DK155050B

DK155050B - Derivat af cephalosporin c til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre og fremgangsmaade til fremstilling af mellemproduktet

Info

Publication number: DK155050B
Application number: DK427978AA
Authority: DK
Inventors: Pierre Barthelemy
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-09-29
Filing date: 1978-09-27
Publication date: 1989-01-30
Also published as: BE870861A; US4189574A; CH634577A5; JPS5459297A; IT1107480B; IT7851253A0; GB2005265A; GB2005265B; DE2841363A1; US4250307A; NL7809874A; NL190758C; FR2404642A1; DE2841363C2; FR2404642B1; SE7808233L; NL190758B; SE437835B; DK427978A; DK155050C

Description

- i -

DK 155050 B

Opfindelsen angår et hidtil ukendt derivat af cephalosporin C samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf; derivatet kan benyttes som mellemprodukt ved fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre.

5 Det vides, at cephalosporin C er et yderst anvendeligt udgangsmateriale ved fremstillingen af 7-aminocephalo-sporansyre, som atter benyttes til fremstilling af cephalosporiner ved halvsyntese.

Det vides ligeledes, at det på grund af dets amfotere 10 karakter er ret vanskeligt at ekstrahere cephalosporin C fra det forgæringsmiljø, hvori det er blevet fremstillet.

Til gennemførelse af denne ekstraktion og til opnåelse af den ønskede 7-aminocephalosporansyre så direkte som muligt er der beskrevet talrige fremgangsmåder i litteraturen.

15 Således har man navnlig foreslået at isolere cephalosporin C i form af N-substituerede derivater, der fremstilles in situ i forgæringsmiljøet, og at spalte de således opnåede N-substituerede derivater af cephalosporin C til 7-aminocephalosporansyre.

20 Fransk patentskrift nr. 1.394.820 og Helvetica Chimica Acta (bd. 51, hæfte 5 (1968) side 1108-1119) beskriver således fremstillingen af et vist antal derivater, hvori amin-gruppen i aminoadipinsyrekæden i cephalosporin C er blokeret af lavmolekylære alkylgrupper, af arylgrupper 25 eller af acylgrupper.

Det nævnte litteratursted beskriver således på side 1112-1113 (forbindelse nr. 10) fremstillingen af phthalimidocephalosporin C ved omsætning af cephalosporin C med N-carbethoxyphthalimid, idet man arbejder i et vandigt 30 opløsningsmiddel i nærværelse af et organisk opløsnings-

DK 155050 B

- 2 - ......

middel.

Der er ligeledes fremstillet andre derivater af cephalosporin C såsom benzamidocephalosporin C.

Fremstillingen af disse derivater af cephalosporin C 5 frembyder normalt den ulempe at gå ud fra bekostelige startmaterialer og at nødvendiggøre reaktioner i nærværelse af sådanne organiske opløsningsmidler som acetone, som nødvendiggør en senere behandling af moderludene til genvinding af de pågældende organiske opløsningsmidler.

]_q I forbindelse med den foreliggende opfindelse har man søgt at fremstille derivater af cephalosporin C, der kan fås ud fra lidet bekostelige og let tilgængelige startmaterialer, idet man så meget som muligt forsøger ikke at blive nødt til at foretage reaktioner i nærværelse af organiske ^5 opløsningsmidler, så at man undgår de ovennævnte ulemper.

Det har vist sig, at fremstillingen af et hidtil ukendt derivat, nemlig 3-((acetyloxy)-methyl)-7-((5-((((2-carboxy) -phenyl)-carbonyl)-amino)-5-carboxy-l-oxopentyl)-amino)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsyre, fø-20 rer til dette resultat.

Den foreliggende opfindelse angår således et hidtil ukendt derivat af cephalosporin C samt dets metalsalte eller dets additionssalte med nitrogenholdige baser som mellemprodukter ved fremstillingen af 7-aminocephalosporansyre,

25 hvilket derivat er ejendommeligt ved, at det har formlen I

- 3 -

DK 155050 B

{/. ys-CO-KH-C!I-(CII9 ),-CC-NH-- Λ=/ | ' (I) coon .- COOH [ nch2o-coc«i3 ;ooh

Metalsaltene kan f.eks. være alkalimetalsaltene såsom saltene med natrium, kalium eller lithium samt jord-alkalimetalsaltene såsom calciumsaltene.

Additionssaltene med nitrogenholdige baser kan f.eks. være 5 ammoniumsaltene, aminsaltene såsom monomethylamin-, diethylamin-, triethylamin-, lysin-, arginin- eller triet-hanolaminsaltene eller kvaternære ammoniumsalte, såsom hyaminsalte.

Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen skal især nævnes 10 natriumsaltet af 3-((acetyloxy)-methyl)-7-((5-((((2-carbo-xy)-phenyl)-carbonyl)-amino)-5-carboxy-l-oxopentyl)-amino)- 8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsyre.

Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte derivat af cephalosporin C 15 samt dets salte, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter phthalsyreanhydrid med cephalosporin C med formlen II

NH2-CH-(C!I2)3-CO-iniv^ I I (II)

00011 J k A

• * vHg-O-COCHj

COOH

- 4 -

DK 155050 B

eller med et af dets salte i en vandig opløsning, hvorefter man fra reaktionsmiljøet ekstraherer den således dannede forbindelse med formlen I efter at have omdannet til salt efter behov.

5 Saltene af cephalosporin C med formlen II, der benyttes ved iværksættelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan med fordel være alkalimetalsalte såsom natrium- eller kaliumsaltet samt ammoniumsaltet.

Den vandige opløsning af cephalosporin C eller af et af 10 dets salte, der benyttes ved iværksættelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan med fordel udgøres af et forgæringsmiljø, i hvilket cephalosporin C er blevet fremstillet. Den vandige opløsning af cephalosporin C eller af et af dets salte kan ligeledes udgøres af et forgærings-15 miljø, som eventuelt er beriget med cephalosporin C eller med et af dets salte.

Ekstraktionen af forbindelsen med formlen I eller et af dens salte kan udføres ved hjælp af en alkohol med lav molekylvægt såsom n-butanol, isobutanol eller sec.-butanol.

20 Forbindelsen med formlen I kan eventuelt ekstraheres direkte i form af salt efter alkalinisering af reaktionsmiljøet.

Ekstraktionen af det hidtil ukendte derivat af cephalosporin C med formlen I eller af et af dets salte kan 25 ligeledes forudgås af en udsaltning, som foretages ved hjælp af et salt såsom natriumchlorid eller natriumsulfat.

Saltene af det hidtil ukendte derivat af cephalosporin C

« med formlen I kan ligeledes fremstilles, idet man omsætter 30 derivatet med de tilsvarende baser i praktisk taget støkiometriske mængdeforhold.

- 5 -

DK 155050 B

Under foretrukne betingelser for iværksættelse af opfindelsen udmærker fremgangsmåden til fremstillingen sig ved, a) at saltet af cephalosporin C med formlen II er natriumsaltet, 5 b) at den vandige opløsning udgøres af et forgærings miljø, hvori cephalosporin C er blevet fremstillet, og c) at ekstraktionen af forbindelsen med formlen I udføres ved hjælp af n-butanol.

Det hidtil ukendte derivat af cephalosporin C defineret ved ]_g formlen I kan navnlig benyttes til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre.

Gennem den foreliggende opfindelse muliggøres fremstillingen af 7-aminocephalosporansyre ved anvendelse af det hidtil ukendte derivat af cephalosporin C med formlen I samt dets salte, og ved denne fremstilling behandler man derivatet af cephalosporin C med formlen I eller et af dets salte med midler, som egner sig til spaltning af derivatet eller et af dets salte til 7-aminocephalosporansyre.

De midler, som er i stand til at spalte det hidtil ukendte 20 derivat af cephalosporin C med formlen I eller et af dets salte til 7-aminocephalosporansyre, kan bestå i at hydrolysere en iminoether, som er fremstillet ud fra en forbindelse med formlen I eller af et salt deraf ved silylering og derefter iminohalogenering og iminoetherifi-25 cering af forbindelsen med formlen I eller af et af saltene deraf.

Den foreliggende opfindelse muliggør endelig en fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre ud fra cephalosporin C, og denne fremgangsmåde består i at man 30 omsætter phthalsyreanhydrid med cephalosporin C med formlen II.

- 6 -

DK 155050 B

HHg-QK- ( CII2 ) 5-CO-HH--'N ( j χ) , COOH ’ n^ ' 0 \0II2-0-C0Cii5 ; . cook eller med et af dets salte i en vandig opløsning, hvorpå man fra reaktionsmiljøet ekstraherer forbindelsen med

formlen I

CV /S

y-CO-KH-CH- (CHg) j-CO-HH--< ^ / l Ί . (x)

' C00H 0^-HV^X

COOH . I \ CII2-0-C0Ch5

OOOH

efter at man eventuelt har omdannet til salt, hvorpå man behandler den således opnåede forbindelse med formlen I eller et af dens salte med midler, som er i stand til at spalte forbindelsen eller en af dens salte til 7-amino-5 cephalosporansyre.

De foretrukne betingelser, der fører til fremstillingen af det hidtil ukendte derivat af cephalosporin C eller et af dets salte, er identiske med de ovenfor angivne.

10 Under foretrukne betingelser for iværksættelsen består de midler, som er i stand til at spalte forbindelsen med formlen I eller et af dens salte, i at omsætte forbindelsen eller et af dens salte med et silyleringsmiddel, hvorpå man omsætter den fremkomne forbindelse med et middel til 15 dannelse af imidchlorid, hvorved man får det tilsvarende imidchlorid, hvorefter man endelig omsætter det således opnåede imidchlorid med en lavmolekylær alkohol til

DK 155050 B

...................- - - 7 - opnåelse af en iminoether, som man hydrolyserer til 7-aminocephalosporansyre.

Det silyleringsmiddel, som man benytter under fremstillingen af 7-aminocephalosporansyre, kan f.eks. være en 5 trialkylhalogensilan såsom trimethylchlorsilan, en dialkyl-dihalogensilan såsom dimethyldichlorsilan eller en alkyl-trihalogensilan såsom methyltrichlorsilan.

Midlet til dannelse af imidchloridet kan især være phosphoroxychlorid, phosphorpentachlorid, phosphortri-10 chlorid, thionylchlorid eller oxalylchlorid.

Den lavmolekylære alkohol, der benyttes til opnåelse af en . iminoether kan være en alkohol såsom methanol, ethanol eller butanol. Reaktionen kan med fordel udføres i nærværelse af en tertiær amin såsom dimethylanilin eller 15 triethylamin.

Hydrolyse af den opnåede iminoether udføres efter kendte metoder med vand i nærværelse af sure eller basiske katalysatorer.

Foretrukne betingelser for iværksættelse af fremgangsmåden 20 til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre ud fra cephalosporin C er følgende: a) Saltet af cephalosporin C med formlen II er natriumsaltet.

b) Den vandige opløsning udgøres af et forgærings- 25 miljø, hvori cephalosporin C er blevet fremstillet.

c) Ekstraktionen af forbindelsen med formlen I udføres ved hjælp af en lavmolekylær alkanol såsom n-butanol.

d) Silyleringsmidlet er en trialkylhalogensilan såsom 30 trimethylchlorsilan.

e) Midlet til dannelse af imidchlorid er phosphorpentachlorid.

- 8 -

DK 155050 B

f) Den lavmolekylære alkohol er n-butanol.

Nedenstående eksempler illustrerer fremstilling og anvendelse af mellemproduktet ifølge opfindelsen.

Eksempel 1.

5 3-((acetyloxy)-methyl)-7-((5-((((2-carboxy)-phenyl)-carbo nyl )-amino)-5-carboxy-l-oxopentyl)-amino)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsyre.

Til 25 g cephalosporin C opløst i 250 ml destilleret vand sætter man 25 g natriumbicarbonat og derefter under 10 omrøring 25 g phthalsyreanhydrid.

Man holder 1 time under omrøring ved 20-25°C, filtrerer, afkøler og tilsætter derpå 100 ml n-butanol.

Man indstiller til en pH-værdi på 2 ved tilsætning af 15 phosphorsyre, holder 30 min. under omrøring og dekanterer.

Man får den med krystaller fyldte butanolfase, ekstraherer atter den vandige fase med 2 gange 20 ml n-butanol, samler de krystalfyldte butanolekstrakter og filtrerer de 3 butanolekstrakter successivt.

20 Man vasker med 2 gange 10 ml n-butanol, tørrer under vakuum og får 28,12 g forbindelse i form af hvide krystaller.

Analyse: ^24®25^3^11S = 562,544

Beregnet: C% 51,15 H% 4,47 N% 7,45 S% 5,69 fundet: 45,6 4,7 6,6 5,7 25 Man vasker den opnåede forbindelse ved omrøring med 10 dele iskoldt vand, filtrerer og vasker atter på filtret med iskoldt destilleret vand indtil eliminering af saltene. Man får således det rene produkt.

- 9 -

DK 155050 B

Analyse: ^24^25^3^11^ = 562,544 beregnet: C% 51,15 H% 4,47 N% 7,45 S% 5,69 fundet: 51,2 4,6 7,7 5,5

Eksempel 2 3-((acetyloxy)-methyl )-7-((5-((((2-carboxy)-phenyl)-earbo-5 nyl)-amino)-5-carboxy-l-oxopentyl)-amino)-8-oxo-5-thia-l- aza-bicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsyre.

Til 1 liter forgæringsvæske i filtreret tilstand og indeholdende 8 g cephalosporin C sætter man efter syrning til en pH-værdi på 3, filtrering og indstilling af 10 pH-værdien på 8,2 10 g phthalsyreanhydrid og 10 g natriumbicarbonat. Man holder 1 time under omrøring.

Man tilsætter 200 ml n-butanol, indstiller pH-værdien på 4 ved tilsætning af 10%'s svovlsyre og eliminerer derpå butanolekstrakten.

15 Man ekstraherer med 2 gange 200 ml n-butanol efter at have indstillet pH-værdien på 2 ved tilsætning af 10%'s svovlsyre, hvorpå man forener butanolekstrakterne og vasker dem med vand.

Man foretager en tilbagevenden til vandig fase ved tilsæt-20 ning af 20 ml vand, indstiller pH-værdien på 4 ved tilsætning af 2 N natriumhydroxidopløsning og tilsætter atter 30 ml vand.

Man får 100 ml vandig fase, indstiller pH-værdien på 2 ved tilsætning af svovlsyre, tilsætter 10 ml n-butanol og 25 holder 3 timer under omrøring ved 0-5°C.

Man filtrerer, vasker med vand, tørrer og får 2,32 g af den forventede forbindelse.

Den opnåede forbindelse er identisk med den i eksempel 1 - 10 -

DK 155050 B

opnåede.

Eksempel 3.

Natriumsaltet af 3-((acetyloxy)-methyl)-7-((5-((((2-carbo-xy)-phenyl)-carbonyl)-amino)-5-carboxy-l-oxopentyl)-amino)- 8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsyre.

Man filtrerer 1 liter forgæringsvæske indeholdende 10 g cephalosporin C, indstiller pH-værdien på 7,5 ved tilsætning af 2 N natriumhydroxidopløsning og tilsætter derpå 20 g phthalsyreanhydrid. Man holder 1 time ved en IQ pH-værdi på 7,5, indstiller pH-værdien på 2 og tilsætter derpå 20 g natriumsulfat.

Man ekstraherer med 4 gange 50 ml n-butanol, forener butanolekstrakterne og vasker dem med 3 gange 50 ml vand.

Man afvander ved destillation under formindsket tryk, 15 bringer på en pH-værdi på 4 ved tilsætning af en opløsning af natriumethylhexanoat tilsat 10% butanol, filtrerer, vasker med butanol, tørrer og får det forventede produkt'.

Anvendelseseksempel.

7-amino-3-((acetyloxy)-methyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicvclo 2o (4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsyre (7-aminocephalosporansyre)

Til 11 ml vandfrit methylenchlorid sætter man under omrøring og nitrogenatmosfære 2,8 g 3-((acetyloxy)-methyl)- 7-((5-((((2-carboxy)-phenyl)-carbonyl)-amino)-5-carboxy-l-oxopentyl)-amino)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo(4,2,0)oct-2-en 25 -carboxylsyre og derefter 5,1 ml dimethylanilin.

Under omrøring og nitrogenatmosfære tilsætter man derpå 2,4 ml trimethylchlorsilan, omrører 45 min. ved 35°C, afkøler til 20°C og tilsætter atter 0,7 ml dimethylanilin og 1 ml trimethylchlorsilan.

- 11 -

DK 155050 B

Man omrører 1 time 30 min ved stuetemperatur, lader henstå 18 timer, afkøler derpå opløsningen under omrøring og nitrogenatmosfære til -65°C og tilsætter 2,34 g phosphor-pentachlorid. Man lader temperaturen stige til -40°C, 5 omrører 2 timer ved denne temperatur, afkøler atter til -65°C og indfører 20 ml butanol.

Man lader temperaturen stige til -40°C, omrører 2 timer og indfører 10 ml afmineraliseret vand. Man lader temperaturen stige til 20°C, rører om, indstiller til en pH-værdi på 3,3 10 ved tilsætning af triethylamin, lader henstå natten over, suger fra, vasker med afmineraliseret vand og derefter med acetone, tørrer under vakuum og får 0,9 g af den forventede forbindelse.

Claims

1. Derivat af cephalosporin C samt dets metalsalte eller additionssalte med nitrogenholdige baser til brug som mellemprodukt ved fremstillingen af 7-aminocephalo-sporansyre, k endetegnet ved, at derivatet har 5 formlen I ^ ^—co-nii-:h-(ci^5-co-hh__(i) I COOII 0^ COOH I xch2-o-cocii3 COOII

2. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er natriumsaltet af 3-((acetyloxy)-methyl)-7-((5-((((2-car-boxy)-phenyl)-carbonyl)-amino)-5-carboxy-l-oxopentyl)-amino )-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsy- 10 re.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af derivatet af cephalosporin C ifølge krav 1' eller dets salte, kendeteg net ved, at man omsætter phthalsyreanhydrid med cephalosporin C med formlen II NH2-CII-(CIp5-C0-ini^_. boon 0J--?yJN I Cltj0-C0 Oll.j, COOH 15 eller med et salt deraf i et vandigt opløsningsmiddel, hvorefter man fra reaktionsmiljøet ekstraherer den således dannede forbindelse med formlen I efter eventuelt at have omdannet til salt. - 13 - DK 155050 B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at saltet af cephalosporin C med formlen II er natriumsaltet.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3-4, kendetegn e t 5 ved, at den vandige opløsning udgøres af et forgæringsmiljø, hvori cephalosporin C er blevet fremstillet.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 3-5, kendetegn e t ved, at ekstraktionen af forbindelsen med formlen I udføres ved hjælp af n-butanol.