DK149887B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-oxo-dihydrobenzo(d)(1,3)oxaziner - Google Patents

Description

149887

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-oxo-dihydrobenzo (dl(l,3 oxaziner med den i krav l's indledning angivne almene formel I. De fremstillede forbindelser kan omdannes til tilsvarende o-amino-benzylalkoholerf der er nyttige som mellemprodukter til fremstilling af lægemidler og farvestoffer.

Når det i kemiske synteser er ønskeligt at fremstille en anilin, er det normalt at benytte en af to almene veje, hvor den ene er Hofmann's omlejring af benzamider, medens den anden er hydrogenerlng af nitrobenzener. Imidlertid fører begge disse veje ind i store vanskeligheder, når de benyttes til fremstilling af o-amino-benzylalkoholer - hvad enten det drejer sig om den usubstituerede forbindelse eller et substitueret derivat deraf - som følge af sidereaktioner, som involverer den reaktionsdygtige gruppe -CI^OH. I tilfælde af en Hofmann's omlejring kan internt nucleophilt angreb af gruppen -CHgOH resultere i dannelsen af et phthalid, eller oxidation af gruppen -CHgOH kan resultere i benzylaldehyder og syrer. Ved hydrogeneringsreaktionen kan gruppen -CHgOH blive hydrogeneret til en methylgruppe.

Såvidt vides er den eneste o-aminobenzylalkohol i kommerciel produktion o-amino-benzylalkohol selv, og ingen af de to ovennævnte veje er blevet benyttet til dens fremstilling.

Man har hidtil fundet det nødvendigt at ty til reduktion af anthranilsyre under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid, men lithiumaluminiumhydrid er et bekosteligt reagens og er kendt for at være vanskeligt at håndtere i anlæg af enhver målestok, navnlig på grund af tilbøjeligheden til at forårsage brand.

Det har imidlertid nu vist sig, at o-amino-benzylalko-holer kan fremstilles ud fra 2-oxo-dihydrobenzc(d)(1,3)oxazi-ner, som er stabile indre carbaminsyreestere. Disse indre estere kan fremstilles ved, at man underkaster o-carbamoyl--benzylalkoholer en omlejring af Hofmann's type under bestemte reaktionsbetingelser.

Den foreliggende opfindelse anviser således en fremgangsmåde til fremstilling af 2-oxo-dihydrobenzo(d)(1,3)oxa-ziner med den i krav l's indledning angivne almene formel I

149887 2 og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l*a kendetegnende del anførte.

Hvor man i denne sammenhæng angiver mængder i molære angivelser, er disse molære mængder baseret på mængden af den som udgangsmateriale benyttede o-earbamoyl-benzylalkohol.

Ved at anvende passende udgangsmaterialer med den almene formel II, hvor i det mindste én af substituenterne / c c *7 o R , R , R , R' og R ikke betegner hydrogen, kan der fremstilles 2-oxo-dihydrobenzo (d) (l,3)oxaziner. P.eks. kan 6-nitro-2--oro-dihydrobenzo (d) (l,3)oxaziner fremstilles ud fra en forbindelse med den almene formel II, hvor R^, R^, R^ og R8 betegner hydrogenatomer, og R^ betegner en nitrogruppe. Imidlertid angår opfindelsen især fremstillingen af usubstitueret 2-oxo-dihydrobenzo (d) (l,3)’oxazin, dvs. en forbindelse med den almene formel I, hvor R^, pP f R^, R^ og R8 betegner hydrogen.

En lang række praktisk taget med vand ublandbare organiske medier kan benyttes til opløsning eller suspension af o-carbamoylbenzylalkohol er med den almene formel II. Betegnelsen praktisk taget ublandbar med vand betyder, at det organiske medium danner et stabilt tofasesystem med den alkaliske opløsning af hypochlorit eller hypobromit. Sådanne medier behøver ikke at være fuldstændig ublandbare med vand. Praktisk taget alle såkaldte med vand ublandbare organiske væsker kan blandes med vand, omend kun i ringe grad. Både aromatiske og aliphatiske organiske væsker kan benyttes som organisk medium, og for tiden foretrækkes aromatiske carbonhydrider, chlorerede carbonhydrider og estere. Særlig gode resultater er blevet opnået med alkylsubstituerede arener og earboxylsy-reestere. Det i øjeblikket foretrukne medium er isopropyl-acetat.

Hypobromit og hypochlorit benyttes i en mængde på 0,95- 1,3 mol pr. mol udgangsmateriale og især i praktisk taget ækvimolære mængder. Hvis der benyttes større mængder af hypobromit eller hypochlorit, er udbyttet af den ønskede indre ester af carbaminsyre tilbøjeligt til at falde.

Hvis der benyttes mindre end 0,95 mol hypobromit eller hypochlorit, forbliver en betydelig mængde af den som udgangsmate- 3 H8887 riale benyttede carbamoylbenzylalkohol uomsat.

Hypochlorit foretrækkes normalt, da det er billigere og lettere tilgængeligt. Hypochloritet kan være et jordalka-limetalsalt, men alkalimetalhypochloriter foretrækkes. Sådanne hypoehloriter er let tilgængelige som vandige opløsninger, der normalt indeholder indtil 16$ til rådighed stående chlor.

Det er muligt at benytte opløsninger indeholdende 6# til rådighed stående chlor eller mindre, men det er fordelagtigt at benytte mere koncentrerede opløsninger, da de indtager mindre plads i reaktionsbeholderen·

Hypochloritet benyttes mest bekvemt som natriumsaltet.

Hypochloritet eller hypobromitet kan fremstilles umiddelbart forinden ved indføring af enten chlor eller brom i en vandig alkalimetalhydroxidopløsning. Indføringen af chlor til dannelse af et hypochlorit bør fortrinsvis udføres med det vandige alkalimetalhydroxid afkølet i et isbad.

Under alle omstændigheder må den vandige opløsning af hypochlorit eller hypobromit være alkalisk og have en pH-vær-di på 11 eller derover (mere alkalisk). Ved lavere (mere sure) pH-værdier reduceres udbyttet af det ønskede produkt drastisk, og der er en tilbøjelighed til dannelse af hydroxymethyl -benzoatsalte under udvikling af nitrogen. Til opnåelse af maksimalt udbytte af det ønskede 2-oxo-dihydrobenzo (d) (l,3)oxa-zin er pH-værdien fortrinsvis mindst 11,5. På grund af den praktiske vanskelighed ved at måle pH-værdien i meget alkaliske omgivelser er det vanskeligt at bestemme de optimale værdier for alkaliniteten ved pH-værdien, men det antages, at en pH-værdi på 12 eller mere giver et godt udbytte af den ønskede forbindelse.

Til opnåelse af den ønskede pH-værdi kan en passende base sættes til opløsningen af hypochlorit eller hypobromit.

En stærk base er nødvendig, og som illustration kan det nævnes, at stærke baser, som kan benyttes, er sådanne, som danner vandige opløsninger med en større pH-værdi end 11,5. Sådanne vandige opløsningers pH-værdi er kun i begrænset udstrækning afhængige af koncentrationen, så at det antages, at denne illustration giver tilstrækkelig oplysning til mulig- 149887 4 gørelse af et passende valg af base. Alkalimetalhydroxider er særlig egnede baser, men det er også muligt at benytte jord-alkalimetalhydroxider og basiske phosphater såsom trinatrium-phosphat. Carbonater er imidlertid ikke egnede baser. Den foretrukne base er natriumhydroxid. Den benyttede mængde base er normalt 0,1 mol-$ og derover. Når man således f.eks. benytter natriumhydroxid, har det vist sig gunstigt at benytte 3-30 mol-$ af basen. Navnlig ved anvendelsen af praktisk taget ækvimolære mængder af hypobromit eller hypochlorit kan der fortrinsvis benyttes 2$ (vægt/vægt) natriumhydroxid.

Premgangsmåden ifølge opfindelsen udføres i nærværelse af en faseoverføringskatalysator. Sådanne katalysatorer er velkendte, idet sådanne forbindelser er i stand til med en reaktionsdygtig anion at danne et organisk opløseligt ionpar, som derpå kan transportere den reaktionsdygtige anion mellem organiske og vandige faser. Sådanne katalysatorer er normalt, men ikke udelukkende benyttet til transport af anioner fra en vandig fase til en organisk fase, og dette menes at være tilfældet i forbindelse med den foreliggende opfindelse.

Por tiden er der tre hovedklasser af faseoverføringskatalysatorer, som benyttes ved syntese: I) Kvaternære ammoniumsalte, især sådanne med 8-40 car-bonatomer (O3-O40)» II) tetraalkylphosphoniumsalte, også her navnlig C8”C40” -phosphoniumsalte, og III) polyethere indbefattet polyethylenglycoler og navnlig a) "krone"-ethere og b) cryptater (bicykliske ethere)

Af disse katalysatorer foretrækkes de kvaternære ammoniumsalte især til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Halogeniderne såsom chloriderne eller bromiderne er de salte, som mest bekvemt benyttes, og eksempler på særlige salte er tetrabutylammoniumbromid, methyltrioctylammonium-chlorid, benzyltriethylammoniumchlorid og benzyltriethylam-moniumbromid. Det har vist sig, at kvaternære C^-C^Q-ammo-niumsalte især foretrækkes som faseoverføringskatalysa 149887 5 torer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Eksempler på i handelen gående kvaternære ammoniumsalte er methyltrioctyl-ammoniumchlorid.

Det foretrækkes, at katalysatoren er opløst i det organiske medium før behandlingen med en vandig alkalisk opløsning af hypobromit eller hypochlorit.

Tofasesystemet indeholdende reaktionsdeltagerne og faseoverføringskatalysatoren bør blandes til fremskyndelse af den ønskede reaktion til dannelse af forbindelsen med den almene formel I, og sådan blanding er gængs ved reaktioner, som udføres i flere faser. Blandemetoden er ikke afgørende, men det er ønskværdigt, at den er så omfattende som muligt. Fortrinsvis bør alle tilstedeværende faser dispergeres på en sådan måde, at de er makroskopisk homogene og også helt igennem turbulente. Imidlertid vil man stadig opnå tilfredsstillende resultater i tilfælde af delvis lagdeling, eller hvis den fuldstændige turbulens er begrænset til det område, hvortil der sættes hypobromit eller hypochlorit, med langsommere blanding langs kanterne deraf.

Let har vist sig, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen også katalyseres af bromidioner, som enten kan indføres som en del af faseoverføringskatalysatoren eller som et særskilt bromidsalt. Metalbromider kan benyttes til indføring af bromidioner, og alkalimetalbromider såsom kaliumbromid foretrækkes især. Bromidionerne foretrækkes navnlig til stede i en mængde, som er praktisk taget ækvimolær med mængden af faseoverføringskatalysatoren. Hvis der benyttes en mindre mængde bromidion, reduceres den katalytiske effekt, medens tilstedeværelsen af større mængder af bromidion kan øve indflydelse på faseoverføringsmekanismen - som følge af konkurrence mellem bromidionen og den reaktionsdygtige anion, som skal transporteres af faseoverføringskatalysatoren - hvorved effektiviteten nedsættes.

149887 6

Hvor bromidioner er til stede i katalytiske mængder, har det vist sig, at der kan opnås særlig gode udbytter ved anvendelse af mere koncentrerede opløsninger af hypochlorit med indtil 16$ til rådighed stående chlor.

Uden fastlåsning til nogen teori antages det i øjeblikket, at ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil faseoverføringskatalysatoren og de eventuelle bromioner lette det hastighedsbestemmende trin i reaktionen i tofasesystemet, så at det som udgangsmateriale benyttede o-carbamoyl-benzylalkohol med den almene formel II omdannes til den ønskede forbindelse snarere end indgår i konkurrerende oxidationsreaktioner. Efter dannelsen beskyttes den indre ester af carbaminsyre med den almene formel I mod hydrolyse ved hjælp af alkali i den vandige fase, hvilket kunne resultere i dannelsen af en o-amino-benzylalkohol. Produktet af en sådan hydrolyse ville være udsat for uønsket oxidation under de betingelser, som fremhersker i det vandige medium. Således har .fremgangsmåden ifølge opfindelsen den kombinerede effekt at fremme Hofmann's omlejring og at inhibere uønskede yderligere reaktioner, som involverer slutproduktet, hvorved der fås overraskende gode udbytter af den indre ester af carbaminsyre med den almene formel I.

Carbaminsyreesteren med den almene formel I udvindes af den reaktionsblanding, hvori den er dannet. Dette kan f.eks. ske ved fraskillelse af den organiske fase og eliminering af det organiske medium eller ved isafkøling af reaktions-blandingen og frafiltrering af produktet.

Som angivet ovenfor kan o-amino-benzylalkoholer fremstilles ud fra de indre estere af carbaminsyre med den almene formel I.

Således fremstilles en o-amino-benzylalkohol med den almene formel III

i?5 h

I R

R6 X i

I I III

F8 149887 7 * c g n o hvor IC, R , R , R' og R har samme betydning som ovenfor, ved, at en forbindelse med den almene formel I, som er fremstillet som beskrevet ovenfor, underkastes hydrolyse, fortrinsvis basisk hydrolyse og hensigtsmæssigt under anvendelse af et alkalimetalhydroxid.

Forbindelserne med den almene formel I kan udvindes som beskrevet ovenfor af reaktionsblandingen, hvori de er dannet, før behandling med den vandige opløsning af alkalimetal-hydroxidet. Imidlertid er det ofte mere bekvemt at uddrive det med vand ublandbare organiske opløsningsmiddel fra reaktionsblandingen, hvori den indre carbaminsyreester er dannet, og derefter uden yderligere rensning at behandle resten med esteren med en vandig opløsning af alkalimetalhydroxid.

Mr der benyttes et alkalimetalhydroxid til bevirk-ning af hydrolyse, foregår dette fortrinsvis i praktisk taget støkiometriske mængder eller i et lille overskud, f.eks. 2,1 - 2,5 mol. Alkalimetalhydroxidet er fortrinsvis natriumhydroxid.

o-amino-benzylalkohol med den almene formel III kan skilles fra reaktionsblandingen, hvori den er dannet, Tinder anvendelse af velkendt teknik såsom ekstraktion med opløsningsmidler eller ved afkøling og filtrering. Isopropylacetat er et passende opløsningsmiddel til anvendelse ved opløsningsmiddelekstraktion. Rensning af o-amino-benzylalkoholen med den almene formel III kan udføres ved omkrystallisation, fortrinsvis af toluen, ved destillation eller ved sublimation.

De som udgangsforbindelse benyttede o-earbamoyl-ben-zylalkoholer med den almene formel II kan fremstilles ved omsætning af et passende substitueret phthalid med ammoniak, fortrinsvis under anvendelse af en lavmolekylær alkohol (C^-C^) som opløsningsmiddel og et passende alkoxid som katalysator.

Nedenstående eksempler illustrerer foretrukne reaktionsbetingelser og foretrukken teknik. I hvert eksempel ligger pH-værdien af den vandige natriumhypochloritopløsning over 11.

149887 8

Eksempel 1.

Fremstilling af o-amino-benzylalkohol.

I rin A: 2-oxo-dihydrobenzo (a) (i, 3 )oxazin.

10 g katalysator indeholdende 0,025 mol methyltrioctylainmonium-chlorid og 2,7 g (0,023 mol) kaliumbromid opløses i 700 ml isopropylacetat. 190 g (1,26 mol) o-earbamoyl-benzylalkohol opslæmmes i den dannede opløsning, og til opslæmningen sættes i løbet af 45 minutter 670 ml af en vandig natriumhypochlorit-opløsning (vægtfylde 1,25 g/ml? 15$ (vægt/rumfang) tilgængeligt chlor; 1,43 mol HaOCl), hvori der i forvejen er blevet opløst 12 g (2,5 mol) natriumhydroxid. Under tilsætningen af hypochloritet afkøles reaktionsblandingen, så at temperaturen holdes på 30°0. Reaktionen fortsættes ialt 2 timer under omrøring, hvorefter dannelsen af det ønskede 2-oxo-dihydrobenzo (d) (1,3) oxazin er fuldstændig. 2-oxo-dihydrobenzo,(d) (l,3bxazi-net isoleres ikke. I stedet benyttes den endelige reaktionsblanding i trin B nedenfor.

Trin B: o-amino-benzylalkohol.

Reaktionsblandingen fra trin A koges til uddrivning af isopropylacetatopløsningsmiddel. En opløsning af 100 g natriumhydroxid i 100 ml vand sættes til resten, og man tilbagesvaler i 2 timer. Efter afkøling til 45°C ekstraheres produktet med 4 X 2?0 ml isopropylacetat. Derpå afdestilleres iso-propylacetatet, og det fremkomne stof omkrystalliseres af toluen, hvorved man får 100 g (63$ af det teoretiske) af 97-98$ ren o-amino-benzylalkohol. Smp. 83-83,5°C.

Eksempel 2.

Fremstilling og isolering af 2-oxo-dihydrobenzc(d) (1,3.) oxazin.

143 g (0,948 mol) o-carbamoyl-benzylalkohol, 2,3 g (0,0226 mol) natriumbromid, 6,7 g katalysator bestående af 0,017 mol methyltrioctylammoniumchlorid og 806 ml isopropylacetat omrøres i en 2 liter beholder og afkøles i et vandbad. 504 ml af en 14$'s (vægt/rumfang) opløsning af natriumhypochlorit (1,0 mol) sættes tilden omrørte blanding i løbet af 40 minutter ved 30°C. Der opretholdes kraftig omrøring under tilsætningen og i yderligere 2 timer. Tofasereaktionsblandingen op- 149887 9 varmes derpå til 50°G til opløsning af alle faste stoffer.

Den organiske fase frafiltreres, og mediet afdestilleres.

Det dannede faste stof omkrystalliseres af 3 rumfang toluen til dannelse af 99 g af den ønskede forbindelse som et blegbrunt fast stof. Smp. 112°C# udbytte 70#.

En lille prøve af denne forbindelse omkrystalliseres af vand, og den omkrystalliserede form har smp. 118-119°C.

Nedenstående eksempler 3 og 4 illustrerer virkningen i det særlige tilfælde af katalyse af dannelsen af 2-oxo-di-hydrobenzo (d) (i,3)oxazin med bromid.

Eksempel 3.

Fremstilling af o-amino-benz.vlalkohol uden bromidionkatalyse.

23,4 g (0,155 mol) o-carbamoyl-benzylalkohol opslæm-mes i 120 ml isopropylacetat tilligemed 1 g katalysator bestående af 0,0025moLuiethyltriootylammoniumchlorid. Til dette sættes i løbet af 1 time 0,155 mol natriumhypochlorit som en vandig opløsning indeholdende 15# tilgængeligt chlor, hvortil der er sat 1,2 g (0,03 mol) natriumhydroxid. Under tilsætningen holdes temperaturen under 30°C. Reaktionen fortsættes under omrøring til fuldstændiggørelse af dannelsen af 2-oxo-dihydrobenzo(d) (l/3)oxazin.

Det organiske opløsningsmiddel fjernes derpå ved azeo-trop destillation, og resten hydrolyseres ved tilbagesvaling med 9 g natriumhydroxid i 30 ml vand i 3 timer. Efter afkøling ekstraheres reaktionsblandingen med 3 gange 75 ml isopropylacetat, og det organiske opløsningsmiddel afdestilleres derpå, hvorved man får rå o-amino-benzylalkohol i et udbytte på 58#.

Råproduktet renses ved omkrystallisation af toluen, hvorved der fås et udbytte på 41# af et 98# rent stof.

Eksempel 4.

Fremstilling af o-amino-benzylalkohol med bromidionkatalyse.

Proceduren i eksempel 3 gentages, men 0,8 g (0,007 mol) kaliumbromid opløses i opslæmningen af den som udgangsmateriale benyttede o-carbamoyl-benzylalkohol. Der fås et udbytte på 83# af rå o-amino-benzylalkohol. Ved rensning fås et udbytte på 149887 10 63# af et stof mei en renhed på over 97#.

Det kan. således ses, at bromidionkatalyse kraftigt forøger udbyttet af o-amino-benzylalkohol.

Eksempel 5.

Fremstilling af o-amino-benzylalkohol.

80 g (analyseret: 90# = 0,48 mol) o-carbamoyl-benzyl-alkohol opslæmmes i 250 ml isopropylacetat med 1 g (0,01 mol) natriumbromid og 2 g (0,009 mol) benzyltriethylammoniumchlo-rid. Til denne opslæmning sættes 296 ml hypochloritopløsning (12,5# (vægt/rumfang) tilgængeligt chlorj 0,52 mol NaOCl), hvori der i forvejen er opløst 0,7 g (0,018 mol) natriumhydroxid, hvilket giver en pH-værdi på 12, Tilsætningen foregår i løbet af 2 timer 30 minutter under kraftig omrøring og afkøling til 25°C.

Den fremkomne blanding opvarmes til 50°C, og det ne-derste vandige lag fraskilles. Det øverste organiske lag vaskes med 50 ml vand, som også fraskilles og bortkastes. Til det organiske lag sættes derpå 160 ml vand, og man destille-rer, indtil man når en temperatur på 97°C. Den fremkomne opløsning afkøles til 50°C, og der tilsættes 40 g (1 mol) natriumhydroxid. Den fremkomne blanding omrøres i 30 minutter ved 80°0, i løbet af hvilket tidsrum den ønskede forbindelse udskilles som et øverste lag. Blandingen afkøles derpå til 50°C, idet forbindelsen begynder at krystallisere, og man ekstraherer 3 gange med isopropylacetat (2 x 100 ml, 1 x 60 ml), og de forenede ekstrakter inddampes til tørhed. Der fås 43,5 g råprodukt, som omkrystalliseres af 160 ml toluen, hvorved man får et udbytte på 41,7 g (71# i forhold til udgangsmaterialet) o-amino-benzylalkohol med smp. 82°C.

Eksempel 6-12,

Fremstilling af 2-oxo-dihydrobenz<s(d) (1,3) oxazin.

Ved hver af disse fremstillinger omsættes 80 g (0,48 149887 11 mol) o-carbamoyl-benzylalkohol og 1 ækvivalent vandig alkalisk natriumhypoehloritopløsning (125¾ (vægt/rumfang) tilgængeligt chlor) ved 25°C i 150 ml isopropylacetat som det med vand ublandbare organiske medium, ne er som følger:

Eks. HaOH-* KBr Tricapry- Absolut „x Vægtudbytte (vægt/vægt) g tylmethyl-analyaeret*) i NaOCl- ammonium- udbytte _ -opløsning_ chlorid __ _ 6 1,55¾ .1 4 g 71,2* 104* 7 3,3* 1 4 g 65,8* 87* 8 5,1* 1 4 g 49,8* 86* 9 1,5* 1 8 g 73,2* 109* 10 1,5* 1 2 g 60,1* 99* 11 1,5* 2 4 g 71,6* 103* 12 1,5* 0,5 4 g 74,7* 102* *) Analyse ved højtryksvæskechromatografi mod ydre standarder.

Claims (2)

149887 .12

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-oxo-dihydro- benzo (d) (113) oxaziner med den almene formel I *0a V- H 4 hvor R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en 5 8 arylgruppe, R og R , som kan være ens eller forskellige, hver betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl- 6 7 eller alkoxygruppe, og R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl-, alkoxy-, nitro-, acylamino- eller acyloxygruppe, med et vilkårligt antal carbonatomer, kendetegnet ved, at en o-carbamoyl-benzylalkohol med den almene formel II OiS CW OH i 11 4 5 6 7 8 hvor R , R , R , R og R har samme betydning som ovenfor, opløses eller suspenderes i et med vand praktisk taget ublandbart organisk medium, hvorefter den fremkomne opløsning eller suspension i nærværelse af en 0,1-5 molprocent af en faseoverføringskatalysator og eventuelt af bromidioner behandles med en vandig alkalisk opløsning af et hypochlorit og/eller hypobromit med en pH-værdi på mindst 11, hvorhos der anvendes 0,95-1,3 mol hypochlorit og/eller -bromit pr. mol udgangsforbindelse.