DK148824B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af farmakologisk virksomme n-(2-morpholinoethyl)-benzamider eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

168826 i o

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmakologisk virksomme N-(2-morpholinoethyl)-benzamider med den almene formel 5 / \

X—CONH — CH2—CH2—0 J

Y

10 i hvilken X betyder halogen, trifluormethyl eller Cg^-al-kyl, og Y betyder hydrogen, halogen eller nitro, eller syreadditionssalte deraf.

Udtrykket "halogen" betegner de fire halogener chlor, fluor, brom og iod. Cg^-alkylgrupper er ligekædede eller 15 forgrenede carbonhydridgrupper indeholdende 3 eller 4 car-bonatomer, dvs. n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1--methylpropyl og tert.butyl.

Forbindelserne med formlen I danner sammen med organiske eller uorganiske syrer additionssalte ved morpholino-20 gruppens nitrogenatom. Eksempler på sådanne salte er hydro-halogenider, f.eks. hydrochlorider, phosphater, alkyl- og mono-aryl-sulfonater, f.eks. ethansulfonater og toluensulfo-nater, acetater, citrater og benzoater.

Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne for-25 bindeiser, hvori X betyder halogen. Foretrukne forbindelser med formlen I er endvidere forbindelser, hvori Y betyder hydrogen eller nitro.

Som særligt foretrukne forbindelser med formlen I skal nævnes 30 p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, p-fluor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, p-brom-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, p-iod-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid og 4-chlor-N-(2-morpholinoethyl)-2-nitrobenzamid.

35 2 148824 o

Foretrukne forbindelser med formlen er endvidere α,α,α-trifluor-N-(2-morpholinoethyl)-p-toluamid, p-tert.-butyl-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, 2,4-dichlor-N-(2--morpholinoethyl)-benzamid.

5 Forbindelserne med formlen I eller syreadditionssal tene deraf fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen der er ejendommelig ved, at man (a) omsætter N-(2-aminoethyl)-morpholin med en forbindelse med den almene formel

X~"d^""C00H H

Y

G

15 i hvilken X og Y har den ovennævnte betydning, i form af den frie syre eller i form af et reaktionsdygtigt, funktionelt derivat deraf, eller at man (b) omsætter morpholin med en forbindelse med den almene formel x-/Vco-N-ch2-ch2 111 l1 i2

Y

25 i hvilken X og Y har den ovennævnte betydning, R^· betyder 2 12 hydrogen, og R betyder halogen, eller R og R tilsammen udgør en binding, eller at man (c) oxiderer en forbindelse med den almene formel 30 ~ // ^ / \ »w

X —γ— CH—N— CH2—CH2— N^ 0 IV

Y

i hvilken X og Y har den ovennævnte betydning, eller at man 35 (d) afsvovler et thioamid med den almene formel

O

3 148824

χ—χ CSNH-\ V

\=( w 5 y i hvilken X og Y har den ovennævnte betydning, til det tilsvarende amid, eller at man (e) i en nitron med den almene formel 0

10 f /-V

N-CH2-CH2-n^o VI

Y

i hvilken X og Y har den ovennævnte betydning, omlejrer grup-

15 O O

ii peringen -CH=N- til grupperingen -C-NH, hvorefter den fremkomne forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf.

Som reaktionsdygtige funktionelle derivater af syrer-20 ne med formlen II kommer f.eks. halogenider, såsom chlorider, symmetriske eller blandede anhydrider, estere, f.eks. methyl-estere, p-nitrophenylestere eller N-hydroxysuccinimidestere, azider eller amider, f.eks. imidazolider eller succinimider, i betragtning.

25 Omsætningen af N-(2-aminoethyl)-morpholinen med en sy re med formlen II eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf ifølge variant (a) af den ovennævnte fremgangsmåde kan gennemføres i henhold til de inden for peptidkemien sædvanlige metoder. Således kan f.eks. en fri syre med form-30 len II omsættes med N-(2-aminoethyl)-morpholin i nærværelse af et kondensationsmiddel i et indifferent opløsningsmiddel. Såfremt der som kondensationsmiddel anvendes et carbodiimid, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, udføres omsætningen hensigts-: mæssigt i ethylacetat, dioxan, methylenchlorid, chloroform, 35 benzen, acetonitril eller dimethylformamid, ved en tempera-

O

4 148824 tur mellem ca. -20°C og stuetemperatur, fortrinsvis ved ca. 0°C. Såfremt der som kondensationsmiddel anvendes phos-phortrichlorid, udføres omsætningen hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom pyridin ved en temperatur mellem ca.

5 0°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, for trinsvis ved ca. 90°C. Ved en anden udførelsesform for variant (a) omsættes N-(2-aminoethyl)-morpholin med et af de ovenfor nævnte reaktionsdygtige funktionelle derivater af en syre med formlen II. Således kan f.eks. et halogenid, 10 f.eks. chloridet, af en syre med formlen II ved ca. 0°C omsættes med N-(2-aminoethyl)-morpholin i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, pyridin eller vand.

Forbindelserne med formlen III, hvori betyder hy-2 drogen, og R betyder halogen, er N-(2-haloethyl)-benzami- 15 der, f.eks. p-chlor-N-(2-chlorethyl)-benzamid. Forbindel- 1 2 serne med formlen III, hvori R og R tilsammen udgør en binding, er benzoylaziridiner, f.eks. p-chlorbenzoylaziri-din.

Ifølge variant (b) kan morpholin på i og for sig 20 kendt måde omsættes med en forbindelse med formlen III ved en temperatur indtil reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel.

Såfremt der anvendes en benzoylaziridin med formlen III, arbejdes der fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesva-25 lingstemperatur i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen, acetone eller benzen. Såfremt der anvendes et N-(2-haloethyl)-benzamid med formlen III, arbejdes der fortrinsvis ved en temperatur på ca. 100°C.

Oxidationen af en forbindelse med formlen IV ifølge 30 variant (c) udføres efter i og for sig kendte metoder ved hjælp af et oxidationsmiddel, f.eks. hydrogenperoxid, kalium-permanganat, en organisk persyre, f.eks. pereddikesyre, eller en forbindelse, som ved opløsning i vand afgiver hydrogenperoxid, f.eks. et alkalimetalperoxid eller persvovlsyre.

35 Det er hensigtsmæssigt at gennemføre oxidationen i et indif- 148824

O

5 ferent opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol eller acetone.

Afsvovlingen af et thioamid med formlen V til det tilsvarende amid med formlen I ifølge variant (d) udføres 5 ligeledes på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af blytetraacetat, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. vand, ved en temperatur indtil reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, eller ved hjælp af 1,2-butylenoxid, eventuelt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en la-10 vere alkanol, f.eks. methanol, ved en temperatur indtil reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.

Omlejringen af en nitron med formlen VI til en forbindelse med formlen I ifølge variant (e) sker på i og forsig kendt måde, f.eks. i nærværelse af eddikesyreanhydrid 15 eller acetylchlorid, eventuelt i et opløsningsmiddel, f.eks. iseddike, ved en temperatur indtil reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved ca. 90°C.

Forbindelserne med formlerne II, III, IV, V og VI er kendte eller analoge med kendte forbindelser og kan 20 fremstilles på i og for sig kendt måde.

Forbindelserne med formlen I og deres syreadditions-salte har monoaminooxidase (MAO)-hæmmende aktivitet. På grund af denne aktivitet kan forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte anven-25 des til behandling af depressive tilstande.

Fra litteraturen kendes der strukturelt yderst nært beslægtede N-(2-morpholinoethyl)-benzamider, f.eks. fra USA-patentskrifteme nr. 3.502.652 og nr. 3.787.419, tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.139.842 og fra Chemical Abstracts 30 51, 1187 (1957) og 7!9, 105217K (1973) . Disse kendte benz amider udviser ingen eller i det højeste en yderst ringe monoaminooxydase-hæmmende aktivitet, hvilket er overraskende på baggrund af det overordentligt nære slægtsskab med de her omhandlede forbindelser.

35 Den MAO-hæmmende aktivitet kan bestemmes ved anven-

O

6 148824 delse af standardmetoder. Således får rotter peroralt indgivet de præparater, der skal undersøges. Én time efter dræbes dyrene, og den MAO-hæmmende aktivitet i leverhomo-genater måles i henhold til den i Biochem. Pharmacol., 12 5 (1963), 1439-1441 beskrevne metode. Til bestemmelse af tok siciteten af forsøgsforbindelserne indgives disse oralt til mus i stigende doser, og LDværdien bestemmes ved den af Miller og Tainter i Prot. Soc. Exp. Biol. Med., 57, 261 (1944) beskrevne metoder. Den således konstaterede aktivi-10 tet for nogle af de her omhandlede forbindelser og kendte forbindelser samt deres toksicitet fremgår af de følgende ED^Q-værdier (pnol/kg, p.o. hos rotter) og LD^Q-værdier (mg/kg, o.o. hos mus): 15 Forbindelser fremstillet ifølge Εϋςη LD^n opfindelsen_ _ _ p-Chlor-N-(2-morpholinoethyl)-benz-amid 5 1140 α,α,α-Trifluor-N-(2-morpholinoethyl)--p-toluamid 16 1000-2000 20 p-tert.Butyl-N-(2-morpholinoethyl)- -benzamid 16 1250-2500 p-Fluor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid 11 ' 1250-2500 p-Brom-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid 6 1250-2500 25 p-Iod-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid 4 1250-2500 2.4- Dichlor-N-(2-morpholinoethyl)- -benzamid 13 1250-2500 4-Chlor-N-(2-morpholinoethyl)-2-ni-trobenzamid 2 1250-2500 30

Kendte forbindelser 3.4- Dichlor-N-(2-morpholinoethyl)- -benzamid (DS-PS 3.502.652) 30 1250-2500 4-Nitro-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid (C.A., 51, 1187 (1957)) >300 1000-2000 35

O

7 U882Å

Kendte forbindelser ^*^50 ^D50 α,α,α-Trifluor-N-(2-morpholinoethyl) -m-toluamid (US-PS 3.787.419) 300 1000-2000 N- (2-morpholinoethyl)-benzamid (C.A., 79, 105217K (1973)) 16 600-1200 5 · N-(2-morpholinoethyl)-nicotinamid (C.A., 79, 105217K (1973)) >300 1250-2500 N-(2-morpholinoethyl)-isonicotinamid (C.A., 79, 105217K (1973)) >300 1250-2500 (p-Chlorphenoxy)-N-(2-morpholinoethyl) -acetamid (C.A., 79, 105217K, 10 (1973)) >100 600-1200 4-Amino-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid (C.A. , 51, 1187 (1957)) >300 >5000 4-Chlor-N-(2-morpholinoethyl)-3--nitrobenzamid (US-PS 3.502.652) >300 1250-2500 3,4,5-Trimethoxy-N-(2-morpholino-15 ethyl)-benzamid (DE-PS 1.139.842) >100 1250-2500

Toksiciteten af p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid udtrykt i LD^q (mg/kg, p.o. på rotter) er efter 10 dages forløb 707 - 55.

20 De her omhandlede forbindelser med formlen I skal anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, som indeholder selve forbindelserne eller deres syreadditionssalte i blanding med et til enteral, f.eks. oral, eller parenteral anvendelse egnet farmaceutisk, organisk el-25 ler uorganisk indifferent bæremateriale, f.eks. vand, gelatine, gummi arabicum, mælkesukker, stivelse, magnesiumstea-rat, talk, vegetabilsk olie eller polyalkylenglycoler. De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragées, suppositorier eller kapsler, eller i 30 flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De er eventuelt steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fugte- eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller pufferstoffer. Præparaterne kan også in-35 deholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.

o 8 U8824

Hensigtsmæssige farmaceutiske doseringsformer indeholder fra ca. 1 til 100 mg af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf. Hensigtsmæssige orale doseringsområder ligger på 5 fra ca. 0,1 mg/kg pr. dag til ca. 5 mg/kg pr. dag. Hensigtsmæssige parenterale doseringsområder ligger på fra ca.

0,01 mg/kg pr. dag til ca. 0,5 mg/kg pr. dag. De nævnte områder kan imidlertid være større eller mindre, alt efter det individuelle behov og fagmandens forskrift. Den orale 10 indgivelse er foretrukket.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1 15 35 g p-chlorbenzoylchlorid sættes under omrøring og afkøling med isvand dråbevis til en opløsning af 26 g N--(2-aminoethyl)-morpholin i 200 ml pyridin. Derefter omrøres reaktionsblandingen yderligere ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og re-20 manensen inddampes to gange med 200 ml toluen. Den faste remanens optages derpå i 300 ml isvand og 300 ml methylen-chlorid og gøres basisk med 3 N natriumhydroxidopløsning.

Faserne adskilles, og methylenchloridekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed.

25 Remanensen omkrystalliseres fra isopropanol, og der fås 41,5 g p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid med smp.

137°C.

På analog måde fremstilles følgende forbindelser: α,α,α-trifluor-N-(2-morpholinoethyl)-p-toluamid med 30 smp. 120-121°C* p-tert.butyl-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid med smp. 94°C; p-fluor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid med smp.

136-137°Cs 35 p-brom-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid med smp.

140-141°C; 148824

O

9 p-iod-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid med smp. 160°C; 2,4-dichlor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid med smp.

120°C.

5 Eksempel 2 13 g N-(2-aminoethyl)-morpholin sættes under omrøring og afkøling med isvand dråbevis til en opløsning af 17,5 g p-chlorbenzoylchlorid i 100 ml diethylether. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen ved stuetempe-10 ratur i 2 timer. Det krystallinske produkt fraskilles ved filtrering og vaskes med diethylether. Efter omkrystallisation fra isopropanol fås der 9,1 g p-chlor-N-(2-morpholinoethyl) -benzamid-hydrochlorid med smp. 207-208°C.

På analog måde fremstilles 4-chlor-N-(2-morpholino-15 ethyl)-2-nitrobenzamid-hydrochlorid med smp. 208°C.

Eksempel 3 10,5 g p-chlorbenzoesyreanhydrid sættes portionsvis under omrøring og afkøling med isvand til en opløsning af 20 4,55 g N-(2-aminoethyl)-morpholin i 100 ml pyridin. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og remanensen inddampes med 2 x 100 ml toluen. Den faste remanens optages i 200 ml methylenchlorid og 200 ml 25 vand og gøres basisk med 3 N natriumhydroxidopløsning. Faserne adskilles, og methylenchloridekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra isopropanol, og der fås 4,5 g p-chlor--N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, som er identisk med det 30 ifølge eksempel 1 opnåede produkt.

Eksempel 4 5,3 ml chlormyresyreethylester sættes dråbevis under omrøring og afkøling med isvand til en opløsning af 35 8,6 g p-chlorbenzoesyre og 7,6 ml triethylamin i 150 ml 148824 ίο o acetone. Efter 1 time ved 0°C tilsættes der dråbevis en opløsning af 6,5 g (N- (2-aminoethyl)-morpholin i 50 ml acetone, og der omrøres ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampes derefter, henstilles i køleskab 5 i 2 timer og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed, og remanensen optages i 250 ml vand og 250 ml methylenchlo-rid. Faserne adskilles, og methylenchloridekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra isopropanol, og der fås 7,8 g p-chlor-N-(2-mor-10 pholinoethyl)-benzamid, som er identisk med det ifølge eksempel 1 opnåede produkt.

Eksempel 5 8,2 g p-chlorbenzoesyremethylester og 6,25 g N-(2-15 -aminoethyl)-morpholin omrøres ved 120°C i 6 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og henstilles efter tilsætning af 40 ml diethylether i køleskab natten over. Det krystallinske produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med diethylether og omkrystalliseres fra isopropa-20 nol. Der fås 2,6 g p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, som er identisk med det ifølge eksempel 1 opnåede produkt.

Eksempel 6

Til en opløsning af 2,6 g N-(2-aminoethyl)-morpho-25 lin i 100 ml tetrahydrofuran sættes der 5,55 g p-chlor- benzoesyre-p-nitrophenylester, som derefter henstilles ved stuetemperatur natten over. Derpå inddampes reaktionsblandingen til tørhed, og remanensen optages i 200 ml methylen-chlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes med 3 x 50 ml 30 af en 1%’s natriumhydroxidopløsning og neutralt med 2 x 50 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra isopropanol, og der fås 3,1 g p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, som er identisk med det ifølge eksempel 1 opnåede produkt.

35 o 11 148824

Eksempel 7 „ Til en opløsning af 1,3 g N-(2-aminoethyl)-morpho- lin i 100 ml dioxan sættes der 2,4 g N-(p-chlorbenzoyl)--succinimid, og der omrøres ved stuetemperatur natten over.

5 Derefter inddampes reaktionsblandingen til tørhed. Til den olieagtige remanens sættes der 50 ml isvand, og den krystalliserende reaktionsblanding henstilles i køleskab natten over. Produktet fraskilles ved filtrering, vaskes med koldt vand, tørres og omkrystalliseres fra isopropanol.

10 Der fås 0,65 g p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, som er identisk med det ifølge eksempel 1 opnåede produkt.

Eksempel 8 7,8 g p-chlorbenzoesyre og 6,5 g N-(2-aminoethyl)-15 -morpholin opløses i 150 ml pyridin, og der tilsættes 10,5 g dicyclohexylcarbodiimid ved 4°C og omrøres ved 4°C i 4 timer og ved stuetemperatur natten over. Derefter hældes reaktionsblandingen i 1 liter vand, og det dannede dicyclo-hexylurinstof fraskilles ved filtrering. Filtratet ekstra-20 heres med 2 x 200 ml methylenchlorid. Methylenchlorideks-trakten tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvorefter remanensen omkrystalliseres fra isopropanol. Der fås 0,6 g p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, som er identisk med det ifølge eksempel 1 opnåede produkt.

25

Eksempel 9

Til 5,2 g N-(2-aminoethyl)-morpholin sættes der i 80 ml pyridin ved -5°C under omrøring i løbet af 15 minutter 2,8 g phosphortrichlorid i 20 ml pyridin. Reaktions-30 blandingen omrøres i 30 minutter ved -5°C og i 90 minutter ved stuetemperatur. Derpå tilsættes der 3,1 g p-chlorbenzoesyre, og reaktionsblandingen opvarmes i 3 timer ved 90°C. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og remanensen inddampes på ny med 2 x 100 ml toluen. Den faste remanens 35 optages i 100 ml methylenchlorid og 100 ml isvand, og

O

12 148824 blandingen gøres basisk med 3 N natriumhydroxidopløsning.

Faserne adskilles, og methylenchloridekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra isopropanol, og der fås 1,3 g p-5 ^chlor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, som er identisk med det ifølge eksempel 1 opnåede produkt.

Eksempel 10 55,4 g p-chlorbenzoylaziridin og 26,5 g morpholin 10 koges i 2 timer ved tilbagesvaling i 250 ml toluen. Derefter afkøles opløsningen til stuetemperatur, hvorved der fremkommer krystaller. Den krystalliserende opløsning henstilles i køleskab natten over. Reaktionsproduktet fraskilles derefter ved filtrering, vaskes med toluen og om-15 krystalliseres fra isopropanol. Der fås 75,9 g p-chlor--N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, som er identisk med det ifølge eksempel. 1 opnåede produkt.

Eksempel 11 20 5,45 g p-chlor-N-(2-chlorethyl)-benzamid og 8,7 g morpholin omrøres i 2 timer ved 100°C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, og der tilsættes 50 ml vand. Reaktionsblandingen gøres derefter basisk med 10%'s ammoniakopløsning og ekstraheres med 3 x 50 ml methylen-25 chlorid. Methylenchloridekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorefter remanensen chromatografe-res over en kiselgelsøjle med en blanding af chloroform og ethanol. Omkrystallisation fra isopropanol giver 2,2 g p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, som er identisk 30 med det ifølge eksempi 1 opnåede produkt.

Eksempel 12 26 g p-chlorbenzaldehyd og 24 g N-(2-aminoethyl)--morpholin koges ved tilbagesvaling i 3 timer i 150 ml 35 benzen under udskillelse af vand. Reaktionsblandingen ind-

O

13 148824 dampes derefter til tørhed, og remanensen destilleres ved 165°C/0,01 mm Hg. 5 g af den fremkomne 4-[2-[(p-chlorbenzy-liden)-amino]-ethyl]-morpholin, 2,3 g natriumacetat og 3 ml 30%'s hydrogenperoxid omrøres i 60 ml methanol ved 5 stuetemperatur natten over. Derefter inddampes reaktionsblandingen til tørhed, og remanensen optages i 50 ml methy-lenchlorid og 50 ml vand. Faserne fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med 50 ml methylenchlorid. Methylen-chloridekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes, 10 og remanensen chromatograferes over en kiselgelsøjle med en blanding af chloroform og ethanol. De rene fraktioner forenes og inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra isopropanol. Der fås 0,7 g p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)— -benzamid, som er identisk med det ifølge eksempel 1 opnåe-15 de produkt.

Eksempel 13 900 mg p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)-thiobenzamid--hydrochlorid koges ved tilbagesvaling i 10 timer sammen 20 med 2 g blytetraacetat i 100 ml vand. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen chromatograferes over en kiselgelsøjle med en blanding af chloroform og ethanol. Omkrystallisation fra isopropanol giver 0,3 g p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)-benzamid, som er 25 identisk med det ifølge eksempel 1 opnåede produkt.

Eksempel 14 1,0 g p-chlor-N-(2-morpholinoethyl)-thiobenzamid--hydrochlorid koges sammen med 35 ml 1,2-butylenoxid i 30 14 timer ved tilbagesvaling i 100 ml methanol. Reaktions blandingen inddampes til tørhed, og remanensen omkrystalliseres fra isopropanol. Der fås 0,6 g p-chlor-N-(2-morpholinoethyl) -benzamid, som er identisk med det ifølge eksempel 1 opnåede produkt.

35

O

14882A

14

Eksempel 15 4,0 g α-(p-chlorphenyl)-N-(2-morpholinoethyl)-nitron opvarmes til 90°C i 24 timer i 15 ml iseddike og 15 ml eddi-kesyreanhydrid. Reaktionsblandingen afkøles til stuetempera-5 tur, hældes i 200 ml isvand og gøres basisk med 20%'s natriumhydroxidopløsning. Derefter ekstraheres reaktionsblandingen med 2 x 100 ml methylenchlorid. Methylenchlorideks-trakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorefter remanensen chromatograferes over en kisel-10 gelsøjle med en blanding af chloroform og ethanol. Omkrystallisation af isopropanol giver 0,13 g p-chlor-N-(2-morpholinoethyl) -benzamid, som er identisk med det ifølge eksempel 1 opnåede produkt.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af farmakologisk virksomme N-(2-morpholinoethyl)-benzamider med den 5 almene formel X CONH-CH;—CH2—t/ \ [ ,0 Y i hvilken X betyder halogen, trifluormethyl eller C3_^-al-kyl, og Y betyder hydrogen, halogen eller nitro, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man (a) omsætter N-(2-aminoethyl)-morpholin med en for-15 bindelse med den almene formel «hQ- C00H II

20 Y i hvilken X og Y har den ovennævnte betydning, i form af den frie syre eller i form af et reaktionsdygtigt, funktionelt derivat deraf, eller at man (b) omsætter morpholin med en forbindelse med den 25 almene formel V y·— co—n—ch2—ch2 III ' \ i1 i2

30 Y i hvilken X og Y har den ovennævnte betydning, og R1 be- 2 12 tyder hydrogen, og R betyder halogen, eller R og R tilsammen udgør en binding, eller at man (c) oxiderer en forbindelse med den almene formel 35 o 148824 x~\ y—ch=n-ch2-ch,-n'/ O IV Λ=( w

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse med 30 formlen II, III, IV, V eller VI, hvori X betyder halogen.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendete g n e t ved, at der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse med formlen II, III, IV, V eller VI, hvori Y be- 35 tyder hydrogen eller nitro. O 148824

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse med formlen II, III, IV, V eller VI, hvori X betyder chlor, og Y betyder hydrogen. 5

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse med formlen II, III, IV, V eller VI, hvori X betyder iod, og Y betyder hydrogen. 10

5 Y i hvilken X og Y har den ovennævnte betydning, eller at man (d) afsvovler et thioamid med den almene formel X—CSNH— CHo—CHj— V \=( \_y Y i hvilken X og Y har den ovennævnte betydning, til det tilsvarende amid, eller at man 15 (e) i en nitron med den almene formel 0 \ X“"\ y-CHaM-ch2—ch2— n o VI W W 20 \ Y i hvilken X og Y har den ovennævnte betydning, omlejrer O 0 ^ II grupperingen -CH=N- til grupperingen -C-NH-, hvorefter den 25 fremkomne forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse med formlen II, III, IV, V eller VI, hvori X betyder fluor, og Y betyder hydrogen. 15

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse med formlen II, III, IV, V eller VI, hvori X betyder brom, og Y betyder hydrogen. 20

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse med formlen II, III, IV, V eller VI, hvori X betyder chlor, og Y betyder nitro. 25

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k ende-tegnet ved, at der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse med formlen II, III, IV, V eller VI, hvori X og Y hver for sig betyder chlor.. 30

10. Fremgangsmåde ifølge krav log3,kende-tegnet ved, at der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse med formlen II, III, IV, V eller VI, hvori X betyder trifluormethyl, og Y betyder hydrogen. 35