RU2414462C1 - Способ получения 4-хлор-n-(2-морфолиноэтил)бензамида - Google Patents
Способ получения 4-хлор-n-(2-морфолиноэтил)бензамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2414462C1 RU2414462C1 RU2009141908/15A RU2009141908A RU2414462C1 RU 2414462 C1 RU2414462 C1 RU 2414462C1 RU 2009141908/15 A RU2009141908/15 A RU 2009141908/15A RU 2009141908 A RU2009141908 A RU 2009141908A RU 2414462 C1 RU2414462 C1 RU 2414462C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- morpholinoethyl
- benzamide
- solvent
- preparing
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KGDHKBAMTICBAE-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=O)Cl)C=C1.O1CCN(CC1)CCN Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)Cl)C=C1.O1CCN(CC1)CCN KGDHKBAMTICBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается улучшенного способа получения 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил) бензамида, являющегося субстанцией лекарственного препарата моклобемида, взаимодействием 4-хлорбензоилхлорида с 2-морфолиноэтиламином в среде несмешивающегося с водой растворителя, в котором продукт растворяют при обработке реакционной смеси водными щелочными растворами с последующим выделением из органического слоя заменой первого растворителя неполярным и фильтрацией. Способ позволяет получать продукт высокого фармакопейного качества (100%, ВЭЖХ) без перекристаллизации и с высоким выходом (95% от теории). 3 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ. 4-Хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамид является субстанцией лекарственного препарата моклобемида.
Известен способ получения соединения (I) ацилированием 2-морфолиноэтиламина 4-хлорбензоилхлоридом. В качестве прототипа можно принять способ, описанный в германском патенте 2706179, кл C07D 295/12, 1977.
По этому способу 35 г 4-хлорбензоилхлорида прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении к раствору 26 г 2-морфолиноэтиламина в 200 мл пиридина и продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, к остатку дважды прибавляют и отгоняют по 200 мл толуола. Затем твердый остаток смешивают с 300 мл льда с водой и 300 мл метиленхлорида, подщелачивают 3N раствором гидроксида натрия и разделяют слои. Метиленхлоридный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 41,5 г 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамида, т.пл. 137°С. Выход 76%.
Недостатками известного способа являются сложность и недостаточный выход.
Задачей настоящего изобретения является упрощение известного способа с достижением высокого выхода.
Поставленная задача решается проведением реакции в среде несмешивающегося с водой органического растворителя без использования кислотосвязывающих средств, что приводит к получению продукта в виде гидрохлорида, который выпадает в осадок. Вторым требованием к растворителю является способность достаточно хорошо растворять продукт в виде основания. Благодаря этому основание оказывается в виде раствора в органическом слое при нейтрализации хлор-аниона соли водными щелочными растворами. Наиболее пригодны метиленхлорид и подобные ему растворители, например хлороформ. Реакция протекает быстро и количественно. В органическом слое растворитель заменяется неполярным, например, гексаном, гептаном, циклогексаном, и нерастворимый в них продукт отфильтровывается. При указанных обработках отделяются примеси: водорастворимые уходят в водный слой, а органорастворимые - в фильтрат. В результате получается 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамид с выходом 95% и т.пл. 139°С (против 76% и 137°С по прототипу).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного исполнения:
Пример 1
К раствору 5 г (0,038 моль) 2-морфолиноэтиламина в 50 мл метиленхлорида, охлаждая и поддерживая температуру около 20°С, прибавляют по каплям 6,5 г (0,038 моль) 4-хлорбензоилхлорида и перемешивают 15 минут при комнатной температуре. К образовавшейся суспензии при перемешивании прибавляют 20 мл 10% раствора гидроксида натрия и разделяют слои. Органический слой упаривают, к остатку добавляют 100 мл гексана, отгоняют остаточный метиленхлорид с частью гексана, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают гексаном и сушат на фильтре просасыванием воздуха. Получают 9,7 г (выход 95% от теории) 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамида, белые кристаллы, т.пл. 139°С, содержание 100% (ВЭЖХ, ТСХ).
Пример 2
К раствору 5 г (0,038 моль) 2-морфолиноэтиламина в 50 мл хлороформа, постепенно прибавляют 6,5 г (0,038 моль) 4-хлорбензоилхлорида, перемешивают 20 минут, прибавляют 20 мл 15% раствора соды и разделяют слои. Органический слой упаривают, к остатку добавляют 100 мл циклогексана и далее аналогично примеру 1 выделяют 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид с такими же выходом и характеристиками чистоты.
Пример 3 (по прототипу)
35 г 4-хлорбензоилхлорида прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении водой со льдом к раствору 26 г 2-морфолиноэтиламина в 200 мл пиридина и продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, к остатку дважды прибавляют и отгоняют по 200 мл толуола. Затем твердый остаток смешивают с 300 мл льда с водой и 300 мл метиленхлорида, подщелачивают 3N раствором гидроксида натрия и разделяют слои. Метиленхлоридный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 41,5 г 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамида, т.пл. 137°С. Выход 76%.
Таким образом, при нашем способе сокращается время реакции, исключаются применение нежелательного для технологии пиридина и сложные обработки, связанные с его отделением, продукт получается более высокого качества без перекристаллизации и значительно возрастает выход.
Claims (4)
1. Способ получения 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамида взаимодействием 4-хлорбензоилхлорида с 2-морфолиноэтиламином, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде несмешивающегося с водой растворителя, в котором продукт растворяют при обработке реакционной смеси водными щелочными растворами, а затем выделяют из органического слоя заменой первого растворителя неполярным и фильтрацией.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве несмешивающегося с водой растворителя используют метиленхлорид, хлороформ.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве водных щелочных растворов используют растворы гидроксида натрия, соды.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве неполярного растворителя используют гексан, гептан, циклогексан.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009141908/15A RU2414462C1 (ru) | 2009-11-16 | 2009-11-16 | Способ получения 4-хлор-n-(2-морфолиноэтил)бензамида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009141908/15A RU2414462C1 (ru) | 2009-11-16 | 2009-11-16 | Способ получения 4-хлор-n-(2-морфолиноэтил)бензамида |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2414462C1 true RU2414462C1 (ru) | 2011-03-20 |
Family
ID=44053672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009141908/15A RU2414462C1 (ru) | 2009-11-16 | 2009-11-16 | Способ получения 4-хлор-n-(2-морфолиноэтил)бензамида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2414462C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2570898C2 (ru) * | 2014-03-27 | 2015-12-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева (РХТУ им. Д.И. Менделеева)" | Способ получения n-[2-(морфолин-4-ил)этил]-4-хлорбензамида (варианты) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT345842B (de) * | 1976-02-16 | 1978-10-10 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, ihren n-oxyden und salzen |
-
2009
- 2009-11-16 RU RU2009141908/15A patent/RU2414462C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT345842B (de) * | 1976-02-16 | 1978-10-10 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, ihren n-oxyden und salzen |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2570898C2 (ru) * | 2014-03-27 | 2015-12-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева (РХТУ им. Д.И. Менделеева)" | Способ получения n-[2-(морфолин-4-ил)этил]-4-хлорбензамида (варианты) |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9540321B2 (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole dimesylate monohydrate | |
| Jangir et al. | A unique dithiocarbamate chemistry during design & synthesis of novel sperm-immobilizing agents | |
| US7659406B2 (en) | Process for preparing valsartan | |
| CN107629001B (zh) | 一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法 | |
| RU2414462C1 (ru) | Способ получения 4-хлор-n-(2-морфолиноэтил)бензамида | |
| JP4745469B2 (ja) | １，４，７，１０―テトラアザシクロドデカン及びその誘導体の製造方法 | |
| EP3271337B1 (de) | Verfahren zur herstellung von (4s)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidin-5-carbonitril | |
| JP5192707B2 (ja) | ミルタザピンの製造方法 | |
| EP2643308B1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| CN105017147B (zh) | 一种回收和利用Bedaquiline立体化学异构体的方法 | |
| TW202530224A (zh) | 製造巴洛沙韋瑪波西酯之方法 | |
| CN101124221B (zh) | 莫匹罗星的提纯方法 | |
| EA003558B1 (ru) | Очистка карбоксальдегида | |
| RU2707043C1 (ru) | Способ получения гербицида имазамокса | |
| KR102622061B1 (ko) | 에피나코나졸의 제조 방법 | |
| RU2308448C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n, n, n`, n`-тетрапропионовой кислоты | |
| KR100247730B1 (ko) | 푸시딘산 소디움염의 제조방법 | |
| EP3262030B1 (en) | Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of eluxadoline | |
| RU2457838C1 (ru) | Способ получения транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (iv) | |
| KR20070053697A (ko) | 개선된 미르타자핀 제조방법 | |
| US10758521B2 (en) | N3,N6-bis(2-(5-methoxy-1H-indole-3-yl)ethyl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxamide and use thereof in the field of neurotoxicity | |
| RU2203278C2 (ru) | Способ получения 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола | |
| JP3682291B2 (ja) | オレアノール酸誘導体の製造方法 | |
| US11344550B2 (en) | Process for the preparation of the crystalline form III of tipiracil hydrochloride | |
| CN108707086B (zh) | 一种(1s，4s)-n-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181117 |