DK148803B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on - Google Patents

Description

i 148803 o

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin--4-on med formlen 0 fA c«

Cl H

10 Denne forbindelse er et meget interessant mellempro dukt, der især er anvendeligt til fremstilling af 7-chlor-4--(4-diethylamino-l-methylbutylamino)quinolin eller klorokin, en forbindelse, der er kendt for sine bemærkelsesværdige egenskaber mod malaria.

15 Det er kendt, især fra FR patentskrift nr. 1.514.280, at fremstille 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on ved ringslutning af 3-(m-chloranilino)propionsyre ved hjælp af polyphosphorsyre ved en temperatur nær 100°c. Denne metode har imidlertid den alvorlige ulempe, at den fører til en blan-20 ding af praktisk taget lige dele 5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-quinolin-4-on og 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on. Bestanddelene i denne blanding bør adskilles fra hinanden før senere anvendelse.

Fra FR patentskrift nr. 806.715 er det ligeledes kendt 25 at ringslutte et ved nitrogenatomet usubstitueret 3-arylami-nopropionitril i nærværelse af aluminiumchlorid. Ringslutningen kan også gennemføres under anvendelse af andre stoffer, såsom bortrifluorid, aluminiumbromid, halogenider af titan, tin, arsen og antimon, oxyhalogenider af phosphor (POCl^), 30 jern(III)chlorid, hydrogenhalogenidsyrer og svovlsyre.

Det har nu ifølge den foreliggende opfindelse vist sig, at man kan fremstille 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquino-lin-4-on med formlen I i gode udbytter og praktisk taget frit for 5-chlorisomeren ved ringslutning af 3-m-chloranilino-35 propionsyre i oleum, fortrinsvis ved en temperatur mellem 0 og 40°C, og efterfølgende desulfonering af de som mellemprodukter dannede aromatiske sulfonsyrer med formlen II

2

O

148803 fYS (S03H)n (II) 5 ΟίΑΛϊ/·

H

hvori n er lig med 1 eller 2, ved hjælp af fortyndet svovlsyre fortrinsvis ved en temperatur mellem 120 og 180°C, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i overensstemmelse her-10 med ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Ringslutningen af 3-m-chloranilinopropionsyren gennemføres fortrinsvis i oleum indeholdende 20% svovltrioxid, men det er også muligt at anvende en mere koncentreret oleum (70%). i det sidstnævnte tilfælde er resultaterne imidlertid 15 sædvanligvis mindre tilfredsstillende.

Det er særlig hensigtsmæssigt, at koncentrationen af 3-m-chloranilinopropionsyre i oleum ved omsætningens begyndelse er nær 10 g pr. 100 ml. Ved anvendelse af 20%'s oleum er koncentrationen af svovltrioxid nær 4,7 mol/liter, og molfor-20 holdet mellem svovltrioxid og 3-m-chloranilinopropionsyre er nær 9. Gode resultater opnås imidlertid også med højere koncentrationer af 3-m-chloranilinopropionsyre (20 g pr. 100 ml) og med et lavere molforhold mellem svovltrioxid og 3-m-chlor-anilinopropionsyre, f.eks. nær 5.

25 Ringslutningen af 3-m-chloranilinopropionsyren gennem føres fortrinsvis ved en temperatur nær 20°C i et tidsrum på 12-16 timer. Gode resultater opnås imidlertid også ved en lavere temperatur, f.eks. 0°C, hvorved reaktionstiden bliver længere, f.eks. 60-70 timer. Efter fortynding af reaktions-30 blandingen i vand kan desulfoneringen gennemføres ved opvarmning ved en temperatur mellem 120 og 180°C. Hvis koncentrationen af svovlsyre i reaktionsblandingen er nær 70%, er desulfoneringen afsluttet efter en opvarmningstid på ca. 30 minutter ved 145°C. Hvis svovlsyrekoncentrationen er nær 55%, 35 er opvarmningstiden 8-20 timer, fortrinsvis 16 timer, ved samme temperatur.

148803 3

O

Produktet 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on skilles fra reaktionsblandingen ifølge sædvanlige metoder efter fortynding med vand, f.eks. ekstraktion med et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller chlor-5 benzen.

7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on kan omdannes til klorokin ved kondensation med 4-diethylamino-l-methylbu-tylamin i nærværelse af luft ifølge metoden, der beskrives af W.S. Johnson og B.G. Buell, J. Amer. Chem. Soc., 74, 4513 10 (1952) .

Den som udgangsforbindelse anvendte 3-m-chloranilino-propionsyre fremstilles ved, at m-chloranilin omsættes med acrylsyre.

Denne reaktion gennemføres i vand ved en temperatur 15 mellem 90 og 100°C og med et overskud af m-chloranilin i forholdet til acrylsyre. Reaktionstiden er ca. 1 time.

Opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Eksempel 1 2 3 3

En 250 cm 's trehalset kolbe, der er forsynet med en 4 omrører og en tilbagesvaler monteret på et argonindløb, an 5 bringes i et bad, som er termostatreguleret til 20°C. Apparaturet gennemblæses med argon, hvorefter der indføres 188 g 6 20%'s oleum (indeholdende 0,470 mol SO^ og 1,534 mol H2S04).

7

Der omrøres i 30 minutter til indstilling af temperaturen 8 på 20°C. I løbet af 5 minutter tilsættes der derefter i små 9 portioner 10,146 g 3-m-chloranilinopropionsyre 10 (5,086 x 10“ mol). Temperaturen stiger herved til 24,5°C, 11 hvorefter den igen falder til 20°C i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen omrøres ved 20°C i 16 timer, hvorefter 12 den udhældes på 88,6 g is på en sådan måde, at temperaturen 13 o 14 ikke overstiger 25 C.

15

Opløsningen opvarmes derefter i argonatmosfære i 30 mi- 16 nutter ved en temperatur mellem 138 og 140°C. Efter afkøling 4

O

148803 udhældes reaktionsblandingen på 420 g is. Den fremkomne gule 3 opløsning ekstraheres med 100 cm methylenchlorid og deref- 3 ter med 5 x 50 cm af samme opløsningsmiddel. Et gummiagtigt uopløseligt stof fraskilles ved filtrering. Methylenchlorid- 3 5 opløsningen vaskes med 2 x 25 cm af en mættet natriumchlorid- 3 opløsning, derefter med 7 x 25 cm af en 2N natriumhydroxid- 3 opløsning og til slut med 5 x 25 cm af en mættet natriumchlo-ridopløsning, hvorefter den tørres over natriumsulfat, behandles med affarvningskul og filtreres. Efter afdampning af 10 opløsningsmidlet fås 7,535 g 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquino-lin-4-on i form af et krystalliseret produkt, der smelter ved 133°C (Kofler).

Omdannelsesgraden er 100%, og udbyttet er 81,6%.

Ved hjælp af tyndtlagschromatografi bedømmes indholdet 15 af 5-chlorisomer til 2,5%.

Udgangsforbindelsen 3-m-chloranilinopropionsyre kan fremstilles på følgende måde.

En blanding af 50 g (0,392 mol) m-chloranilin og 14,1 g 3 (0,195 mol) acrylsyre i 25 cm destilleret vand omrøres under 20 nitrogenatmosfære ved 95°0 i 1 time. Efter afkøling dekanteres vandfasen. Det organiske lag vaskes tre gange med i alt 3 3 500 cm destilleret vand, fortyndes ved tilsætning af 100 cm 3 3 ether og ekstraheres med først 10 cm og derefter 200 cm 2N natriumhydroxidopløsning. De basiske vandholdige ekstrakter 3 25 forenes og vaskes fire gange med i alt 300 cm ether.

De forskellige etherekstrakter forenes, vaskes med 3 50 cm destilleret vand og tørres over natriumsulfat. Efter filtrering og afdampning af opløsningsmidlet fås 24,7 g chromatografisk ren m-chloranilin.

30 De fraskilte basiske vandholdige ekstrakter gøres su- re til en pH-værdi på 3,5 ved tilsætning af 20 cm koncentreret saltsyre.

Den dekanterede olie fraskilles, og vandfasen ekstraheres med 200 cm3 benzen. Den dekanterede olie forenes med 35 benzenfasen, og den fremkomne blanding vaskes to gange med 3

O

148803 5 i alt 100 cm destilléret vand. Den herved fremkomne organiske fase tørres over natriumsulfat. Efter filtrering afdampes opløsningsmidlet under formindsket tryk, og remanensen opvarmes i 1 time ved 70°C under et tryk på 18 mm Hg på en 5 sådan måde, at opløsningsmidlet fjernes fuldstændigt. Efter afkøling fås der herved 35,1 g 3-m-chloranilinopropionsyre, der krystalliserer meget langsomt i hvile.

Omdannelsen af m-chloranilin er 100%, og udbyttet er 87,8%, beregnet på forbrugt m-chloranilin.

10

Eksempel 2 3 I en 500 cm 's kolbe, der er forsynet med en omrører og i forvejen er gennemblæst med argon, opvarmes 147,7 g ren svovlsyre ved en temperatur på 45°C. I små portioner til-15 sættes derefter 52,55 g 3-m-chloranilinopropionsyre under fortsat omrøring, idet temperaturen holdes mellem 43 og 45°C. Når 3-m--chloranilinopropionsyren er opløst fuldstændigt, afkøles reak- -tionsblandingen til 20°C, hvorefter der i løbet af 2,5 timer under kraftig omrøring og ved en temperatur på 20°C tilsæt-20 tes 216,5 g oleum indeholdende 65,2% svovltrioxid. Reaktionen får derefter lov at forløbe i 20 timer ved 20°C.

I løbet af 1 time og 20 minutter tilsættes der derefter langsomt 181,9 g vand, idet der omrøres og afkøles på en sådan måde, at reaktionsblandingens temperatur holdes mellem 25 18 og 20°C.

562,2 g af den således fremkomne reaktionsblanding opvarmes ved 143°C i 50 minutter. Efter hurtig afkøling til 50°C sættes der hurtigt 359,7 g vand til reaktionsblandingen. Temperaturen stiger herved til 75°C. Blandingen ekstraheres fire 30 gange med 250 cm chlorbenzen, idet temperaturen holdes mellem 75 og 80°C. De organiske faser forenes og vaskes to gan-, 3 ge med 100 cm af en IN vandig opløsning af natriumhydroxid 3 og derefter tre gange med 100 cm vand. Chlorbenzenet afdampes under formindsket tryk. Herved fås 34,75 g urent produkt, 35 der ved gaschromatografisk analyse viser sig at indeholde 93% 6

O

148803 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on og 4,4% 5-chlor--1,2,3,4-tetrahydroqulnolin-4-on.

Omdannelsen af 3-m-chloranilinopropionsyre er højere end 99,4%, og udbyttet af 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-5 -4-on er 76%, beregnet på anvendt 3-m-chloranilinopropionsyre.