DK146007B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-homosteroider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-homosteroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK146007B DK146007B DK29280AA DK29280A DK146007B DK 146007 B DK146007 B DK 146007B DK 29280A A DK29280A A DK 29280AA DK 29280 A DK29280 A DK 29280A DK 146007 B DK146007 B DK 146007B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- homosteroid
- general formula
- hydroxy
- oxo
- group
- Prior art date
Links
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical class [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- -1 β-fluoroethyl Chemical group 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 2
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 2
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 2
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 241001503951 Phoma Species 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150033839 4 gene Proteins 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=CC2=C1OCO2 RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000235349 Ascomycota Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000133687 Aspergillus quadrilineatus Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHGCXDWUOZSRD-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.[Ti] Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.[Ti] IOHGCXDWUOZSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222199 Colletotrichum Species 0.000 description 1
- 241001133184 Colletotrichum agaves Species 0.000 description 1
- 241000010215 Cunninghamella bainieri Species 0.000 description 1
- 241000010216 Cunninghamella blakesleeana Species 0.000 description 1
- 241001290628 Cunninghamella echinulata Species 0.000 description 1
- 241000235556 Cunninghamella elegans Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 1
- 235000013957 Lactobacillus brevis Nutrition 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000906049 Musicillium theobromae Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000813090 Rhizoctonia solani Species 0.000 description 1
- 241001524101 Rhodococcus opacus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241001062464 Streptomyces fradiae ATCC 10745 = DSM 40063 Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000601794 Trichothecium Species 0.000 description 1
- 241000215410 Trichothecium roseum Species 0.000 description 1
- 241000082085 Verticillium <Phyllachorales> Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- BIZCJSDBWZTASZ-UHFFFAOYSA-N iodine pentoxide Inorganic materials O=I(=O)OI(=O)=O BIZCJSDBWZTASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/02—Dehydrogenating; Dehydroxylating
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/06—Hydroxylating
- C12P33/08—Hydroxylating at 11 position
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
14S007 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte D-homosteroider med den almene formel I
COOR20 Ί T r9 k5 g hvor R betegner hydrogen, fluor, chlor eller methyl; g R betegner hydrogen, fluor, chlor eller brom; 11 «9 5 R betegner oxo eller (α-Η,β-ΟΗ), når R betegner hydrogen, eller
Q
oxo, (α-Η,β-ΟΗ), (α-Η,β-fluor) eller (α-Η,β-chlor), når R betegner fluor, chlor eller brom, hvorhos det for atomnumrene i substituenter- 911 119 ne R og R i 9,11-dihalogenforbindelser gælder, at R <R ; R^2a betegner acyloxy med højst 15 carbonatomer, og R2^ betegner 10 alkyl med højst 16 carbonatomer eller halogenalkyl med højst 16 carbonatomer, og den punkterede 1,2-binding betegner en fakultativ carbon-carbon-binding.
En acyloxygruppe med højst 15 carbonatomer kan være afledt af en 15 mættet eller umættet aliphatisk carboxylsyre, en cycloaliphatisk, araliphatisk eller aromatisk carboxylsyre. Eksempler på sådanne syrer er myresyre, eddikesyre, pivalinsyre, propionsyre, smørsyre, ca-pronsyre, enanthsyre, undecylensyre, oliesyre, cyclopentylpropion-syre, cyclohexylpropionsyre, phenyleddikesyre, salicylsyre, acetylsa-20 licylsyre og benzoesyre. Der foretrækkes især alkanoyloxygrupper med 1-7 carbonatomer. Alkylgrupper med 1-16 carbonatomer kan være ligekædede eller forgrenede. Der foretrækkes især alkylgrupper med 1 - 4 carbonatomer, især methyl og ethyl. På samme måde skal 146007 2 betegnelsen "halogen-alkyl" forstås. Udtrykket "halogen" omfatter, såfremt dette udtryk ikke er nærmere defineret, fluor, chlor, brom og iod. Eksempler på halogen-alkylgrupper er fluormethyl, chlorme-thyl, brommethyl, β-fluorethyl, β-chlorethyl og β-bromethyl.
5 I 9,11-dihaiogenforbindelser med formlen I skal, som ovenfor anført, halogenatomet i 11-stilling have et mindre eller højst lige så stort atomnummer som halogenatomet i 9-stiiling. I forbindelser med formlen 9 11 I, hvor R er hydrogen, kan R derimod kun være oxo eller (α-Η,β-ΟΗ).
10 En foretrukken gruppe af forbindelser med formlen I er sådanne, 11 o hvor R er (α,Η,β-ΟΗ). Endvidere foretrækkes sadanne forbin- 9 delser, hvor R er hydrogen eller fluor. En anden, foretrukken 17a undergruppe udgøres af forbindelser med formlen I, hvor R be- 20 tegner alkanoyloxy med 1-7 carbonatomer, og R betegner methyl, 15 chlormethyl eller fluormethyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af D-homostero-iderne med den almene formel I er ejendommelig ved, at man a) dehydrogenerer et 1,2-mættet D-homosteroid med formlen I i 1,2-stilling, eller
20 b) i et D-homosteroid med den almene formel II
COOR20 RV^iR,7a
HO
r61 146007 3 5 4 oxiderer 3-hydroxy-A -grupperingen til en 3-keto-A -gruppering, eller c) fluorerer eller chlorerer et D-homosteroid med den almene formel
Ml COOR20 111 5 i 6-stilling og, om ønsket, isomeriserer en vunden 6fHsomer til en 6a-isomer, eller
d) methylerer et D-homosteroid med den almene formel III
COOR20 7 a
III
XÅy i 6-stilling, eller
e) underkaster et D-homosteroid med den almene formel IV
COOR20 RY^v>\R,7a Γ T R9 iv 5 4 146007 HR -fraspaitning, eller
f) tillej rer chlor, CIF, BrF, BrCI, chlorundersyrling eller brom-undersyrling til 9,11-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med den almene formel V
COOR20 rrf 5 eller R°
g) behandler et D-homosteroid med den almene formel VI
COOR20 hs med hydrogenfluorid, -chlorid eller -bromid, eller 5 146QQ7
h) hydroxylerer et D-homosteroid med den almene formel VII
COOR20 WA-R,,a
VII
R6 i 11-stillingen ved hjælp af mikroorganismer eller deraf vundne enzymer, eller
i) reducerer 11-ketogruppen i et D-homosterord med den almene formel 5 VIII
COOR20 o l_„Ri7a 7111 R6 til dannelse af en Πβ-hydroxygruppe, eller
j) oxiderer 11-hydroxygruppen i et D-homosteroid med den almene formel IX
COOR20 6 146007
- iXXJ
R5 til dannelse af en ketogruppe, eller
k) acylerer 17aa-hydroxygruppen i et D-homosteroid med den almene formel X
COOR20
Rlk^vlA:0H
^ prxj) r6 eller 201
5 I) funktionelt afleder gruppen COOR i et D-homosteroid med den almene formel XI
146007 7 COOR201 R,kW^kRl7a R6 eller
m) hydrogenerer 1,2-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med den almene formel XII
COOR20
XII
R6 i hvilke formler R^, R^, R^, R^2a og R20 og den punkterede 1,2- 5 5 binding har den ovenfor anførte betydning; R betegner hydroxy,
61 62 fluor, chlor eller brom; R° betegner hydrogen eller methyl; R
201 betegner fluor, chlor eller methyl; og R betegner hydrogen eller _20 en gruppe R .
1,2-Dehydrogeneringen af et D-homosteroid med formlen I (frem-10 gangsmådevariant a)) kan foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. ad mikrobiologisk vej eller ved hjælp af dehydrogeneringsmidler 146007 δ såsom iodpentoxid, periodsyre eller selendioxid, 1,2-dichlor-5,6-di-cyanobenzoquinon, chloranil eller blytetraacetat. Egnede mikroorganismer til 1,2-dehydrogeneringen er f.eks. schizomyceter, især sådanne af slægten Arthrobacter, f.eks. Arthrobacter simplex ATCC 5 6946; Bacillus, f.eks. Bacillus lentus ATCC Ί3805 og Bacillus sphae- ricus ATCC 7055; Pseudomonas, f.eks. Pseudomonas aeruginosa I FO 3505; Flavobacterium, f.eks. Flavobacterium flavenscens I FO 3058; Lactobacillus, f.eks. Lactobacillus brevis IFO 3345 og Nocardia, f.eks. Nocardia opaca ATCC 4276.
10 Oxidationen af en forbindelse med formlen II (fremgangsmådevariant b)) kan foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. ifølge Oppe-nauer, ved hjælp af aluminiumisopropylat, eller med oxidationsmidler såsom chromtrioxid (f.eks. Jones' reagens) eller ifølge Pfitzner-Mof-fatt ved hjælp af dimethyfsulfoxid/dicyclohexylcarbodiimid (hvorved 15 den primært vundne Δ -3-keton derefter må isomeriseres til Δ -3-keto-nen; eller ved hjælp af pyridin/SO^.
Halogeneringen af et steroid med formlen III i 6-stillingen (fremgangsmådevariant c)) kan foretages på i og for sig kendt måde. Et 6,7-mættet D-homosteroid med formlen III kan halogeneres ved omsæt-20 ning med et halogeneringsmiddel, f.eks. et N-chloramid eller -imid (f.eks. N-chlorsuccinimid) eller med elementært chlor (jfr. J. Am.
Chem. 72 , 4534 (1950)). Halogeneringen i 6-stillingen udføres fortrinsvis på den måde, at et 6,7-mættet D-homosteroid med form len III omdannes til en 3-enolester eller 3-enolether, f.eks. til 3-enolacetatet, 25 og derefter omsættes med chlor (jfr. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (I960)); med et N-chlorimid (jfr. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960); 77, 3827 (1955)) eller perchlorylfluorid (jfr. J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959); Chem. and Ind. 1959, 1317). Som fluoreringsmiddel kan endvidere anvendes trifiuormethylhypofluorit.
30 Såfremt der ved de ovenfor beskrevne halogeneringer dannes isomer-blandinger, dvs. blandinger af 6a- og 6p-halogensteroider, kan disse adskilles i de rene isomere ved kendte metoder, f.eks. ved chroma-tografi.
146007 9
Isomeriseringen af en 6f5-fluor- eller -chlorforbindelse kan foretages ved behandling med en syre, især en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller brombrintesyre, i et opløsningsmiddel, f.eks. dioxan eller iseddike.
5 Methyleringen ifølge fremgangsmådevariant d) kan f.eks. foretages ved, at udgangsforbindelsen med formlen III omdannes til en 3-enol-ether (f.eks. ved behandling med en orthomyresyreester såsom ethyl-orthoformiat i nærværelse af en syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, eventuelt under tilsætning af den tilsvarende alkohol; eller ved belt) handling af udgangsforbindelsen III med en dialkoxypropan, f.eks.
2,2-dimethoxypropan i methanol-dimethylformamid i nærværelse af p-toluensulfonsyre), og enoletheren omsættes med en tetrahalogen-methan, f.eks. CBr^, CC^B^ eller CCIgBr til dannelse af trihalo-4 4 genmethyl-Δ -3-ketonen. Trihalogenmethyl-Δ -3-ketonen kan derefter 15 dehydrohalogeneres med baser, f.eks. collidin, til dannelse af diha-logenmethylen-A^-3-ketonen, som på sin side ved katalytisk hydrogenering under milde betingelser, f.eks. med en Pd/SrCOg-katalysator, 4 kan omdannes til 6o-methyl-A -3-ketonen.
En anden methyleringsmetode består i, at et 1,2-mættet Dhomosteroid 20 med formlen III som ovenfor beskrevet omdannes til en 3-enolether, som derefter på i og for sig kendt måde omsættes til dannelse af det tilsvarende 6-formylderivat, formylgruppen reduceres med natriumbor- hydrid til en hydroxymethylgruppe, og reaktionsproduktet endelig dehydratiseres under spaltning af enoletheren, hvorved der fås et g 25 D-homosteroid med den almene formel XIII (se formelblad), hvor R , R , R /a og R/u har den ovenfor anførte betydning.
Sådanne 6-methylen-mellemprodukter kan også fremstilles ved omdannelse af forbindelser III til en 3-enamin, f.eks. 3-pyrrolidinium-en-aminen, hydroxymethylering med formaldehyd og vandfraspaltning ved 30 hjælp af syrer, f.eks. p-toluensulfonsyre. De således vundne 6-me-thylen-D-homosteroider med formlen XIII kan på i og for sig kendt måde hydrogeneres katalytisk, dvs. ved hjælp af kendte hydrogeneringskatalysatorer, til dannelse af de tilsvarende 6-methylforbindel-ser.
5 10 146007
En HR -fraspaltning fra en forbindelse med formlen IV (fremgangsmådevariant e)), dvs. en dehydratisering eller en dehydrohalogene-ring, kan foretages på i og for sig kendt måde. Dehydratiseringen kan udføres ved behandling med en syre, f.eks. en mineraisyre såsom 5 saltsyre, eller med en base. Dehydrohalogeneringen kan foretages ved hjælp af baser, f.eks. organiske baser såsom pyridin.
Til udførelse af fremgangsmådevarianterne f) og g) opløses udgangsmaterialet V, henholdsvis VI, hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en ether såsom tetrahyd rof uran eller dioxan, et chlo-10 reret carbonhydrid såsom methylenchlorid eller chloroform eller en keton såsom acetone, og det reagens, der til lej res, lades indvirke. Chlorundersyrling eller bromundersyrling dannes hensigtsmæssigt i selve reaktionsblandingen; f.eks. ud fra N-brom- eller N-chloramider eller -imider såsom N-chlorsuccinimid eller N-bromacetamid og en 15 stærk syre, fortrinsvis perchlorsyre. Variant g) anvendes fortrinsvis til fremstilling af 9-fIuor-11-hydroxy-D-homosteroider med formlen I.
Hydroxyleringen af en forbindelse med formlen VII ifølge fremgangsmådevariant h) kan udføres på til mikrobiel 11-hydroxylering af steroider i og for sig kendt måde. Hertil kan anvendes mikroorganis-20 mer af de taxonomiske enheder fungi og schizomyceter, især af underenhederne ascomyceter, phycomyceter, basidiomyceter og actino-mycetaler. Der kan også anvendes ad kemisk vej, f.eks. ved behandling med nitrit, eller ad fysisk vej, f.eks. ved bestråling, dannede mutanter samt de af mikroorganismerne vundne cellefrie enzym-25 præparater. Egnede mikroorganismer til Ιΐβ-hydroxylering er især sådanne af slægten Curvularia, f.eks. Curvularia iunata NRRL 2380 og NRRL 2178, ATCC 13633, 13432, 14678, IMJ 77007, I FO 2811;
Absidia, f.eks. Absidia coerula IFO 4435; Colletotrichum, f.eks. Colletotrichum pisi ATCC 12520; Pellicularia, f.eks. Pellicularia fila-30 mentosa IFO 6675; Streptomyces, f.eks. Streptomyces fradiae ATCC 10745; Cunninghamella, f.eks. Cunninghamella bainieri ATCC 9244, Cunninghamella verticillata ATCC 8983, Cunninghamella elegans NRRL 1392 og ATCC 9245, Cunninghamella blakesleeana ATCC 8688, 8688a, 8688b og 8983 og Cunninghamella echinulata ATCC 8984; Pycnospori- 146007 11 um, f.eks. sp. ATCC 12231; Verticillium, f.eks. Verticillium theobro-mae CBS 39858; Aspergillus, f.eks. Aspergillus quadrilineatus JAM 2763; Trichothecium, f.eks. Trichothecium roseum ATCC 12519; og Phoma, f.eks. sp. ATCC 13145.
5 Til udførelse af fremgangsmådevariant i) beskyttes ketogruppen i forbindelsen VIII først i 3-stillingen. 3-Ketogruppen kan beskyttes ved ketalisering eller, såfremt der forekommer en 1,2-dobbeltbinding, tillige ved dannelse af en enamin. Disse beskyttelsesgrupper kan igen fjernes ved sur hydrolyse. En Δ ' -3-keton kan ved hjælp af en 10 sekundær amin i nærværelse af titantetraohlorid omdannes til en Δ ' ' -3-enamin. Reduktionen af 11-ketogruppen i den således beskyttede forbindelse kan foretages med complexe metalhydrider, f.eks. lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller diisobutyl-aluminiumhydrid. Ved anvendelse af natriumborhydrid i tetrahydro- 15 furan (Chem. and Ind. 1977, 982) kan 11-ketogruppen selektivt 1 4 reduceres uden intermediær beskyttelse af Δ ' -3-ketogruppen.
Til oxidationen ifølge fremgangsmådevariant j) kan anvendes oxidationsmidler såsom chromsyre, f.eks. chromtrioxid/svovlsyre i acetone eller chromtrioxid/pyridin.
20 Acyleringen af en 17a-hydroxygruppe (fremgangsmådevariant k)) kan foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med et acyleringsmiddel, f.eks. et acylchlorid eller -anhydrid, i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. pyridin eller triethylamin, eller i nærværelse af en stærk syrekatalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre.
25 Som opløsningsmiddel til denne acylering kan der anvendes ikke-hy-droxygruppeholdige organiske opløsningsmidler, f.eks. chlorerede carbonhyd rider såsom methylenchlorid eller carbonhyd rider såsom benzen. Det er også muligt først at omdanne et 17aa-hydroxy-17a|S-carboxylsyre-D-homosteroid med formlen X ved hjælp af et tilsvarende 30 carboxylsyreanhydrid til et blandet anhydrid af steroidcarboxylsyren og behandle dette blandede anhydrid surt eller basisk (f.eks. med vandig eddikesyre eller vandigt pyridin), hvorved der fås det ønskede 17aa-acyloxyderivat af udgangsforbindelsen X.
201 12 146007
Den funktionelle afledning af gruppen -COOR (fremgangsmåde-variant I)) kan f.eks. bestå i en forestring af en 20-carboxygruppe, en omesterificering af en forestret 20-carboxygruppe eller i halogenudskiftning. Alle disse reaktioner kan foretages på i og for sig 5 kendt måde. Forestringen kan f.eks. foretages ved behandling af den frie syre med en diazoalkan, f.eks. diazomethan i ether; eller ved hjælp af et 0-alkyl-N,N'-dicyclohexylisourinstof i et aprot opløsningsmiddel; eller ved omsætning af et salt af syren, f.eks. et alkalimetalsalt, med et alkylhalogenid eller -sulfat, f.eks. methyl- eller ethyl-10 iodid eller dimethyl- eller diethylsulfat.
Omesterificeringen af en forestret carboxygruppe, f.eks. udskiftning 201 af en alkylgruppe R med en anden alkylgruppe, kan foretages ved omsætning med den pågældende alkohol i nærværelse af en sur kataly- 201 sator, f.eks. perchlorsyre. Forbindelser, hvor R er en halogen-15 substitueret alkylgruppe, kan f.eks. fremstilles ved, at et salt af en D-homosteroidcarboxylsyre med formlen XI omsættes med en dihalo-genalkan, f.eks. chloriodmethan eller methylenchlorid, eller et sulfo-nyloxyalkylhalogenid til dannelse af en sulfonyloxyalkylester, og den sidstnævnte behandles med et alkalimetal- eller jordalkaiimetalhaloge-20 nid, f.eks. lithiumchlorid i dimethylformamid, til dannelse af en halogenalkylsubstituent R . Halogenalkylestere kan også fremstilles ved, at D-homosteroid-carboxylsyren omsættes med et relevant aldehyd i nærværelse af hydrogenhalogenid, hensigtsmæssigt i nærværelse af en katalysator såsom ZnC^.
25 Hydrogeneringen af en 1,2-dobbeltbinding i et D-homosteroid med formlen XII (fremgangsmådevariant m)) kan foretages katalytisk, f.eks. med palladium eller tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid.
Udgangsforbindelserne kan, såfremt de ikke er kendte eller beskrevet nedenfor, fremstilles i analogi med kendte eller i analogi med de i 30 eksemplerne beskrevne metoder.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I adskiller sig strukturelt fra de i dansk fremlæggel- 146007 13 sesskrift nr. 138.545 beskrevne A4-forbindelser ved at indeholde en dobbeltbinding i 16,17-stilling. Virkningsmæssigt adskiller de omhandlede forbindelser sig fra de tidligere beskrevne ved at have stærkere antiinflammatorisk virkning, hvilket er nærmere belyst 5 nedenfor.
D-Homosteroider med formlen I er endokrint, især antiinflammatorisk, virksomme. De udviser et godt forhold mellem antiinflammatorisk virkning og mineralo- eller glucocorticoidvirkninger. I de nedenstående tabeller er sammenstillet resultater af to standardtests for nogle 10 forbindelser, hvilke resultater illustrerer denne forbindelsesklasses virkninger. Til sammenligning mellem forbindelserne I og de i dansk fremlæggelsesskrift nr. 138.545 beskrevne forbindelser anvendes en museøretest. De udførte tests beskrives på følgende måde: 1. Museøretest.
15 Hanmus med en vægt på 25 - 30 g påføres teststofferne opløst i crotonolie med et tryk på 600 g i 15 sekunder på højre øre. Det venstre øre tjener som kontrol. 4 timer senere dræbes dyrene, og fra det behandlede og det ubehandlede øre udstanses fra samme sted en vævsprøve, som vejes. EC^Q-Værdien bestemmes, dvs. den koncen-20 tration, ved hvilken en 50%'s ødemhæmning i forhold til kontrolgruppen optræder. Resultaterne er anført i nedenstående tabel I, hvor forbindelserne Al, B 1, Cl og Dl er forbindelser med formlen I, og forbindelserne A 2, B 2, C 2 og D 2 er de til henholdsvis A 1, B 1, C 1 og D 1 svarende A4-forbindelser.
146007 14
Forbindelser med formlen I: A 1 17aa-Acetoxy-11 -hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4,16-trien-17p-carboxylsyremethy lester B 1 17aa-acetoxy-9-fluor-1l-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4,16-5 trien-17|3-carboxylsyremethy[ester C 1 17aa-acetoxy-1 1 £-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-4,16-dien-17($-carboxylsyremethylester
Dili f$-hydroxy-3-oxo-17aa-propionyioxy-D-homoandrosta-4,16-dien-17ai$-carboxylsyrefIuormethyIester 10 Forbindelser beskrevet i dansk fremlæggelsesskrift nr. 138.545 A 2 17aa-acetoxy-11-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17p-carboxyl-syremethy lester B 2 17aa-acetoxy-9-fluor-11-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17fS-carboxylsyremethylester 15 C 2 17aa-acetoxy-11|5-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-173-car-boxylsyremethylester D 2 1^-hydroxy-3-oxo-17aa-propionyIoxy-D-homoandrost-4-en-17af5-carboxylsyrefluormethy lester 146007 15
Tabel I
Forbindelse Museøretest, EC(-n (mg/ml) A 1 0,03 A 2 0,06 5 B 1 0,01 B 2 0,038 C 1 0,026 C 2 0,056 D 1 0,016 10 D 2 0,024
Af ovenstående forsøgsresultater fremgår det klart, at af hvert par forbindelser har forbindelsen I bedre virkning end den tilsvarende, tidligere beskrevne forbindelse, og at de forbindelser med formlen I, g hvor R er fluor, især forbindelse B 1, samt forbindelse D 1, har 15 særlig kraftig antiinflammatorisk virkning. Det foretrækkes derfor at fremstille disse forbindelser.
2. Filtpellet-test.
På hunrotter med en vægt på 90 - 110 g implanteres 2 filtpellets under huden (scapularregionen) under ethernarkose. Teststofferne 20 administreres oralt i fire på hinanden følgende dage begyndende på implantationsdagen. Den 5. dag dræbes dyrene, det dannede granulom fjernes, tørres og vejes. ED^Q-Værdien bestemmes, dvs. den dosis, ved hvilken der optræder en 40%'s hæmning af granulationsvægten. Resultaterne er anført i nedenstående tabel II:
25 Tabel II
Filtpellet-test
Forbindelse ED^q (mg/kg) 30 17ao-acetoxy-11 -hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4,16-trien-17f$-carboxylsyremethylester 6,4 146007 16
Tabel II fortsat 17aa-acetoxy-9-fluor-11-hydroxy- 3-oxo-D-homoandrosta-1,4,16-trien-17f5-carboxylsyremethylester 6,0 5 _:_:_
De omhandlede forbindelser kan anvendes som lægemidler i form af farmaceutiske præparater med direkte eller forsinket frigivelse af det aktive stof i blanding med et til enteral, percutan eller parenteral applikation egnet organisk eller uorganisk inert bærestof.
10 Som retningslinje for sammensætningen af topiske præparater kan gælde et indhold på ca. 0,01 - 1% af en forbindelse med formlen I.
Ved systemiske præparater kan der forudses ca. 0,1 - 10 mg akti vstof/ appl i kation.
Fremstillingen af lægemidler kan foretages på i og for sig kendt måde, 15 idet forbindelserne med formlen I blandes med til terapeutisk administration egnede, ikke-toxiske, i sig selv i sådanne præparater sædvanlige faste og/eller flydende bærestoffer, f.eks. de ovenfor anførte, og eventuelt bringes i den ønskede form.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående 20 eksempler:
Eksempel 1.
En 2-liters Erlenmeyerkolbe, som indeholder 500 ml af en i 30 minutter ved 120°C i autoklav steriliseret næringsopløsning af 6% flydende stivelsessukker (3% glucose), 1% majsstøbevand, 0,2% NalMOg, 0,1% 25 KH2P04, 0,2% K2HP04, 0,05% MgS04, 0,002% FeS04 og 0,05% KCI, indstillet på pH-værdi 6,0, podes med en lyofilkultur af Phoma Spec.
ATCC 13145 og rystes i 72 timer ved 30°C. Med denne forkultur podes en 20-liters fermenteringsbeholder af rustfrit stål, som indeholder 15 liter af et ved 121°C og 1,1 ato steriliseret medium med 30 samme sammensætning. Under tilsætning af et antiskummiddel lades 146007 17 organismen gro ved 29°C under beluftning (15 liter/minut), 0,7 ato tryk og omrøring (220 omdrejninger/minut) i 24 timer, 1 liter af kulturvæsken overføres under sterile betingelser til 14 liter af et på den ovenfor beskrevne måde steriliseret medium med samme sam-5 mensætning og lades gro under samme betingelser. Efter 12 timers forløb tilsættes en sterilfiltreret opløsning af 3 g 17aa-acetoxy-3-oxo-D-homo-4,16-androstadien-17a|5-carboxylsyremethyIester i 100 ml dimethylformamid, efter 53 timers kontakttid filtreres fermenteringsbeholderindholdet over gaze, og filtratet udrøres to gange med hver 10 gang 10 liter methylisobutylketon. Det frafiltrerede mycelium vaskes ligeledes flere gange med methylisobutylketon. Vaskeopløsninger og ekstrakter sammen hældes og inddampes i vakuum ved en badtemperatur på 50°C. Remanensen vaskes flere gange med hexan til fjernelse af antiskummiddel og omkrystalliseres af ethylacetat under tilsætning 15 af kul. Af tre samlede fermenteringsansatse med et totalt substratindhold på 8,8 g fås 2,79 g 17aa-acetoxy-1lp-hydroxy-3-oxo-D-homoan-drosta-4,16-dien-17af3-carboxylsyremethylester, smeltepunkt 228/229 -231°C. Ved chromatografi af moderluden fås yderligere 1,32 g af forbindelsen (totaludbytte 44,9% af det teoretiske).
20 Eksempel 2.
En 2-liters Erlenmeyerkolbe, som indeholder 500 ml af en i 30 minutter ved 120°C i en autoklav steriliseret næringsopløsning af 1,5% pepton, 1,2% majsstøbevand og 0,2% magnesiumsulfat, indstillet på pH-værdi 6,5, podes med en lyofilkultur af Bacillus lentus (ATCC 13805) og 25 rystes i 24 timer ved 30°C. Med denne forkultur podes derefter en 20-liters fermenteringsbeholder af rustfrit stål, som indeholder 15 liter af et ved 121°C og 1,1 ato steriliseret flydende næringsmedium af 0,1% pepton, 0,2% majsstøbevand, 0,5% glucose og 0,2% gærekstrakt, indstillet på pH-værdi 7,0. Efter 24 timers forløb overføres 30 0,9 liter af kulturen under sterile betingelser til en lige så stor fermenteringsbeholder, i hvilken der er 14 liter af samme næringsopløsning, og som er steriliseret. Under tilsætning af et antiskummiddel lades organismen gro ved 29°C under beluftning og omrøring.
Efter en startvækstfase på 6 timer tilsættes en sterilfiltreret opløsning 146007 18 af 1,5 g 17aa-acetoxy-llf5-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-4,16-dien-17a(5-carboxylsyremethylester i 50 ml dimethylformamid. Efter 32 timers kontakttid ekstraheres indholdet af fermenteringsbeholderen to gange med hver gang 10 liter methylisobutylketon, og ekstrakten inddampes 5 i vakuum. Remanensen vaskes med hexan til fjernelse af antiskummid-let og omkrystalliseres af ethylacetat. Af tre fermenteringsansatse med et totalt substratindhold på 4,2 g fås, inklusive den ved moderlud-chromatografi vundne del, 2,4 g 17aa-acetoxy-11(S-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4,16-trien-17a|3-carboxyisyremethylester, smeltepun kt 10 236/237 - 239°C (57,5% af det teoretiske).
Eksempel 3.
Til 1,12 g l7a-acetoxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4,9(1l),16-tetraen-17a8-carboxylsyremethyIester i 38 ml dioxan sættes 7,7 ml vand, 0,58 g N-bromacetamid og 3,85 ml 10%'s perchlorsyre, og der omrøres i 30 15 minutter ved 25°C. Efter tilsætning af 2 g natriumsulfit afdampes opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen vaskes i methylenchlorid med vand og fortyndet kogsaltopløsning. Methylenchloridopløsningen tørres og inddampes i vakuum. Af acetone-hexan fås 17a-acetoxy-9-brom-1ip-hydroxy-3^oxo-D-homoandrosta-1,4,16-trien-17af>-carboxylsyre-20 methylester, smeltepunkt 213°C.
[a]p = -50° (c = 0,1% i dioxan); ^242 ~ ^^0.
Udgangsmaterialet fås ud fra 17a-acetoxy-11&-hydroxy-3-oxo-D-homo-androsta-1,4,16-trien-17af>-carboxyIsyreethylester ved behandling med methansulfochlorid og svovldioxid i pyridin og dimethylformamid.
25 Eksempel 4.
953 mg 17a-acetoxy-9,11g-epoxy-3-oxo-D-homo-96-androsta-1,4,16-trien-17af5-carboxylsyrernethylester omrøres i 4,3 ml toluen og 2,9 ml pyridin.5HF i 5,5 timer ved 30°C. Reaktionsblandingen fortyndes med methylenchlorid, vaskes med vand, fortyndet natriumhydrogencarbo- U6007 19 natopløsning og fortyndet kogsaltopløsning til neutral reaktion, tørres og inddampes i vakuum. Efter chromatografi på silicagel fås af aceto-ne-hexan 17a-acetoxy-9-fluor-11ft~hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- l,4,16-trien-17af5-carboxylsyremethylester, smeltepunkt 257°C.
5 [a]D = -114° (c = 0,1% i dioxan); E2jg = 15400.
Udgangsmaterialet fås ud fra 17a-acetoxy-9-brom-11|J~hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4,16-trien-17aβ-carboxylsyremethylester og kalium-carbonat i acetone under tilbagesvaling.
Eksempel 5.
10 På med eksempel 3 analog måde fås ud fra 17a-acetoxy-3-oxo-D-homo-androsta-4,9(11), 16-trien-17a|5-carboxylsyremethylester, smeltepunkt 201 - 202°C, [a]p = -152° (c = 0,1% i dioxan); UV-Spektrum: z^^ ~ 17890, 17a-acetoxy-9-brom-113-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-4,16-dien-15 υΒβ-οθΓυοχγΙεγΓβηιβίΐΊγΙβΒίβη, smeltepunkt 154 - 155°C, [a]^ = -39° (c = 0,1% i dioxan); UV-spektrum: ^243 = 15530.
Eksempel 6.
På med eksempel 4 analog måde fås ud fra 17a-acetoxy-9,1lp-epoxy- 3-oxo-D-homo-9B-androsta-4,16-dien-17afS-carboxylsyremethylester, 20 smeltepunkt 213 - 214°C, [<*]q = -201° (c = 0,1% i dioxan); UV-spektrum: E24i = 15400, 17a-acetoxy-9-fluor-1ip-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-4,16-dien-17a3-carboxy)syremethylester, smeltepunkt 192 - 193°C, [a]^ = -100° (c = 0,1% i dioxan); UV-spektrum: S2^g = 17060.
Eksempel 7.
20 146007 450 mg 9-fluor-11f5-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxy-D-homoandrosta- 4.16- dien-l7a&-carboxylsyre og 450 mg natriumhydrogencarbonat koges under tilbagesvaling i 34 ml dimethylacetamid og 11,5 ml methylenchlo- 5 rid i 20 timer ved 60°C. Den filtrerede reaktionsbianding inddampes i vakuum. Remanensen optages i methylenchlorid og vaskes med vand. Methylenchloridopløsningen tørres og inddampes i vakuum. Ved chro-matografi af råproduktet på silicagel fås 206 mg 9-fluor-11 β-hydroxy- 3-oxo-17a-propionyIoxy-D-homoandrosta-4,16-dien-17a3-carboxylsyre-10 methylester, smeltepunkt 176 - 177°C, [a]^ = -56° (c = 0,1% i dio-xan); UV-spektrum: *22& ~ ^4540.
Fremstilling af udgangsmaterialet:
Ved behandling af 17a-acetoxy-9-fluor-1ip-hydroxy-3-oxo-D-homo-androsta-4,16-dien-17a(5-carboxylsyremethylester med kaliumhydroxid i 15 methoxyethanol fås 9-fluor-1l3,17a-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 4.16- dien-17af5-carboxylsyre, smeltepunkt 222 - 224°C. Ved omsætning af denne forbindelse med propionylchlorid i dichlormethan i nærværelse af triethylamin fås 9-fluor-11f$-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxy-D-homoandrosta-4,16-dien-17a(5-carboxylsyre.
20 Eksempel 8.
På med eksempel 7 analog måde fås ud fra ll(5-hydroxy-3-oxo-17a-pro-piony!oxy-D-homoandrosta-4,16-dien-17a|5-carboxylsyre 1ip-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxy-D-homoandrosta-4,16-dien-17a(S-carboxylsyrechlormethylester, smeltepunkt 192 - 193°C, talq = "34° 25 (c = 0,1% i dioxan); UV-spektrum: £2^ = 15290.
Eksempel 9.
21 146007 680 mg 11f5-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxy-D-homoandrosta-4,16- dien-17a(3-carboxylsyrechlormethylester og 1,36 g sølvfluorid omrøres i 8,5 ml acetonitril i 40 timer ved 50°C. Efter tilsætning af 50 ml ethyl-5 acetat filtreres blandingen, vaskes med vand og kogsaltopløsning, tørres og inddampes. Af ether krystalliserer 297 mg 11j3-hydroxy-3-oxo-17a-propiony loxy-D-homoand rosta-4,16-dien-17a3-carboxylsy re-fluormethylester, smeltepunkt 150 - 151°C, [a]^ = -71° (c = 0,1% i dioxan); UV-spektrum: ^240 = 15940, 10 Eksempel 10.
500 mg 17a-acetoxy-11($-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-4,16-dien- 17a[5-carboxylsyremethylester opløses i 5 mi varmt ethanol, og efter afkøling til 25°C tilsættes 5 ml orthomyresyretriethylester og 5 mg p-toluensulfonsyre. Efter 15 minutters forløb tilsættes 0,05 ml py-15 ridin. Reaktionsblandingen fortyndes med methylenchlorid, vaskes med vand, tørres og inddampes. Til det vundne rå 17a-acetoxy-3-ethoxy-1^-hydroxy-D-homoandrosta-3,5,16-trien-17aP-carboxylsyremethyles-ter i 30 ml acetone ved 0°C sættes 240 mg N-chlorsuccinimid og en opløsning af 300 mg natriumacetat og 0,28 ml eddikesyre i 6 ml vand.
20 Efter 30 minutters forløb afdampes acetonet i vakuum, og remanensen optages i methylenchlorid og vaskes med natriumhydrogencarbonatop-løsning og kogsaltopløsning. Ved inddampning af den tørrede methy-lenchloridopløsning fås en blanding af de epimere 17a-acetoxy-6-chlor-11 (5-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-4,16-dien-17a|5-carboxylsyre-25 methylester. Denne blanding lades henstå i 25 ml eddikesyre og 5 ml 25%'s saltsyre ved 25°C. Efter 4 timers forløb afdampes opløsningsmidlet i vakuum. Ved rensning af remanensen på silicagel fås 17a-a-cetoxy-6a-chlor-113-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-4,16-dien-17a£-carboxylsyremethylester.
Eksempel 11.
22 146007
Af 17a-acetoxy-llf5-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-4, 16-dien-17a£S-car-boxylsyremethylester fås med pyrrolidin i methanol 17a-acetoxy-11[S-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)-D-homoandrosta-3,5,16-trien-17a|5-carbo-5 xylsyremethylester.
Af dette stof fås ved behandling med formalinopløsning i methanol og benzen 17a-acetoxy-11(5-hydroxy-6-hydroxy-methyl-3-oxo-D-homo-androsta-4,16-dien-17ap-carboxylsyremethylester. Med saltsyre i dioxan fås deraf 17a-acetoxy-11f$-hydroxy-6-methylen-3-oxo-D-homo-10 androsta-4,16-dien-17ap-carboxylsyremethylester. 580 mg 17a-aceto- xy-n(5-hydroxy-6-methylen-3-oxo-D-homoandro$ta-4,16-dien-17af5-car-boxylsyremethylester og 290 mg 5%'s palladium/kul koges under tilbagesvaling i 3 ml cyclohexan og 30 ml ethanol, indtil UV-spektret på en udtaget prøve i området 290 - 300 nm ikke mere viser absorption.
15 Reaktionsblandingen filtreres, tilsættes 15 ml 25%'s saltsyre og lades henstå i 1 time. Efter afdampning af opløsningsmidlet og rensning på silicagel fås 17a-acetoxy-11g-hydroxy-6a-methyl-3-oxo-D-homoandros-ta-4,16-dien-17a&-carboxylsyremethylester.
Eksempel 12.
20 110 mg 17a-acetoxy-5a-brom-6i5-fIuor-11fi-hydroxy-3-oxo-D-homo- androst-16-en-17a|3-carboxylsyremethylester omrøres i 1 ml iseddike og 0,02 ml 33%'s HBr i iseddike i 2 timer ved 25°C. Reaktionsblandingen fortyndes med ethylacetat, vaskes med vand, natriumhydrogencarbo-natopløsning og fortyndet kogsaltopløsning, tørres og inddampes. Ved 25 rensning af råproduktet på silicagel fås 17a-acetoxy-6a-fluor-1lp-hy-droxy-3-oxo-D-homoandrosta-4,16-dien-17a|S-carboxylsyremethylester.
Eksempel 13.
Til 275 mg 17a-acetoxy-1l3-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4,16-tri-en-17a&-carboxylsyremethylester i 15 ml acetone sættes 0,25 ml Jo 146007 23 nes-reagens (26,72 g CrO^, 23 ml koncentreret svovlsyre og vand ad 100 ml), og der omrøres ved 25°C. Efter 15 minutters forløb sættes 100 ml vand til reaktionsblandingen, og der ekstraheres tre gange med 30 ml methylenchlorid. De organiske faser vaskes en gang med 5 fortyndet· natriumhydrogencarbonatopløsning og en gang med mættet kogsaltopløsning og tørres med natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum fås 260 mg 17a-acetoxy-3,11-dioxo-D-homo-androsta-1,4,16-trien-17af5-ca rboxylsyremethylester.
Eksempel 14.
10 400 mg 17a-hydroxy-3,11-dioxo-D-homoandrosta-1,4,16-trien-17a3-car- boxylsyremethylester, 1 ml eddikesyreanhydrid og 1,6 g dimethyl-aminopyridin koges under tilbagesvaling i 36 timer i 20 ml benzen. Reaktionsblandingen fortyndes med ether og vand. Etherfasen vaskes med fortyndet saltsyre, fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning 15 og mættet kogsaltopløsning, tørres og inddampes i vakuum. Ved chro-matografi af remanensen på silicagel fås 17a-acetoxy-3,11-dioxo-D-ho~ moandrosta-1,4,16-trien-17afl-ca rboxylsyremethylester.
Eksempel 15.
600 mg Πβ-Βοβΐοχγ-Ξβ,ΙΙβ-οΜΊγάΓοχγ-Ο-ΗοπιοβηάΓοείΒ-δ,Ιβ-άΐεη-υββ-20 carboxylsyremethylester og 800 mg aluminium-tert.butylat koges i 8 ml acetone og 20 ml benzen under tilbagesvaling. Efter 8 timers forløb fortyndes reaktionsblandingen med ethylacetat, vaskes med fortyndet saltsyre og vand, tørres og inddampes i vakuum. Ved rensning af remanensen på silicagel fås 17a-acetoxy-11(S-hydroxy-3-oxo-D-homo-25 androsta-4,16-dien-17af5-carboxylsyremethylester, smeltepunkt 229°C.
Eksempel 16.
100 mg 17a-acetoxy-3,11 -dioxo-D-homoandrosta-1,4,16-trien-17afS-car-boxylsyremethylester og 30 mg natriumborhydrid omrøres i 5 timer 146007 24 ved 30°C i 3 ml tetrahyd rof uran. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres to gange med methylenchlorid. De organiske opløsninger vaskes med vand og mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes i vakuum. Ved præparativ tyndtlagschromatografi 5 fås 17a-acetoxy-11f5-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4,16-trien-17ai5-carboxylsyremethylester, smeltepunkt 237 - 238°C.
Eksempel 17.
300 mg 17a-acetoxy-11p-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4,16-trien-17afi-carboxylsyremethylester og 300 mg tris(triphenylphosphin)rho-10 diumchlorid opløses under hydrogenatmosfære i 7 ml benzen og 7 ml ethanol og omrøres i 30 timer ved 25°C. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum og chromatografi på silicagel fås 17a-acetoxy-1lf5-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-4,16-dien-17af$-carboxylsyreme-thylester, smeltepunkt 228 - 230°C.
Claims (4)
146007 Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 17aa-acyloxy-3-oxo-D-homoandrosta-4,16-dien-17a3-carboxylsyreestere med den almene formel I COOR20 ^^R17a R6 g 5 hvor R betegner hydrogen, fluor, chlor eller methyl; g R betegner hydrogen, fluor, chlor eller brom; 11 9 R betegner oxo eller (α-Η,β-ΟΗ), når R betegner hydrogen, eller o 9 oxo, (α-Η,β-ΟΗ), (α-Η,β-fluor) eller (a-H,β-chlor), nar R betegner fluor, chlor eller brom, hvorhos det for atomnumrene i substituenter- 10 ne R^ og R^ i 9,11-dihalogenforbindelser gælder, at R^ < R^; 17s 20 R betegner acyloxy med højst 15 carbonatomer, og R^ betegner alkyl med højst 16 carbonatomer eller halogen-alkyl med højst 16 carbonatomer, og den punkterede 1,2-binding betegner en fakultativ carbon-carbon-15 binding, kendetegnet ved, at man a) dehydrogenerer et 1,2-mættet D-homosteroid med formlen I i 1,2-stilling, eller b) i et D-homosteroid med den almene formel II COOR20 146007 «VS-'Ν''" ^ojO .. R9 HO .R81 5 4 oxiderer 3-hydroxy-A -grupperingen til en 3-keto-Å -gruppering, eller c) fluorerer eller chlorerer et D-homosteroid med den almene formel Hl C00R20 RLAjA*R,7a 111 5 i 6-stilling og, om ønsket, isomeriserer en vunden 6|5-isomer til en 6a-isomer, eller d) methylerer et D-homosteroid med den almene formel III 146007 COOR2^ r17 a III i 6-stilling, eller e) underkaster et D-homosteroid med den almene formel IV COOR2t) /Ψνν " R9 R R62 5 HR -fraspaltning, eller f) ti I lej rer chlor, CIF, BrF, BrCI, chlorundersyrling eller brom-5 undersyrling til 9,11-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med den COOR20 146007 almene formel V R6 eller g) behandler et D-homosteroid med den almene formel VI . COOR20 med hydrogenfluorid, -chlorid eller -bromid, eller 5 h) hydroxylerer et D-homosteroid med den almene formel VII U6007 COOR20 γηΓ I vil i Π-stillingen ved hjælp af mikroorganismer eller deraf vundne enzymer, eller i) reducerer 11-ketogruppen i et D-homosteroid med den almene formel VIII COOR20 0^^ ^JL^-r17® ] R°P 7111 R° 5 til dannelse af en Πβ-hydroxygruppe, eller j) oxiderer Π-hydroxygruppen i et D-homosteroid med den almene formel IX 146007 COOR20
1.-R^a R5 til dannelse af en ketogruppe, eller k) acylerer 17aa-hydroxygruppen i et D-homosteroid med den almene formel X COOR20 R6 eller 201
5 I) funktionelt afleder gruppen COOR i et D-homosteroid med 1A 6 O O 7 den almene formel XI COOR201 Rl<N^\L^k:Rt7a XI RS eller m) hydrogenerer 1,2-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med den almene formel XII COOR1 ' Rl\/\ JL-R17a f' R9j ^ ' 111 RS 5. hvilke formler R®, R®, R^, R^7a og R1 og den punkterede 1,2- 5 binding har den ovenfor anførte betydning; R betegner hydroxy, 6i ø2 fluor, chlor eller brom; R betegner hydrogen eller methyl; R 201 betegner fluor, chlor eller methyl; og R betegner hydrogen eller en gruppe R .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH70779 | 1979-01-24 | ||
| CH70779 | 1979-01-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK29280A DK29280A (da) | 1980-07-25 |
| DK146007B true DK146007B (da) | 1983-05-16 |
| DK146007C DK146007C (da) | 1983-10-17 |
Family
ID=4193289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK29280A DK146007C (da) | 1979-01-24 | 1980-01-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-homosteroider |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4272630A (da) |
| EP (1) | EP0013959B1 (da) |
| AT (1) | ATE1316T1 (da) |
| AU (1) | AU531459B2 (da) |
| CA (1) | CA1138857A (da) |
| DE (1) | DE3060637D1 (da) |
| DK (1) | DK146007C (da) |
| IE (1) | IE49367B1 (da) |
| NZ (1) | NZ192642A (da) |
| PH (1) | PH15494A (da) |
| ZA (1) | ZA80294B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK465481A (da) * | 1980-11-21 | 1982-05-22 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af d-homostemoider |
| CA1188616A (en) * | 1981-06-11 | 1985-06-11 | Hoffmann-La Roche Limited | Pharmaceutical preparations |
| WO2001004342A1 (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare exemestane |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1384372A (en) * | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| SE427276B (sv) * | 1975-04-03 | 1983-03-21 | Hoffmann La Roche | Forfarande for framstellning av d-homosteroider |
| US4197406A (en) * | 1978-05-12 | 1980-04-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-Homosteroids |
-
1979
- 1979-12-10 CA CA000341528A patent/CA1138857A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-01-11 US US06/111,424 patent/US4272630A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-17 NZ NZ192642A patent/NZ192642A/en unknown
- 1980-01-17 ZA ZA00800294A patent/ZA80294B/xx unknown
- 1980-01-17 AU AU54689/80A patent/AU531459B2/en not_active Ceased
- 1980-01-21 AT AT80100272T patent/ATE1316T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-21 DE DE8080100272T patent/DE3060637D1/de not_active Expired
- 1980-01-21 EP EP80100272A patent/EP0013959B1/de not_active Expired
- 1980-01-23 DK DK29280A patent/DK146007C/da not_active Application Discontinuation
- 1980-01-23 PH PH23539A patent/PH15494A/en unknown
- 1980-01-23 IE IE128/80A patent/IE49367B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK29280A (da) | 1980-07-25 |
| CA1138857A (en) | 1983-01-04 |
| IE49367B1 (en) | 1985-09-18 |
| AU5468980A (en) | 1980-07-31 |
| ATE1316T1 (de) | 1982-07-15 |
| PH15494A (en) | 1983-02-03 |
| US4272630A (en) | 1981-06-09 |
| EP0013959A1 (de) | 1980-08-06 |
| ZA80294B (en) | 1980-12-31 |
| IE800128L (en) | 1980-07-24 |
| EP0013959B1 (de) | 1982-07-07 |
| DE3060637D1 (en) | 1982-08-26 |
| NZ192642A (en) | 1984-07-06 |
| DK146007C (da) | 1983-10-17 |
| AU531459B2 (en) | 1983-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sarett | A new method for the preparation of 17 (α)-hydroxy-20-ketopregnanes | |
| CS200517B2 (en) | Process for preparing derivatives of androstan-17-one or androsten-17-one | |
| NO141257B (no) | Anordning ved styringssperrende, tyverihindrende laas for motorkjoeretoeyer | |
| NO743447L (da) | ||
| DK146007B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-homosteroider | |
| NO139524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider | |
| US3920703A (en) | D-homosteroid lactones | |
| DE1181705B (de) | Verfahren zur Herstellung von 16ß-niedrig-Alkylcortisonen, -hydrocortisonen, -prednisonen und -prednisolonen sowie von deren 9 alpha-Halogenderivaten und 21-Estern | |
| US4029692A (en) | Steroid carboxylic acids and derivatives | |
| GB1597978A (en) | Corticoids | |
| Holmlund et al. | 2-Fluoroprednisone | |
| US2833792A (en) | 1, 3, 17-trioxygenated androstane derivatives | |
| GB1576129A (en) | Process for the manufacture of -androsten-17-one derivatives and their use | |
| WO1990011290A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-desoxy-4-en-steroiden | |
| NO154583B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken. | |
| TW200525036A (en) | Microbial method for hydrolysis and oxidation of androst-5-ene and pregn-5-ene steroid esters | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| US3183150A (en) | Novel 15-dehydro-halo-methyl-progesterones | |
| US3407119A (en) | 9beta, 10alpha-steroids and methods of producing the same | |
| US4202823A (en) | D-Homopregnanes | |
| FI57600B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska d-homosteroider | |
| US3211759A (en) | 18-20-cyclo steroids | |
| KR800000176B1 (ko) | 디-호모스테로이드의 제조방법 | |
| DK166089B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-chlor-delta15-steroider | |
| Thomas | An investigation into fungal metabolism of halogenated and related steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| AHB | Application shelved due to non-payment |