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KR800000176B1 - 디-호모스테로이드의 제조방법 - Google Patents

디-호모스테로이드의 제조방법 Download PDF

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KR800000176B1
KR800000176B1 KR760000811A KR760000811A KR800000176B1 KR 800000176 B1 KR800000176 B1 KR 800000176B1 KR 760000811 A KR760000811 A KR 760000811A KR 760000811 A KR760000811 A KR 760000811A KR 800000176 B1 KR800000176 B1 KR 800000176B1
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KR
South Korea
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lower alkyl
homosteroid
group
formula
hydroxy
Prior art date
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Expired
Application number
KR760000811A
Other languages
English (en)
Inventor
알리그 레오
휘르스트 안토르
뮐러 마르셀
캐르프 울리히
비-체르트 루돌프
키-슬리히 클라우수
닉콜손 로버트
Original Assignee
쿠르트 네젤보쉬, 한스 스튀클린
에프. 호프만-라 롯슈 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쿠르트 네젤보쉬, 한스 스튀클린, 에프. 호프만-라 롯슈 주식회사 filed Critical 쿠르트 네젤보쉬, 한스 스튀클린
Priority to KR760000811A priority Critical patent/KR800000176B1/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

디-호모스테로이드의 제조방법
본 발명은 내분비계의 작용제로서 유용한 다음 구조식(I)의 D-호모스테로이드 카복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
R6는 수소, 불소, 염소원자 또는 메틸기이며
R9는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자이며
R11은 R9가 수소원자일 때 옥소 또는 (α-H,β-OH) 기이고 R9가 불소, 염소 또는 브롬원자일 때는 옥소,(α-H,β-OH),(α-H,β-플루오로) 또는 (α-H,β-클로로)이며 단 9,11-디할로 화합물인 경우에는 9-위치의 할로겐의 원자번호가 11-위치의 할로겐의 원자번호보다 작지않아야 한다.
R17a는 하이드록시나 아실옥시기이고
R20은 저급알킬, 할로-(저급알킬), 하이드록시-(저급알킬),
아실옥시-(저급알킬) 또는 (저급알콕시카보닐)-(저급알킬)기이며,1,2-위치의 점선은 임의의 탄소-탄소 결합이다.
아실옥시기는 바람직하기로는 15개이하의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방족 카복실산, 지환족, 아르알리파틱 또는 방향족 카복실산으로부터 유도될 수 있다. 이와 같은 산의 예를 들면 포름산, 아세트산, 피발산, 프로피온산, 부티르산, 카프로산, 오에난트산, 운데실렌산, 올레산, 사이클로펜틸프로피온산 사이클로헥실프로피온산, 페닐아세트산 및 벤조산등이 있다. 특별히 적합한 아실옥시기는 1내지 7개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시기이다.
저급알킬기는 직쇄 또는 측쇄구조를 가질 수 있으며 16개의 탄소원자를 포함할 수 있다. 특별히 적합한, 저급알킬기는 1내지 4개의 탄소원자를 포함하는 기 즉 메틸이나 에틸기이다. 할로-(저급알킬), 하이드록시-(저급알킬), 아실옥시-(저급알킬) 및 (저급알콕시카보닐)-(저급알킬) 기의 저급알킬기란 부분은 같은 의미를 갖고 있다. "할로"는 특별히 정의되지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도를 나타낸다. 할로-(저급알킬)기의 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸,β-플루오로메틸,β-클로로에틸 및 β-브로모에틸이다. 하이드록시-(저급알킬)기의 예는β-하이드록시에틸기이고 아실옥시-(저급알킬)기의 예는 β-아세톡시에틸기 이다.(저급알콕시카보닐)-(저급알킬)기는 예를들어 메톡시 카보닐메틸기가 될 수 있다.
구조식(I)의 9,11-디할로-D-호모스테로이드의 경우에는 11-위치의 할로겐원자는 9-위치의 할로겐원자보다 원자량이 작거나 같아야 한다. R9이 수소원자인 구조식(I)의 D-호모스테로이드의 경우에 R11은 옥소나(α-H,β-OH)기만을 나타낸다.
구조식(I)의 D-호모스테로이드중 바람직한것은 R11이 (α-H,β-O )기인 것이다. 또한 R9이수소, 불소, 염소원자를 나타내는 구조식(I)의 D-호모스테로이드가 바람직하다. 1,2-위치에 있는 이중결합을 포함하는 구조식(I)의 D-호모스테로이드도 바람직하다.
구조식(I)의 D-호모스테로이드의 예는 다음 카복실산의 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르이다.
11β,17aα-디하이드록시 -3-옥소-D -호모안드로스트-4-엔-17a-카복실산,
11β,17aα-디하이드록시-옥시 -3-D-호모안드로스타-1,4-디엔-17αβ-카복실산,
9α-플루오로-11β,17aα-디하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산,
9α-플루오로-11β,17aα-디하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-1,4-디엔-17aβ-카복실산,
6α,9α-디플루오로-11β,17aα-디하이드록시-3-옥소-D-호모-안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산,
6α,9α-디플루오로-11β,17aα-디하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스타-1,4-디엔-17a-카복실산,
6α-클로로-11β,17aα-디하아드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산,
6α-클로로-9α-플루오로-11β,17aα-디하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산,
6α-클로로-9α-플루오로-11β,17aα-디하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스타-1,4-디엔-17aβ-카복실산,
11β,17aα-디하이드록시-6α-메틸-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산,
9α,11β-디클로로-17aα-하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산,
9α,11β-디클로로-17aα-하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스타-1,4-디엔-17aβ-카복실산,
6α,9α-디클로로-11β-플루오로-17aα-하이드록시-3-옥시-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산,
6α,9α-디클로로-11β-플루오로-17aα-하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-1,4-디엔-17aβ-카복실산 및 이 에스테르들의 17aα-아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트등이 있으며, 예를들면 17aα-아세톡시-9α-플루오로-11β-하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스타-1,4-디엔-17aβ-카복실산메틸에스테르이다.
본 발명의 제조방법에 따라서, 구조식(I)의 D-호모스테로이드는 다음과 같이 제조될 수 있다. 다음 구조식(Ⅱ)의 D-호모스테로이드의 COOR201기를 기능기 변형시키고
Figure kpo00002
구조식(I)의 1,2-포화 D-호모스테로이드를 1,2 위치에서 탈수소 반응시키거나,
다음 구조식(Ⅲ)의 D-호모스테로이드를 6위치에서 불소화시키거나 염소화시키고 필요하면 수득된 6β 이성체를 이성화시켜서 6α-이성체로. 만들거나
Figure kpo00003
다음 구조식(Ⅳ)의 D-호모스테로이드를 6-위치에서 메틸화시키거나
Figure kpo00004
다음 구조식(V)의 D-호모스테로이드의 11-케토기를 환원시켜 11β-하이드록시기로 만들거나
Figure kpo00005
다음 구조식(Ⅳ)의 D-호모스테로이드의 11-하이드록시기를 산화시켜 케토기로 하거나
Figure kpo00006
다음 구조식 (Ⅶ)의 D-호모스테로이드의 17aα-하이드록시기를 아실화하거나
Figure kpo00007
다음 구조식(Ⅷ)의 D-호모스테로이드의 1,2-이중결합에 수소첨가시켜 제조한다.
Figure kpo00008
상기식에서,
(R6,R9,R11,R17a및 R20과 1,2 위치의 점선은 전술한 바와 같고 R201은 수소원자 또는 저급알킬, 할로-저급알킬), 하이드록시(저급알킬), 아실옥시-(저급알킬) 또는 (저급알콕시카보닐)-(저급알킬), 기이다.
구조식(Ⅱ)의 D-호모스테로이드에 있는-COOR201기의 작용기 변형은 예를들어-COOR201기의 에스테르화나 에스테르화된-COOR201기를 재에스테르화 시키거나 R201기에 있는 하이드록시기를 에스테르화 하므로서 이루어질 수 있다. 상기 반응은 공지의 방법에 따라 이루어질 수 있다. 에스테르화는 예를들어 유리산을 디아조알칸(예:에테르에 녹인 디아조메탄) 또는 비양자성 용매에 녹인 0-알킬-N, N'디사이클로헥실이소우레아로 처리하거나 산의 염(예, 알칼리염)을 알킬할라이드나 설페이트(예, 메틸 또는 에틸요다이드 또는 디메틸 또는 디에틸설페이트)과 반응시켜 수행될 수 있다.
R201기에 존재하는 하이드록시기의 아실화는 다음의 17aα-하이드록시기의 아실화와 비슷한 방법으로 수행될 수 있다. 에스테르화된 카복실기의 재-에스테르화 (예:다른 알킬기로 R201로 표시된 알킬기를 치환)는 과염소산과 같은 산성촉매 존재하에 상응하는 알콜과 반응시켜 수행한다. R20이 할로-(저급알킬) 또는 하이드록시-(저급알킬)기를 나타내는 D-호모스테로이드는 예를들어 구조식(Ⅱ)의 D-호모스테로이드 카복실산 에스테르를 적당한 설포닐옥시알킬할라이드와 반응시키고 생성된 설포닐옥시알킬에스테르를 가수분해하여 하이드록시-(저급알킬)치환체 R20을 수득하거나 알칼리 또는 알칼리토금속할라이드(예, 디메틸포름아미드에 녹인 염화리튬)로 처리하여 할로-(저급알킬) 치환체 R20을 수득함으로써 제조될 수 있다. 할로-(저급알킬)에스테르는 D-호모테스로이드카복실산을 할로겐화수소, 통상적으로는 염화아연 같은 촉매존재하에서 적당한 알데하이드와 반응시키므로서 수득된다.
구조식(I)의 D-호모스테르이드의 1,2-탈수소반응은 기지의 방법에 의해 수행된다. 예를들면 미생물학적 방법이나 오산화요드, 과요드산, 이산화셀레늄, 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논, 클로라닐, 사아세트산납과 갈은 탈수소제를 사용하는 방법이다. 1,2-탈수소 반응에 대한 적당한 미생물은 아트로박터 속(genera)의 [예, 에이. 심플렉스(A. Simplex) ATCC6946], 바실러스 속[예, 비.렌투스(B. Lent-us) ATCC 13805 및 비. 스파에리쿠스 (B. Sphaericus) ATCC7055], 슈도모나스 속[예, 피. 아에루기노자(P. aerginosa) IFO 3058], 락토바실루스 속 [예, 엘. 브레비스(L. brevis) IFO 3345] 및 노카르디아 속[예, 엔. 오파카(N.opaca) ATCC 4276]와 같은 스키조마이세테스(Schizomycetes)가 있다.
구조식(Ⅲ)의 D-호모스테로이드의 6위치의 불소화 또는 염소화는 기지의 방법으로 수행될 수 있다. 구조식 (Ⅲ)의 6,7-포화 D-호모스테로이드는 N-클로로 아미드나 이미드(예, N-클로로석신이미드)와 염소원자와 같은 불소화계나 염소화제에 의해 수행될 수 있다.
[J.A.C.S.72,4534(1950)참조]. 상기 방법에 따르면 구조식(Ⅲ)의 6,7-포화 D-호모스테르이드를 전환하여 3-에놀에스테르나 3-에놀에테르(예,3-에놀아세테이트)로 만들고 3-에놀에스테르나 3-에놀에테르를 염소와 반응시키거나 [참조 J.A.C.S.82,1230(1960)]. N-클로로이미드와 반응시키거나[참조,J.A.C.S 82, 1230 (1960) ; 77, 3827 (1955)] 퍼클로릴플루오로라이드와 반응시키므로서(참조 J.A.C.S.81, 5259 (1959) Chem and Ind. 1959, 1317]수행될 수 있다. 트리플루오로메틸 하이포플루오로라이드가 불소화제로 사용될 수 있다.
전술한 불소화나 염소화시에 이성혼합물 즉 6α-및 6β-(플루오로 또는 클로로)-D-호모스테로이드의 혼합물이 생성될 때 이 혼합물은 크로마토그라피와 같은 기지의 방법에 따라 순수한 이성체로 분리할수 있다.
6β-(플루오로 또는 클로로)-D-호모스테로이드는 용매(예, 디옥산, 빙초산)중에서 염산이나 브롬산과 같은 무기산으르 처리하여 6α-(플루오로 또는 클로로)-D-호모스테로이드로 이성화시킬 수 있다.
구조식(Ⅳ)의 D-호모스테로이드의 메틸화는 예를들면 구조식(Ⅳ)의 D-호모스테로이드를 전환하여 3-에놀에테르로 만들고 [예, P-톨루엔설폰산과 같은 산존재하에 에틸오르토포르메이트와 같은 오르토포름산으로 처리하고 필요하면 상응하는 알콜을 가하거나: P-톨루엔설폰산의 존재하에서 메탄올/디메틸프롬아미드중에서 2,2-디메톡시프로판과 같은 디알콕시프로판으로 처리한다.] 이 에놀에테르를 테트라할로메탄(예, CBr4, CC12Br2혹은 CC13Br)과 반응시켜 트리할로메틸-△4-3-케톤을 만든다. 트리할로메틸-△4-3-케톤 콜리딘과 같은 염기로 탈수소 할로겐화 반응시켜, 완화한 조건(예, Pd/SrCO3촉매)하에서 촉매적 수소첨가시키므로서 6α-메틸-△4-3-케톤으로 전환시킬 수 있는 디할로메틸렌-△4-3-케톤을 만든다.
또 다른 메틸화 방법은 구조식(Ⅳ)의 1,2-포화-D-호모스테로이드를 전환시켜 전술한 3-에놀에테르로 하고 기지의 방법으로 3-에놀에테르를 반응시켜 상응하는 6-포르밀 유도체로 만들고, 포르밀기를 붕수소화나트륨으로 환원시켜 하이드록시에틸기로 하고 수득된 산물에서 에놀에테르를 제거함으로써 탈수소화시켜 다음 구조식(Ⅸ)의 6-메틸렌-D-호모스테로이드를 수득한다.
Figure kpo00009
상기식에서,
R9,R11,R17a및 R20은 전술한 바와같다.
구조식(Ⅸ)의 6-메틸렌-D-호모스테로이드는 구조식(Ⅳ)의 D-호모스테로이드를 3-엔아민(예,3-피롤리디늄 엔아민)으로 전환시키고 포름알데하이드로 3-엔아민을 하이드록시메틸화하고 P-톨루엔설폰산과 같은 산을 사용하여 하이드록시메틸화한 산물로부터 물을 제거함으로써 제조한다.
구조식(Ⅸ)의 6-메릴렌-D-호모스테로이드에 기지의 방법 즉 예를들면 공지된 수소첨가 촉매를 사용하여 수소첨가시켜 상응하는 구조식(I)의 6-메틸-D-호모스테로이드를 수득할 수 있다.
11-케토기를 환원시킬 때 구조식(V)의 D-호모스테로이드의 3위치에 있는 케토군과 -COOR20기는 먼저 보호되어진다. 3-케토기는 케탈화시키거나 1,2-이중결합이 존재하는 경우에는 엔아민을 형성시켜 보호될 수 있다. 20-카복실기는 옥사졸린으로서 2,2-디메틸아지리딘이나 에탄올아민 [Tetrah. Letters 30,303l(1972)]과 반응시키므로서 보호될 수 있다. 이러한 보호기는 후에 산가수분해시키므로서 제거된다. △1,2-3-케톤은 사염화티늄 존재 하에 2급아민을 사용하여 △1,3,5-3-엔아민으로 전환시킨다. 이와같이 보호된 D-호모스테로이드의 11-케토기의 환원은 리튬 알루미늄하이드라이드, 붕수소화나트륨이나 디이소부틸 알루미늄하이드라이드같은 금속 착수소화물을 사용하므로서 수행될 수 있다.
구조식(Ⅵ)의 D-호모스테로이드의 11-하이드록시기는 크롬산(예, CrO3/아세톤내의 황산 또는 CrO3/피리딘)과 같은 산화제를 사용하여 산화시킬 수 있다. 구조식(Ⅶ)의 D-호모스테로이드에 있는 17aα-하이드록시기는 공지의 방법에 의해 아실화시킬 수 있다. 예를들면 산-결합제(예, 피리딘 또는 트리에틸아민)나 강산촉매(예, P-톨루엔설폰산)의 존재하에서 아실클로라이드나 산무수물과 갈은 아실화제로 처리하여 아실화시킨다. 아실화에 사용되는 용매로는 하이드록실기를 포함하지 않는 유기용매(염화에틸렌과 같은 염소화된 탄화수소나 벤젠과 같은 탄화수소)를 들 수 있다.
구조식 (Ⅶ)의 l7aα-하이드록시-D-호모스테로이드-17aβ-카복실산을 상응하는 카복실산 무수물과 반응시켜 스테로이드 카복실산의 혼합 무수물로 만들고 이 혼합 무수물을 산이나 염기(예, 아세트산수용액이나 피리딘수용액)로 처리해서 구조식(I)의 17aα-아실옥시-D-호모스테로이드로 전환시킬 수도있다.
구조식(Ⅷ)의 D-호모스테로이드의 1,2-이중 결합은 촉매적으로, 즉 팔라듐이나 트리스(트리페닐포스핀)-로듐클로라이드를 사용하여 수소첨가시킬 수 있다.
상기 방법에서 사용된 출발물질중 출발물질이 공지의 화합물이 아니거나 그의 제법이 알려져 있지 않을때는 다음 실시예에 기슬된 방법이나 공지의 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
구조식(I)의 D-호모스테로이드는 내분비계에 대한 작용 특히 소염작용을 갖는다. 또한 본 화합물은 높은 소염작용을 나타내므로 무기질대사 또는 당질대사에 효과를 나타낸다.
다음 표는 이 계열화합물의 활성을 나타내는 표준테스트로 구조식(I)의 3개의 D一호모스테로이드를 시험하여 수득한 결과를 나타냈다. 시행된 테스트는 아래에 기술되어 있다.
1. 혈관 수축 테스트
본 데스트는 실험적으로 충혈시킨 피부에 [ Brit. J. Derm. 69, 11(1957)]대한 소염작용을 시험했다. 이테스트에서 시간 경과에 따른 혈판 수축 정도가 시각적으로 나타났다(4시간 및 8시간후). 처리되지 않은 충혈된 피부의 색값이 0이었으며 충혈되지 않은 피부는 100으로 나타냈다. D-호모스테로이드는 0.1%의 농도로 사용되었다.
2. 쥐 귀 테스트
크로톤 오일에 녹인 D-호모스테로이드를 체증 25내지 30그람의 숫쥐의 오른쪽 귀에, 압력하에서 15초간 600g투여한다. 왼쪽귀는 대조용으로 한다. 4시간후 쥐를 죽이고 처리된 귀와 처리되지 않은 귀의 같은 부분의 조직을 펀치로 떼어내고 무게를 측정한다. EC50즉, 대조그룹에 비해 부종을 50%억제시키는 농도를 측정한다.
3. 펠트 환 테스트(Felt pellet test)
에테르로 마취된 체중 90내지 110그람의 암쥐의 피부(견갑골 부위)에 2개의 펠트환을 이식시킨다. 이식을 시작한 날부터 연속 4일간 D-호모스테로이드를 경구투여한다. 닷새째 되는 날에 쥐를 죽이고 형성된 육아종을 떼어내어 건조시킨 후 무게를 잰다. ED40, 즉 조직형성(granulation)을 40%억제한 용량을 측정한다. 흉선 및 신장의 새로운 무게 및 무게의 변화량을 측정한다.
4. 티몰분해 테스트(Thymolysis test)
펠트환 테스트에 사용된 쥐를 이 테스트에 사용한다. ED50즉 흉선의 무게를 50%감소시킨 용량을 측정한다.
5. 발부종 테스트(Adjuvant-paw oedema test)
본 테스트에는 체중 130내지 150그람의 암쥐를 사용한다. 오른쪽 발 뒤꿈치에 마이크로박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum)을 주사(subplantar injection)하여 (0.5mg의 M. butyricum/0.1ml의 액체파라핀)부종을 일으킨다. D-호모스테로이드(0.5% 트라가칸트/0. 9% 염화나트륨에 현탁시킨 것)를 부종의 생성직전 및 생성 24시간후에 투여한다. 발의 직경은 부종 생성전과 부종생성 48시간후에 측정한다. 그라프에 의해 ED50 즉 부종율 50%억제한 용량을 측정한다.
[표]
Figure kpo00010
구조식(I)의 호모스테로이드는 적합한 약학적 담체와 함께 활성성분을 포함하는 직접방출형 또는 서방출형의 약제로 될 수 있다. 이런 담체로는 물, 젤라틴, 아라비아검, 유당, 전분, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 식물유, 폴리알킬렌 글리콜, 석유젤리 등과 같은 장내, 경구 또는 비경구 투여에 적당한 유기 또는 무기 불활성의 담체가 있다. 약학적 제제는 고형(예, 정제, 담의정, 좌제, 캡슐제)이나 반고형(예: 연고)나 액제(예, 용액제, 유제, 현탁제)로 만들어질 수 있다. 필요하면 약학적 제제는 멸균시킬 수 있으며 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제같은 삼투압 조절제등을 함유할 수 있다.
일반적으로 국소 투여시의 약학적 제제의 투여량은 구조식(I)의 D-호모스테로이드 약 0.01 내지 1%가 될 수 있다. 전신계 투여시의 약학적 제제의 투여량은 구조식(I)의 D-호모스테로이드 약 0.1 내지10mg이다.
약학적 제제는 기지의 방법 즉 구조식(I)의 D-호모스테로이드를 비독성의 고체 및/또는 액체의 통상적담체(전술한 바와 같음)와 혼합하고 필요하면 이 혼합물을 원하는 투여형태의 약제로 만든다.
다음의 실시예로 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
50밀리그람의 11β,17aα-디하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산을 3m1의 메탄올에 녹이고 2.6m1의 0.06-N에테르성 디아조메탄용액으로 0℃에서 처리한다.5분후 아세트산 몇방울을 가하고 혼합물을 증발시킨다. 1그람의 산화 알루미늄으로 여과하면 융점 186내지 188℃(에테르에서)의 1lβ,17aα-디하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산 메틸에스테르가 수득된다.
UV:ε243=15,750; [α]D=+95°
(C =0.1%, 디옥산)
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
메탄올 470m1에 녹인 950mg의 D-호모코티손을 9.5m1의 물에 녹인 1.42g의 과요드산으로 처리하고 실온, 알곤가스하에서 4시간동안 교반한다. 혼합물을 침전이 형성될때까지 감압하 농축시킨다. 약 200m1의 물로 완전히 침전시키고 이 침전을 흡임여과하고 건조시킨다. 융점 274내지 275℃(알콜/에테르)의 11β,17aα-디하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산이 수득된다.
UV:ε242=15,300; [α]D = +92°(C =0.103%, 디옥산내에서).
[실시예 2]
실시예 1에서와 유사한 방법으로 융점 235내기 237℃(에테르로부터)의 17aα-아세톡시-11β-하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산 메틸에스테르를 수득한다; UV:ε=15,750:[α]D=+49°(C=0.1%디옥산):
17aα-아세톡시-9-플루오로-11β-하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스타一1, 4-디엔-17aβ-카복실산으로 부터 융점 244。내지 245℃의 메틸에스테르를 수득한다.
UV:ε24015,100;[α]D=+14。C C 0.1% 디옥산)
17αa-아세톡시-11B-하이드록시-3-옥스-D-호모안드로스타-1,4-디엔-17aβ-카복실산으로부터) 빠짐.
융점 235내지 237。C의 17aα-아세톡시-11β一하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스타-1,4-디엔-l7aβ-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다;UV:ε242=15,100; [α]D=+l3°C(C=0.1%, 디옥산).
17αa-아세톡시-6a-플루오르-17β-하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스타-1.4-디옌-17aβ-카복실산으로부터
융점 238 내지 239℃의 17aβ-아세톡시 -6α-플루오로-11β-하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스타-1,4-디엔-17aβ-카복실산 메틸에스테르 수득한다; UV:ε242=15,550; [α]D=+31。(C 0.1%, 메탄올);
[실시예 3]
11β-하이드록시-3-옥소-17aα-프로피오닐옥시-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산으로부터 11β-하이드록시-3-옥소-17aα-프로피오닐부시-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산
메틸에스테르를 수득한다; UV:ε241=14,900:[α]D=+48°( C=0.102%, 디옥산).
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
3.2g의 11β,17aα-디하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산 및 4.2㎖의 트리에틸아민을 86m1의 염화메틸렌에 녹인 용액을 0。C에서 알곤기체하 29밀리리터의 염화 프로피오닐을 적가하고 혼합물을 45분간 교반한다. 이 혼합물을 빙냉시킨 희석염산에 붓고 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 유기층은 염화나트륨으로 세척하고 증발 건조시킨다. 잔류하는 프로피온산은 톨루엔으로 반복 증발시켜 제거시킨다. 비결정성 거품상으로 수득된다; UV:ε241=15,000;] α]D=+37°( C=0·1%, 디옥산).
[실시예 4]
420mg의 0.5㎖의 트리에틸아민과 0.5m1의 n-요드화 부틸을 아세톤 10m1내에서 환류시키며 48시간 가열한다. 이 혼합물을 빙냉시킨 희석염산에 붓고 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층은 염화나트륨 용액으로 세척하고 증발 건조시킨다. 융점 150 내지 151℃(아세톤/헥산)의 부틸에스테르를 수득한다; UV:ε241=16,150; [α]D= +41°( C =0.104%, 디옥산).
이와 유사한 방법으로, 17aα-아세톡시-11β-하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스타-1,4-디 엔-17aβ-카복실산과 요드화메틸로부터 실시예 2에서 수득된 D-호모스테로이드와 메틸에스테르를 수득한다.
[실시예 5]
250mg의 부틸에스테르를 130㎖의 물에 녹이고 25㎖의 물로 씌운다. 2.5㎖의 죤스시약을 가하고 혼합물을 10분 더 교반한다. 혼합물의 희석중탄산 나트륨용액에 붓고 에테르로 추출한다. 에테르층은 물로 세척하고 증발 건조시킨다. 실리카겔로 여과하면 융점 154。내지 156℃(아세톤/헥산)의 3,l1-디옥소-17aα-프로피오닐옥시-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산 부틸에스테르를 수득한다; UV:ε238=16,250[α]D= +77°(C =0.103%, 디옥산).
[실시예 6]
3ml의 디메틸포름아미드에 녹인 900mg의 11β-하이드록시-17aα-프로피오닐옥시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aα-카복실산을 0.5ml의 트리에틸아민 및 1ml의 클로로요도메탄으로 처리한 다음 혼합물을 실온에서 교반한다. 24 내지 48시간후 0.5㎖의 트리에틸아민과 1m1의 클로로요드메탄을 다시 가한다. 총 72시간 후 혼합물을 빙냉시킨 희석 염산에 붓고 염화 메틸렌으로 추출한 후 묽은 염화나트륨으로 세척하여 증발 건조시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하면 융점 180 내지 181℃의 11β-하이드록시-17aα-프로피오닐옥소-3-호모-D-안드로스트-4-엔-17a,β-카복실산 클로로메틸에스테르가 수득된다; UV:ε242=17,350; [α]D= +82°( C =0.104%, 디옥산).
[실시예 7]
65ml의 아세트니트릴에 500mg의 클로로메틸 에스테르를 1g의 불화은으로 처리하고 교반한다. 3일후 0.5그람의 불화은을 다시 더 가한다. 다시 3일 후 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 실리카겔로 여과한다. 용출물은 물로 세척하고 증발 건조시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하면 융점 l71℃의 11β-하이드록시-17aα-프로피오닐부시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17αβ-카복실산 플루오로메틸에스테르가 수득된다; UV:ε240=23,700; [α]D= +59°( C =0.101%, 디옥산).
[실시예 8]
360mg의 17aα-아세톡시-11β-하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산 메틸 에스테르와 250mg의 이산화셀레늄을 20m1의 3급 부탄올 및 0.2ml의 빙초산중에서 알곤 기체하 20시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 여과하고 증발시킨다. 수득된 오일은 아세트산에틸에 녹이고 중탄산나트륨, 물, 빙냉시킨 황화암모늄, 묽은 암모니아, 물, 묽은 염산 및 물로 연속적으로 세척한다. 아세트산에틸용액을 황산 나트륨상에서 탈수시키고 증발시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하면 실시예 2에서 수득된 D-호모스테로이드와 일치하는 융점 235 내지 237℃의 17aα-아세톡시-11β-하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스타-1,4-디엔-17aβ-카복실산 메틸에스테르가 수득된다.
[실시예 9]
10m의 오르토포름산 메틸 에스테르에 녹인 1.05g의 l1β-하이드록시-3-옥소-17aα-프로피 오닐옥시-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산 메틸 에스테르와 10m1의 메탄올을 소량의 메탄올내의 10m1의 P-톨루엔 설폰산으로 처리하고 그 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 피리딘 2방울을 가한후 혼합물을 묽은 중탄 산나트륨 용액에 붓고 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌 추출물을 묽은 염화나트륨용액으로 세척하고 증발 건조한다. 조생성물인 메틸에스테르를 35ml의 디메틸포름아미드와 3.5ml의 물에 녹이고 0℃에서 20분간 퍼클로릴 플루오라이드로 가스 통과시킨다. 혼합물을 물에 붓고 염화에틸렌으르 추출한다. 추출물은 묽은 염화나트륨 용액으로 세척하고 증발 건조시킨다. 잔류물을 40m1의 빙초산에 녹이고.0.4m1의 30% 브롬화수소(빙초산내의)로 처리하고 실온에서 1시간동안 방치한다. 혼합물을 빙수에 붓고 염화메틸렌으로 추출하고 묽은 중탄산나트륨용액과 묽은 염화나트륨 용액으로 중성 세척한 후 증발 건조시킨다. 실리카겔상 크로마토그라피하면 6α-플루오르-11β-하이드록시-3-옥소-17aβ-프로피오닐옥시-D-호모안드로스타-4-엔-17aβ-카복실산메틸에스테르가 수득된다; UV:ε234=15,900
[실시예 10]
200m1의 200mg의 트리스(트리페닐포스핀)-로듐(I)클로라이드를 벤젠 4㎖와 알콜 4㎖에 수소압하 용해시키고 이 혼합물을 20℃에서 철야 수소첨가시킨다. 실리카겔상 크로마트그라피하면 융점 235내지 237℃(에테르)의 17aα-아세톡시-11β-하이드록시-3-옥소-D-호모안드로스트-4-엔-17aβ-카복실산 메틸에스테르가 수득된다; UV:ε242=15,750; [α]D=+49。(C=0.1%, 디옥산).
[실시예 11]
실시예 1에서와 유사한 방법으로 17aα-아세톡시-6α,9- 메틸에스테르를 수득한다. 융점 291내지 292。C; UV:ε238=16,600; [α]D+13°( C =0.1%, 디옥산).
다음의 실시예는 활성성분으로서 구조식(I)의 D-호모스테로이드를 포함하는 전형적 제제형태를 예시하였다.
[실시예 A]
활성성분 0.1중량%
액체 파라핀 10.0중량%
백색 연질 파라핀 적량가해, 100중량부로
상기 활성성분(D-호모스테로이드)은 액체 파라핀일부와 함께 입자크기 5μ이하가 될때까지 볼밀로 분쇄한다. 상기 페이스트를 희석하고 불밀을 남은 액체파라핀으로 세척한다. 현탁액은 50℃에서, 용융시킨 무색 파라핀에 가하고 혼합물을 냉각될 때까지 교반하면 균일연고가 제조된다.
[실시예 B]
활성성분 0.25중량%
스테아르산 알루미늄 3.2중량%
액체 파라핀 적량가해 100중량부로
스테아르산 알루미늄을 소용돌이 교반하여 액체파라핀에 분산시킨다. 현탁액을 온도가 90℃가 될때까지 매분 2℃의 비율로 상승되도록 교반하며 가열한다. 겔이 형성될 때까지 30분동안 90내지 95℃를 유지시킨후 급냉시킨다. 횔성성분(D-호모스테로이드)은 소량의 겔을 가하여 입자크기가 5μ이하로 될 때까지 분쇄하고 최종적으르 잔여분의 겔에 혼합하면 균일혼합들이 수득된다.

Claims (1)

  1. 다음구조식(Ⅱ)의 D-호모스테로이드의 COOR201기를 기능기 변형시켜 구조식(I)의 D-호모스테이드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기 구조식에서
    R6는 수소, 불소 또는 염소원자 또는 메틸기이며
    R9는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자이고
    R11은 R9가 수소일때 옥소 또는(α-H,β-OH)기이며, R9가 불소, 염소 또는 브롬원자일때는 옥소,(α-H,β-OH),(α-H,β-플루오로) 또는 (α-H,β-클로로)기이며 (단, 이때 9,11-디할로 화합물일때에는 9-위치의 할로겐원자의 원자번호가 l1-위치의 할로겐원자의 원자번호보다 작지않아야 한다).
    R17a는 하이드록시 또는 아실옥시기이며,
    R20은 저급알킬, 할로-(저급알킬), 하이드록시-(저급알킬), 아실옥시-(저급알킬) 또는 (저급알콕시카보닐)-(저급알킬)기이며,
    1,2-위치의 점선은 임의의 탄소-탄소 결합을 나타낸다.
    R201은 수소원자 또는 저급알킬, 할로-(저급알킬), 하이드록시-(저급알킬), 아실옥시-(저급알킬) 또는 (저급알콕시 카보닐)-(저급알킬)기이다.
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