DK144872B - Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazolonholdige tabletter - Google Patents

Description

144872 o

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af i forhold til doseringen af aktivt stof små, mekanisk stabile og holdbare tabletter, der indeholder én eller flere pyrazoloner og eventuelt yderligere koffe-5 inforbindelser.

Fremstillingen af tabletter, der indeholder analge-tisk og antipyretisk aktive pyrazolonforbindelser, med gode farmaceutiske og mekaniske egenskaber er vanskelig og kan for det meste kun opnås til dels ved tilsætning af hø-10 je mængder af hjælpestoffer.

Medicinsk anvendte pyrazolonforbindelser med og uden tilsætning af koffeinforbindelser, f.eks. dimethyl-aminophenyldimethylpyrazolon, phenyldimethylpyrazolon, isopropylantipyrin, phenyldimethylpyrazolonmethylaminome-15 thansulfonsurt natrium samt kombinationer af dimethylami- nophenyldimethylpyrazolon og phenyldimethylpyrazolonmethyl-aminomethansulfonsurt natrium kan på grund af deres aero-file egenskaber ikke forarbejdes til tabletter uden overvindelse af tekniske vanskeligheder.

20 Stofferne udviser ofte dårlige strømningsforhold og skal derfor blandes med forholdsvis høje mængder af hjælpestoffer. Disse blandinger forarbejdes ifølge teknikkens stade - for det meste efter forudgående våd- eller tørgranulering - på kendt måde til tabletter.

25 På grund af de dårlige tabletteringsegenskaber af de fleste tabletter, der vejer fra 0,3 til 0,55 g indeholdende forholdsvis højt doserede aktive stoffer, udviser efter teknikkens stade fremstillede tabletter allerede ved fremstillingen, pakningen og opbevaringen tendens 30 til lågdannelse, høj slitage og revnedannelse. Dette gør det også meget problematisk at pakke sådanne tabletter i moderne gennemtrykningspakninger, fordi tabletterne ved udtagelse af sådanne pakninger ofte går i stykker.

Ved presning med højere pressetryk forbedres 35 de mekaniske egenskaber af disse tabletter kun i ringe grad. Deres nedbrydningstider stiger imidlertid ganske betydeligt.

2 144872

O

Tilbøjeligheden til lågdannelse af tabletterne optræder i særlig stærk grad ved presning med bikonvekse og ikke runde stempler, således at almindeligvis kun forholdsvis som helhed betragtet runde tabletter med 5 flade overflader kan fremstilles industrielt.

Analgetica-tabletter, der indeholder pyrazo-loner, er for det meste svarende til deres dosering forholdsvis store. De har f.eks. ved en mængde af aktivt stof på 500 mg en tabletslutvægt på indtil 750 mg ved 10 en diameter på 13 mm. Sådanne tabletter kan kun dårligt siuges hele. Deres nedbrydningstid er afhængig af pressetrykket. Herudover udviser de også ved forløbet af opbevaringen en ikke sjælden tendens til efterhærdning.

Talrige forsøg på at undgå de ovennævnte ulemper, 15 dvs. på at optimere de mekaniske egenskaber, nedbrydning og størrelsen af pyrazoIontabletterne, har i årenes løb ikke medført nogen væsentlige resultater.

Pyrazoloner har let tendens til under indvirkning af oxygen, lys og/eller syrer af enhver art at blive mis-20 farvet og til dannelse af eutektica. Af disse grunde får valget af egnede hjælpestoffer til fremstilling af tabletter med disse aktive stoffer en ganske særlig betydning for stabiliteten af præparatet.

Fra litteraturen er det f.eks. kendt (H. Bohme, 25 K.Hartke, Deutsches Arzneibuch, 7. udgave 1968, kommentar, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1969, side 1241 næstsidste afsnit), at polyglycoler er u-forenelige med en række stoffer. For aminophenazon (di-methylaminophenyldimethylpyrazolon) som prototype for 30 pyrazolonerne beskrives i det ovennævnte litteratursted misfarvninger med polyglycoler.

Ifølge teknikkens stade kunne man derfor ikke regne med, at i og for sig kendte polyglycoler som vandopløselige hjælpestoffer (bindemiddel) for tabletter kunne 35 egne sig til tabletteringen af pyrazoloner.

O

3 144872

Det har nu i modsætning til hvad der kendes fra litteraturen overraskende vist sig, at man med små mængder af hjælpestoffer også i hvælvet oblongform kan fremstille holdbare pyrazolontabletter, der kan siuges hele 5 og i forhold til doseringen af aktivt stof er små, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der som eneste hjælpestof tilsættes polyethylenglycoler 2000 til 20.000 i koncentrationer mellem 5 og 40% og eventuelt et smøremiddel, og at blandingen, efter forudgående granulering, presses til tabletter. Tilsætningen af polyglycol andrager fortrinsvis mindre end 25%. Hver tablet indeholder fortrinsvis 300 til 600 mg aktivt stof.

De således fremstillede tabletter kan siuges he-15 le praktisk taget uden eftersmag og uden nedskyldning med vand. De nedbrydes i kunstig mavesaft ved 37°C i løbet af nogle minutter under frigørelse af det aktive stof, da det tilsatte hjælpestof er godt vandopløseligt.

Deres holdbarhed er også dadelfri ved den sædvan- 20 lige tropelignende belastningsprøve, og frem for alt udviser disse tabletter praktisk taget ingen tendens til plettet misfarvning. Også de mekaniske egenskaber, hvorved forstås bl.a. ingen tendens til lågdannelse eller revnedannelse, er glimrende, således at også en pakning i 25 moderne gennemtryknmgspakninger er mulig.

Nyt og overraskende for fagmanden er det endvidere, at kun en tilsætning af ringe mængder polyglycoler i et mængdeforhold på fra 5 til 40% fører til optimale tabletter, der på enhver ønsket form (f.eks. i form af 30 let synkelige, hvælvede oblongtabletter) kan presses og både besidder gode mekaniske og farmaceutiske egenskaber.

Endelig er den her omhandlede fremgangsmåde forenklet i forhold til den kendte teknik, idet der foruden et smøremiddel kun anvendes ét hjælpestof, nemlig polyethy-35 lenglycol, medes der i GB-patentskrift nr. 1.033.684 foruden polyethylenglycol anvendes supplerende hjælpestoffer.

O

4 144872

Tabletterne kan til beskyttelse mod påvirkninger udefra og til smagscamouflering overtrækkes med en film eller et drageringsovertræk eventuelt med aromatilsætning.

5 Eksempel 1

Der fremstilles tabletter med 0,5 g phenyldime-thylpyrazolonmethylaminomethansulfonsurt natrium.

Sammensætning:

Phenyldimethylpyrazolonmethyl-10 aminomethansulfonsurt-natrium 500 mg

Polyethylenglycol 4000 47 mg

Magnesiumstearat 3 mg 550 mg 15 Fremstilling

Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsurt--natrium granuleres med polyglycol til en kornstørrelse mellem 2 mm og 0,3 mm. Magnesiumstearat kan sættes til blandingen eller granulatet.

20 Granulatet presses til hvælvede oblongtabletter (længde 16 mm og bredde 8 mm) med en slutvægt på 550 mg.

Tabletterne har glimrende mekaniske egenskaber.

De nedbrydes fuldstændigt i kunstig mavesaft ifølge metoden beskrevet i "Deutsches Arzneibuch" efter maksimalt 8 til 10 25 minutter.

Eksempel 2

Der fremstilles tabletter ud fra 0,2 g dimethyl-aminophenyldimethylpyrazolon og 0,3 g phenyldimethylpy-30 ra zolonmethylaminomethansuIfonsurt-natrium.

5

O

UA872

Sammensætning;

Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon 200,0 mg

Phenyldimethylpyrazolonmethylamino- methansulfonsurt-natrium 300,0 mg 5 Polyethylenglycol 4000 97,0 mg

Magne s i vims tear at 3,0 mg 600,0 mg

Fremstilling

Blandingen af dimethylaminophenyldimethylpyra-10 zolon og phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfon-surt-natrium granuleres med polyglycol til en kornstørrelse mellem 2 mm og 0,3 mm.

Blandingen eller det færdige granulat tilsættes magnesiumstearatet.

15 Granulatet presses til oblongtabletter (længde 16 mm og bredde 8 mm) med en slutvægt på 600 mg.

Tabletterne har glimrende mekaniske egenskaber og kan bekvemt siuges hele. De nedbrydes i mavesaft ifølge metoden beskrevet i "Deutsches Arzneibuch" i løbet af ca.

20 10 minutter.

Eksempel 3

Der fremstilles tabletter med 500 mg phenyldime-thylpyrazolon med koffeincitrat.

25

Sammensætning;

Phenyldimethylpyrazolon med coffeincitrat 550,0 mg

Polyethylenglycol 4000 74,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg 30 6 2 5 mg

Fremstilling

Phenyldimethylpyrazolon med koffeincitrat granuleres med polyglycol til en kornstørrelse mellem 3 mm og 0,3 mm.

35 Magnesiumstearat sættes til blandingen eller gra nulatet .

O

144872 6

Granulatet presses til oblongtabletter (længde 17 mm og bredde 8 mm) med en slutvægt på 625 mg.

Tabletterne har glimrende mekaniske egenskaber og kan nemt siuges hele. De nedbrydes fuldstændigt i kunstig 5 mavesaft ifølge metoden beskrevet i "Deutsches Arzneibuch" efter maksimalt 10 minutter.

Eksempel 4

Der fremstilles tabletter med 0,3 g dimethylamino-10 phenyldimethylpyrazoIon.

Sammensætning:

Krystallinsk dimethylaminophenyldimethylpyrazolon 300 mg

Polyethylenglycol 6000 117 mg 15 Magnesiumstearat 3 mg 420 mg

Fremstilling:

Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon granuleres med polyglycol til en kornstørrelse mellem 2 mm og 0,3 mm.

20 Magnesiumstearat kan tilsættes blandingen eller granula tet.

Granulatet presses til hvælvede oblongtabletter med en slutvægt på 420 mg.

Tabletterne har udmærkede mekaniske egenskaber.

25 Tabletterne nedbrydes fuldstændigt i kunstig ma vesaft ifølge metoden beskrevet i "Deutsches Arzneibuch" efter 8 til 10 minutter.