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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 26. Oktober 1953 Bekanntgemacht am 8. November 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELD UNG

KLASSE 12ο GRUPPE 25 05
INTERNAT. KLASSE C 07c

U2457lVb/12o

Barney John Magerlein
und Robert Harold Levin, Kalämazoo, Mich. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

The Upjohn Company, Kalämazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt, Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Verfahren zur Herstellung von Pregnan-11 β, 17a-diol-3,20-dion

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 27. Oktober 1952 ist in Anspruch

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des neuen Pregnan-iiß, 17 a-diol-3, 20-dions

CH₃ C =

und wird durch nachfolgendes Formelschema dargestellt :

CH„

⁰S

CH₅

(I)

CH,

OH

RCH

⁰S CH,

(II)

CH,

-0-(CH_a)_n

■ !

O — CHR OH

6B9 7OS/4O7

U 2457 IVb/12 ο

.CH,

(CH₂)_n

HO,

(CH₃)^-O

RCH

CH,

C=O

(III)

in dem R Wasserstoff oder niedrigmolekulare Alkylgruppen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Hexylgruppe, und η = τ oder 2 bedeutet.

Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird Pregnan- , i7a-ol-3, ii, 20-trion (I) in bekannter Weise mit einem Alkandiol, vorzugsweise ein Alkan-i, 2-diol oder Alkani, 3-diol, wie Äthylenglykol, Propan-i, 2-diol, Propani, 3-diol, Butan-i, 2-diol, Butan-2, 3-diol, Pentani, 2-diol, 3-Methylpentan-i, 2-diol oder Hexan-i, 3-diol in Gegenwart eines Säurekatalysators erhitzt, wobei das entsprechende cyclische 3,20-Diketal des Pregnan-17CI-0I-3, ,11, 20-trions (II) entsteht. Durch Reduktion dieses Diketals (II) mit einem Reduktionsmittel, z. B. einem Metallhydrid oder Wasserstoff in. Gegenwart eines Katalysators, in bekannter Weise erhält man das cyclische 3, 20-Diketal des Pregnan-iiß, I7a-diol-3, 20-dions (III), das bei der in bekannter Weise durchgeführten Hydrolyse mit einer Säure Pregnan- ΐτβ, i7ct-diol-3, 20-dion (IV) liefert.

Es war zwar bereits bekannt, eine 20-ständige Ketogruppe in Anwesenheit einer 16 (i7)-ständigen Oxidogruppe zu ketalisieren. Ebenso war es bekannt, eine 3-ständige Ketogruppe in Gegenwart einer

, .ii-ständigen Ketogruppe selektiv zu ketalisieren, die

40.·..fr-ständige Ketogruppe nachfolgend zu reduzieren ,, und die 3-ständige Ketogruppe durch Hydrolyse der Ketalgruppe wiederherzustellen.

Diesen Verfahren konnte man jedoch nicht entnehmen, daß sich ein Pregnan-3, 11, 20-trion in An-Wesenheit einer 17 α-ständigen Oxygruppe in 3- und 20-Stellung ketalisieren lassen würde. Aus der Literatur geht hervor, daß im Cortisonacetat, das eine Hydroxylgruppe in 17-Stellung enthält, die 20-ständige Ketogruppe, nicht ketalisiert werden kann. Bei der Ketalisierung von Cortisonacetat wird zwar die 3-ständige Ketogruppe ketalisiert, die 20-ständige Ketogruppe bleibt jedoch unverändert. Da Dehydro-corticosteronacetat, das keine 17-ständige Hydroxylgruppe besitzt, ohne weiteres in 3- und 20-Stellung ketalisiert werden kann, muß die erfindungsgemäß trotz der Anwesenheit einer 17-ständigen Hydroxylgruppe glatt in 3- und 20-Stellung verlaufende Ketalisierung als überraschend bezeichnet werden.

Die neue, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche Verbindung hat Bedeutung als stabiles, festes Zwischenprodukt für die Herstellung von physiologisch aktiven Substanzen, wie das Acetat von Kendalls Verbindung F (4-Pregnen-iia, 17a, 21-triol-HO
CH₃

(IV)

CH₃

c-OH

3, 2O-dion-2T-acetat) und die neue Verbindung 4-Pregnen-iiß, i7a-diol-3, 20-dion. Zu diesem Zweck haloge-._; niert man Pregnan-ii/5, i7a-diol-3,20-dion, wobei 4-Halogenpregnan-ir/?, i7a-diol-3, 20-dion entsteht, das durch Behandlung mit Semicarbazid und darauf mit Brenztraubensäure in 4-Pregnen-n/?, I7a-diol-3, 20-dion übergeht und durch Behandlung mit Bleitetraacetat das Acetat von Kendalls Verbindung F 8g liefert. Das 4-Pregnen-ii/?, i7ce-diol-3, 20-dion hat eine ausgesprochen hemmende Wirkung auf die Sekretion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) und ist deshalb wertvoll für die Behandlung von Krankheiten, bei denen eine übermäßige Sekretion von ACTH g₀ und N.ebennierenrindenhormonen auftritt, wie z. B. der Hyperplasie der Nebennieren und dem Basophillismus des Hirnanhangs (Cushingsche Krankheit).

Zur Durchführung des Verfahrens wird Pregnani7a-ol-3, 11, 20-trion mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge des Alkandiols, z. B. . einem Alkan-i, 2-diol oder Alkan-i, 3-diol, in beliebiger Reihenfolge in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, vermischt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 20 und 200°, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 150⁰. In der Regel verwendet man vorteilhaft einen Überschuß des Alkandiols von vorzugsweise etwa 5 bis 50 Mol pro Mol des Steroids. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann zwischen etwa 1 Stunde und 48 Stunden variieren. Sie hängt ab von der Temp'eratur, dem ketalbildenden Mittel und dem Katalysator.

Man kann in irgendeinem organischen Lösungsmittel arbeiten, das mit den Reagenzien und Produkten nicht reagiert, wie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Petroläther oder Äther. Die bevorzugten Lösungsmittel sind jedoch solche, die mit Wasser zusammen destillieren und so das Wasser nach seiner Bildung in der Reaktion entfernen. Aus diesem Grunde führt man die Reaktion in der Regel unter Rückfluß durch, wobei 115 die Temperatur selbstverständlich vom Lösungsmittel und den speziellen Reaktionsbedingungen, z. B. vom Druck, abhängt.

Die verwendeten Ketalisierungsmittel sind Alkandiole, vorzugsweise Alkan-i, 2-diole und Alkani, 3-diole, wie Äthylenglykol, Propan-i, 2-diol, Propan-i, 3-diol, Butan-i, 2-diol, Butan-2, 3-diol, Pentani, 2-diol, 3-Methyl-pentan-i, 2-diol, Hexan-i, 3-diol, Heptan-i, 2-diol oder Octan-i, 2-diol.. Man kann jeden geeigneten Säurekatalysator, vorzugsweise eine Mineralsäure oder eine organische Sulfonsäure, verwenden.

6;0β 7O6/TO7

U 2457 IVb/12 ο

Beispiele für Katalysatoren sind m- und p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, o-Chlorbenzolsulfonsäure, Salzsäure und Schwefelsäure/wobei Benzolsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, bevorzugt werden.

Das so erhaltene cyclische 3, 20-Diketal des Pregnan-170-01-3, 11, 20-trions, das in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel gelöst ist, wird durch Zusatz eines Reduktionsmittels, wie Li-Al-Hydrid, Li-B-Hydrid, Na-B-Hydrid, Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Platin oder Raney-Nickel u. a., wobei Li-Al-Hydrid bevorzugt wird, zum cyclischen 3, 20-Diketal des Pregnan-iya, ii/?-diol-3, 20-dions reduziert.

Man verwendet vorteilhaft Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder Petroläther. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform wird Li-Al-Hydrid mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, vermischt; das Steroid wird in Benzol gelöst, und die beiden Mischungen werden vereinigt.

Man hält die Temperatur der Mischung in der Regel zwischen etwa ο und ioo°, vorzugsweise zwischen etwa Zimmertemperatur und dem Siedepunkt der Mischung. Die Reaktion dauert etwa 30 Minuten bis zu 8 Stunden oder mehr. Wenn Li-Al-Hydrid als Reduktionsmittel verwendet wird, führt man die Umsetzung vorteilhaft zuerst bei einer Temperatur von etwa ο bis 50⁰, vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur durch; während gegen Ende der Reaktion höhere Temperaturen angewandt werden, wobei die Rückflußtemperatur in der Regel die obere Temperaturgrenze bildet. Man vermischt und rührt die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise während etwa 30 Minuten bis 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erwärmt darauf 30 Minuten . 35 ' oder länger bei atmosphärischem Druck am Rückfluß, wobei die Reaktionsdauer zum Teil vom Verhältnis der Reaktionsteilnehmer und von der verwendeten Temperatur abhängt.

Die Menge des Reduktionsmittels kann in weiten Grenzen wechseln, und man wendet in der Regel einen wesentlichen Überschuß bis zu 50 Mol auf 1 Mol Steroid an.

Das Pregnan-ii/S, i7a-diol-3, 11, 2O-trion-3, 20-diketal wird nach üblichen Methoden isoliert. Wenn somit Reduktionsmittel, wie Li-Al-Hydrid oder Na-B-Hydrid, verwendet werden, wird die Reaktionsmischung nach Beendigung der Reduktion hydrolysiert und das Pregnan-ii/?, i7ct-diol-3, 11, 20-trion-3, 20-diketal durch Extrahieren mit einem Lösungsmittel erhalten.

Um Pregnan-ii/3, i7a-diol-3, 20-dion aus dem cyclischen 3, 20-Diketal des Pregnan-ii/3, I7a-diol-3, 20-dions herzustellen, löst man das Diketal in der Regel in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert, und mischt darauf mit einem hydrolysierenden Mittel. Im allgemeinen verwendet man wäßrige saure Hydrolysierungsmittel, wie verdünnte Mineralsäuren, organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, in Gegenwart von Wasser, Phosphorsäure u. a., wobei verdünnte Mineralsäuren, wie , Salzsäure und Schwefelsäure, bevorzugt werden. Bestimmte organische Säuren und andere Säuren werden zuweilen auch verwendet. Man kann Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Dioxan oder Äthanol, verwenden, wobei Aceton bevorzugt wird. Manchmal ist es, wie im Beispiel 2, erwünscht, die Pregnan-i7a-ol-3,11, 2o-trion-3, 20-diketalmischung der Reduktionsstufe ohne vorhergehender Isolierung des Pregnan-11/?, i7ct-diol-3, 2o-dion-3, 20-diketals zu verwenden. In diesem Fall kann die zu hydrolysierende Mischung beträchtliche Mengen nicht umgesetztes Li-Al-Hydrid und Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, enthalten.

Gewöhnlich verwendet man das Hydrolysierungsmittel im Überschuß der theoretisch erforderlichen Menge, wobei man einen 1- bis ioofachen Überschuß oder mehr verwenden kann, während ein 5- bis iofacher Überschuß in der Regel bevorzugt wird. Gewöhnlich wird die Reaktionsmischung während etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionszeit dauert je nach verwendetem Ketal, Reaktionstemperatur und Konzentration des Hydrolysierungsmittels ι Stunde oder langer. Bei Anwendung von höheren Konzentrationen des Hydrolysierungsmittels und höheren Temperaturen verkürzt sich die Reaktionszeit, wobei man Temperaturen von 0° bis zum Siedepunkt der Mischung anwendet.

Nach praktisch beendigter Hydrolyse wird das Produkt nach üblichen Methoden isoliert. Besteht die Mischung beispielsweise aus einer organischen und einer wäßrigen Schicht, so wird die organische Schicht abgetrennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert und die Äther lösung vereinigt, mit Wasser gewaschen, über z. B. Natriumsulfat getrocknet und nitriert; die Lösungsmittel werden abdestilliert. Der Rückstand kann dann aus den üblichen organischen Lösungsmitteln umkristallisiert werden. Man kann das Produkt auch isolieren, indem man das Lösungsmittel durch Destillation entfernt oder das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, bis die Kristallisation stattfindet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfmdungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 25 g Pregnan-170.-ol-3, 11, 20-trion, 25 cm³ destilliertem Äthylenglykol, ι g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 500 cm³ Benzol werden in einen Kolben gebracht, der mit einem mit Wasserfänger ausgestatteten Rückflußkühler versehen no ist. Man erhitzt unter Rühren am Rückfluß 10 Stunden. Das gebildete Wasser destilliert mit dem Benzol ab und wird im Wasserfänger gesammelt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit verdünnter Natriumbikarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und ^1:L5 dann getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der weiße kristalline Rückstand wird mehrmals aus Äthylacetat-Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter der Handelsbezeichnung »Skellysolve B«) umkristallisiert und ergibt 29,52 g (94,6 °/₀) Pregnan- J²⁰ 170-01-3, 11, 20-trion-3, 20-äthylenglykoldiketal vom ^; Schmelzpunkt 185 bis 186°.

C₂₅H₃₈O₆

Analyse für C₂₅H₃₈O₆:

Berechnet C 69,09, H 8,81 ;

gefunden C 69,01, H 9,02.

609 706/407

U 2457 IVb/12 ο

Die Infrarotanalyse bestätigt die für Pregnani7a-ol-3, ii, 2O-trion-3, 20-äthylenglykoldiketal angenommene Struktur.

b) Zu einer Lösung von 5 g Li-Al-Hydrid in 600 cm³ absolutem Äther gibt man 29,5 g Pregnan-i7a-ol-3, 11, 2O-trion-3, 20-äthylenglykoldiketal, in 100 cm³ Äther und 100 cm³ Benzol gelöst. Die Mischung wird -I Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen mit 50 cm⁸ Wasser hydrolysiert. Man dekantiert die organische Schicht ab, suspendiert die verbleibende Paste in Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylendichlorid. Die vereinigten Äther und Methylendichloridlösungen werden eingedampft, und man erhält in quantitativer Ausbeute kristallines Pregnan- ΐΊ-β, i7a-diol-3, 2O-dion-3, 20-äthylenglykoldiketal. Die Infrarotanalyse bestätigt die Struktur für Pregnanii/S, i7<x-diol-3, 2O-dion-3, 20-äthylenglykoldiketal.

c) 29,5 g Pregnan -11/?, 17a - diol - 3, 20 - dion-3, 20-äthylenglykoldiketal werden in 600 cm³ Aceton gelöst und mit einer Lösung von 4 cm³ Schwefelsäure in 100 cm³ Wasser versetzt. Man läßt 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, neutralisiert die Säure mit Natriumbicarbonat und verdampft das Aceton im Vakuum. Die verbleibende wäßrige Suspension wird filtriert und der kristalline Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Roh-. produkt ist 19,5 g (82,7 ⁰J₀).' Nach dem Umkristallisieren aus '200 cm³ Äthylacetat erhält man 14,04 g (46,7 °/₀) Pregnan-11/?, i7a-diol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 213 bis 221°.

Beispiel 2

a) Eine Lösung von 700 mg Pregnan-17 α-ol-3, 11, 20-trion, 5 cm³ frisch destilliertem Äthylenglykol, 50 mg o-Chlorbenzolsulfonsäure und 150 cm³ Benzol wird 10 Stunden in einem Kolben mit Rückflußkühler und Wasserfänger erhitzt. Das gebildete Wasser destilliert mit - dem Benzol ab und wird im Wasserfänger gesammelt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit 50 cm³ verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der weiße kristalline Rückstand wird mehrmals aus

4-5 Äthylacetat-^Skellysolve B« umkristallisiert und ergibt etwa 600 mg Pregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion-3, 20-äthylenglykoldiketal.

b) ι g Pregnan-i7a-ol-3, 11, 2O-trion-3, 20-äthylenglykoldiketal, gelöst in 20 cm³ trockenem Benzol, wird mit einer Lösung von 1 g Li-Al-Hydrid in 75 cm³ absolutem Äther versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt 1 Stunde am Rückfluß. Ohne das Zwischenprodukt Pregnan-ii/3, i7a-diol-3, 20-dion-3, 20-äthylenglykoldiketal zu isolieren, rrydrolysiert man den Li-Al-Komplex des Diketals und erhält Pregnan-n/?-, i7a-diol-3, 20-dion, indem man 100 cm³ verdünnte' Salzsäure (50 %) langsam zugibt und die saure Mischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die

saure Lösung mehrmals mit je 25 cm³ Äther extrahiert. Die vereinigten Waschflüssigkeiten und die organische Schicht werden mit' Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man kristallisiert aus Äthylacetat um und erhält Pregnan-H(S, i7a-diol-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 208 bis

Analyse für C₂₀H₃₂O₄:

Berechnet C 72,38, H 9,26;

gefunden C 72,51, H 9,09.

Beispiel 3

a) Eine Lösung von 0,5 g Pregnan-170-0.!- 3, 11, 20-trion, 5 cm³ Propylenglykol, 50 mg o-Chlorbenzolsulfonsäure in 100 cm³ Toluol wird 10 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Wasser mit dem Toluol abdestilliert. Die abgekühlte Lösung neutralisiert man mit Natriumbicarbonat, wäscht mit Wasser und verdampft zur Trockne im Vakuum. Das kristalline Pregnan -17 α -öl- 3, 11, 2O-trion-3, 20-propylenglykoldiketal wird aus Äthylacetat umkristallisiert.

b) Zu einer Lösung von 1 g Li-Al-Hydrid in 75 cm³ Äther gibt man 1 g Pregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion-3, 20-propylenglykoldiketal, gelöst in 20 cm³ Benzol. Die Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann eine weitere Stunde am Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen mit Wasser hydrolysiert. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein, wobei man Pregnan-ii/3, i7a-diol-3, 2O-dion-3, 20-propylenglykoldiketal erhält.

c) Nach der Arbeitsweise des Beispiels ic) wird Pregnan - 11/3, i7a-diol-3, 2O-dion-3, 20-propylenglykoldiketal in Aceton mit verdünnter Schwefelsäure ' hydrolysiert und ergibt Pregnan-ixß, 17a-diol-3, 20-dion.

Letzteres kann auch durch Reduktion des Pregnani7a-ol-3, ii, 2O-trion-3, 20-propylenglykoldiketals mit Li-Al-Hydrid und Hydrolyse des Li-Al-Komplexes mit Salzsäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 2b) erhalten werden.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren _ zur Herstellung von Pregnan-11/?, i7a-diol-3, 20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man Pregnan-i7a-ol-3, 11,20-trion in bekannter Weise rnit einem Alkandiol umsetzt, das erhaltene cyclische 3, 20-Diketal des Pregnan-17CI-0I-3, 11, 20-trions in bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, behandelt und das erhaltene cyclische 3, 20-Diketal des Pregnan-ii/3, I7a-diol-3, 20-dions in bekannter Weise sauer hydrolysiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 70, 1948, S. 882ff.; Bd. 71,1949, S. 756; Bd. 72,1950, S. 367, 5793; Bd. 73, 1951, S. 3818, 4961; Bd. 74, 1952, S. 3630.