DE971830C - Process for the preparation of stable water-soluble penicillin compounds - Google Patents
Process for the preparation of stable water-soluble penicillin compoundsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von stabilen wasserlöslichen Penicillin -Verbindungen Die Alkalisalze des Penicillins werden bekanntlich in wäßriger Lösung, besonders bei Zimmertemperatur und darüber, rasch durch Hydrolyse der Lactambindung zersetzt, wobei die antibakterielle wirkung verlorengeht. Es wurden deshalb Suspensionen von Penicillin-Alkalisalzen in Öl oder Salze des Penicillins mit organischen Basen hergestellt, die in Wasser praktisch unlöslich sind, so daß das Penicillin in wäßriger Suspension vor dem Angriff der Hydrolyse geschützt ist.Process for the production of stable water-soluble penicillin -Links The alkali salts of penicillin are known to be in aqueous solution, especially at room temperature and above, rapidly by hydrolysis of the lactam bond decomposes, whereby the antibacterial effect is lost. There were therefore suspensions of penicillin alkali salts in oil or salts of penicillin with organic bases produced, which are practically insoluble in water, so that the penicillin in aqueous Suspension is protected from attack by hydrolysis.
Es wurde nun gefunden, daß die Alkalisalze oder andere wasserlösliche Salze des Penicillins in wäßriger Lösung dadurch stabilisiert werden können, daß man sie mit einem wasserlöslichen 8-Chlortheophyllinat in wäßriger Lösung zweckmäßig in äquimolekularen Mengen umsetzt. Zum Beispiel zeigt sich diese Stabilität, besonders auch bei Erwärmung auf Zimmertemperatur und darüber, in dem Umsetzungsprodukt zwischen einer wäßrigen Lösung des p-Amino-benzoyldiäthylaminoäthanol-8-chlortheophyllinates und Penicillin-G-Natrium. Das so erhaltene Produkt zeigt in seinem Verhalten wesentliche Unterschiede gegenüber p-Aminobenzoyldiäthylaminoi thanol-Penicillin. Allgemein wurde gefunden, daß eine wäßrige Lösung einer molekularäquivalenten Menge eines 8-Chlortheophyllinates, z. B. des Natriumsalzes oder eines anderen Salzes, bei Zugabe zu einem wasserlöslichen Penicillinsalz, z. B. Penicillin-G-Natrium, dieses bei 37° Dauertemperatur derart vor Inaktivierung schützt, daß 25 Tage nach Ansatz eines Vergleichsversuchs mit normaler Penicillin-G-Natriumsalzlösung der Hemmeffekt von I Einheit des geschützten Penicillins gleich ist dem Resteffekt von anfangs IOOOOO Einheiten einer üblichen Penicillin-G-Natriumsalzlösung (siehe Tabelle I); das Penicillin-G-Natrium-»Hoechst« in einer Konzentration von IOOOOO E./ccm 8-Chlortheophyllinatlösung und die zur Kontrolle dienende Penicillin-Vergleichslösung gleicher Konzentration wurden in Aqua destillata bei einem PH 7 bis 7,I und 37° aufbewahrt und in regelmäßigen Intervallen ausgetestet. It has now been found that the alkali salts or other water-soluble Salts of penicillin in aqueous solution can be stabilized in that it is expedient with a water-soluble 8-chlorotheophyllinate in aqueous solution converts in equimolecular amounts. For example, this stability is particularly evident even when heated to room temperature and above, in the reaction product between an aqueous solution of p-Amino-benzoyldiäthylaminoäthanol-8-chlorotheophyllinates and penicillin G sodium. The product obtained in this way shows essential behavior Differences compared to p-aminobenzoyldiethylaminoi ethanol penicillin. Generally it has been found that an aqueous solution of a molecular equivalent amount of one 8-chlorotheophyllinates, e.g. B. the sodium salt or another salt, upon addition to a water soluble penicillin salt, e.g. B. Penicillin G sodium, this at 37 ° permanent temperature so protects against inactivation that 25 days after preparation of a Comparative test with normal penicillin G sodium salt solution, the inhibiting effect of I unit of the protected penicillin is equal to the residual effect from the beginning IOOOOO Units of a common penicillin G sodium salt solution (see Tabel I); the penicillin G sodium "Hoechst" in a concentration of 100,000 U./ccm 8-chlorotheophyllinate solution and the control penicillin comparison solution The same concentration were in aqua destillata at a PH 7 to 7, I and 37 ° stored and tested at regular intervals.
Tabelle I Inaktivierung von Penicillin in einer 8-Chlortheophyllinnatriumlösung
im Verhältnis zu Penicillin in Aqua destillata bei 37° C (Auszug)
Bei einem Vergleich der Lösung des Adduktes aus 8-Chlortheophyllin-Natrium. und Penicillin-G-Natrium mit dem Handelspräparat »Aquacillin«, das 75% p-Amino-benzyldiäthylaminoäthanol-penicillin und 25 % Penicillin-G-Natrium enthält, konnten bei gleichem Penicillin-Einheitsmengenverhältnis bei 37° C im Verlaufe eines Monats keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Inaktivierung festgestellt werden. Hierbei ist aber zu beachten, daß es sich bei der Stabilisierung des Penicillins mit 8-Chlortheophyllin um einen Effekt in homogener Lösung handelt, während das Vergleichsprodukt in Form einer wäßrigen Suspension vorliegt. When comparing the solution of the adduct of 8-chlorotheophylline sodium. and penicillin G sodium with the commercial preparation "Aquacillin", the 75% p-amino-benzyl diethylaminoethanol penicillin and containing 25% penicillin G sodium, could with the same penicillin unit amount ratio at 37 ° C over the course of a month there were no significant differences in the Inactivation can be detected. It should be noted here, however, that the stabilization of penicillin with 8-chlorotheophylline for an effect in more homogeneous Solution acts, while the comparative product is in the form of an aqueous suspension is present.
Die Herstellung von stabilen, homogenen wäßrigen Lösungen der Penicillin-Alkalisalze ist andererseits aber von großer Bedeutung für die pharmazeutische Praxis, z. B. bei der Herstellung wäßriger Penicillinsalben. Durch Verwendung von Natriumzitratlösungen konnten bisher nur Penicillinsalben mit einer Haltbarkeit von etwa 7 Tagen bei Zimmertemperatur hergestellt werden, während die neuen Produkte eine weit höhere Stabilität besitzen, die mit jener der wasserunlöslichen Salze des Penicillins mit organischen Basen gleichwertig ist. Bei der Herstellung des wasserlöslichen Adduktes aus z. B. 8-Chlortheophyllin-Natrium und Penicillin-G-Natriumsalz ist es nicht notwendig, dieses vor der therapeutischen Verwendung von Fremdstoffen zu befreien oder es in fester Form zu isolieren. Wenn die beiden Reaktionskomponenten in größerer Menge und hoher Konzentration eingesetzt werden, so scheidet sich das Addukt in langen, farblosen Kristallnadeln zusammen mit dem 8-Chlortheophyllinat ab, dazu ist jedoch ein mehrtägiges Stehen der Lösung bei Zimmertemperatur oder 37 C erforderlich. Nach dem Abgießen von der Adduktlösung und achtmaligem Waschen mit Wasser besitzt die Waschflüssigkeit 5 bis 8 (s. Tabelle 2) keine Hemmwirkung mehr, das sedimentierte Addukt jedoch zeigte deutliche Hemmwirkung. The production of stable, homogeneous aqueous solutions of penicillin alkali salts is on the other hand of great importance for pharmaceutical practice, z. B. in the manufacture of aqueous penicillin ointments. By using sodium citrate solutions So far, only penicillin ointments with a shelf life of about 7 days at room temperature were able to do this are manufactured while the new products have a much higher stability, that with that of the water-insoluble salts of penicillin with organic bases is equivalent. In the preparation of the water-soluble adduct from z. B. 8-Chlorotheophylline Sodium and penicillin G sodium salt, it is not necessary to do this before therapeutic Use to rid it of foreign matter or to isolate it in solid form. if the two reaction components are used in larger quantities and in high concentrations the adduct separates in long, colorless crystal needles with the 8-chlorotheophyllinate, but this requires the solution to stand for several days required at room temperature or 37 C. After pouring off the adduct solution and washing eight times with water, the washing liquid has 5 to 8 (see table 2) no more inhibitory effect, but the sedimented adduct showed a clear inhibitory effect.
Die Frage, inwieweit in diesen Kristallen das Penicillin in aktiver Form vorliegt, wurde in folgender Weise untersucht: 200 000 E. penicillin-G-Natrium-»Hoechst« wurden mit 2 ccm 8-Chlortheophyllinlösung aufgenommen, zur Ausfällung der Kristalle 6 Tage bei 37° C aufbewahrt und die nach scharfem Zentrifugieren erhaltene überstehende Flüssigkeit in verschiedenen Verdünnungsstufen mit dem Agardiffusionstest getestet. Das Sediment mit einem Flüssigkeitsrest von 0,2 bis maximal 0,25 ccm wurde dann achtmal mit je 5 ccm Aqua dest. gewaschen und die Aktivität der kristallfreien Flüssigkeit im Lochtest untersucht. Das dann verbleibende Sediment wurde mit 0,5 ccm aufgenommen und die so erhaltene Suspension im Lochtest auf ihre Aktivität ausgetestet. The question of the extent to which the penicillin in these crystals is more active Form is available, was examined in the following way: 200,000 E. penicillin-G-sodium "Hoechst" were taken up with 2 cc of 8-chlorotheophylline solution to precipitate the crystals Stored 6 days at 37 ° C and the supernatant obtained after vigorous centrifugation Liquid tested in different dilution levels with the agar diffusion test. The sediment with a liquid residue of 0.2 to a maximum of 0.25 ccm was then eight times with 5 cc distilled water each. washed and the activity of the crystal-free liquid examined in the hole test. The sediment then remaining was taken up with 0.5 ccm and the suspension obtained in this way is tested for its activity in the hole test.
Tabelle 2 Nachweis von aktivem Penicillin in den Kristallbildungen
einer Mischung von 8-Chlortheophyllin und wasserlöslichem Penicillin
1:108. Dementsprechend konnte auch ab der fünften Kristallwaschung keine Aktivität mehr nachgewiesen werden (Tabelle 2). Um so beweisender ist dann die ausgeprägte Aktivität in den verbleibenden Kristallen.1: 108. Correspondingly, it was also possible from the fifth crystal washing no more activity can be detected (Table 2). It is all the more proving then the pronounced activity in the remaining crystals.
Pharmakologisch gesehen werden 20 ccm einer 8-Chlortheophyllinlösung (ausreichend zur Stabilisierung von 2 000 000 IE. Penicillin-G-Natriumsalz) von Kaninchen ohne Nebenerscheinung nach intravenöser Injektion vertragen. Im Vergleich dazu zeigen die organischen Basen, die zur Bildung wasserunlöslicher Penicillinsalze benutzt werden, zuweilen unerwünschte Nebenwirkungen. From a pharmacological point of view, 20 ccm of an 8-chlorotheophylline solution are used (sufficient to stabilize 2,000,000 IU. penicillin G sodium salt) of Rabbits tolerated with no side effects after intravenous injection. In comparison this shows the organic bases that lead to the formation of water-insoluble penicillin salts used, sometimes undesirable side effects.
Der beobachtete Schutzeffekt äquimolekularer Mengen eines 8-Chlortheophyllinates, z. B. der Natriumverbindung, gegen die Hydrolyse der ß-Lactambindung des Penicillins in wäßriger Lösung ist durch die Bildung eines gut wasserlöslichen Adduktes mittels Betätigung von Nebenvalenzen zu erklären, ähnlich wie z. B. in anorganischen Komplexsalzen, deren Bestandteile durch übliche analytische Reaktionen nicht mehr nachweisbar sind. Eine Schutzwirkung durch Hemmung penicillinabbauender Körperfermente konnte nicht festgestellt werden. The observed protective effect of equimolecular amounts of an 8-chlorotheophyllinate, z. B. the sodium compound, against the hydrolysis of the ß-lactam bond of penicillin in aqueous solution is by means of the formation of a readily water-soluble adduct To explain activity of secondary valences, similar to z. B. in inorganic complex salts, the components of which can no longer be detected by customary analytical reactions. A protective effect by inhibiting penicillin-degrading body enzymes could not to be established.
Beispiele I a) Herstellung des 8-Chlortheophyllin-Natriumsalzes In einem Becherglas werden in 100 ccm destilliertem Wasser 8 g (0,2 Mol) Ätznatron gelöst und 42,8 g (0,2 Mol) 8-chlortheophyllin eigetragen. Nach 15 Minuten Erwärmen auf dem Wasserbad wird nach 3 Stunden das in dichten farblosen Kristallmassen anfallende Natrium-8-Chlortheophyllinat abgesaugt, die voluminöse Masse scharf abgepreßt und mit wenig Wasser gewaschen. Durch Trocknen im Vakuumexsikkator oder im Trockenschrank bei 800 C kann annähernd die theoretische Ausbeute von 47,4 g erhalten werden. Die farblose Verbindung ist für die folgende Herstellung des Penicillinadduktes ohne weitere Reinigung verwendbar, wenn die Reinheit des verwendeten 8-Chlortheophyllins den Anforderungen der pharmazeutischen Praxis entspricht. Examples I a) Preparation of the 8-chlorotheophylline sodium salt In 8 g (0.2 mol) of caustic soda are placed in a beaker in 100 ccm of distilled water dissolved and 42.8 g (0.2 mol) of 8-chlorotheophylline were introduced. After 15 minutes of heating after 3 hours on the water bath, the resulting in dense, colorless crystal masses becomes Sodium 8-chlorotheophyllinate sucked off, the voluminous mass squeezed off sharply and washed with a little water. By drying in a vacuum desiccator or in a drying cabinet at 800 ° C., approximately the theoretical yield of 47.4 g can be obtained. the colorless compound is for the subsequent manufacture of the penicillin adduct without further purification can be used if the purity of the 8-chlorotheophylline used corresponds to the requirements of pharmaceutical practice.
Die Verbindung ist zu etwa 4°/0 in Wasser löslich, wobei der PH 7,4 beträgt. The compound is about 4 ° / 0 soluble in water, the pH 7.4 amounts to.
1 b) Herstellung des wasserlöslichen Penicillin-G-Natriumsalz-Adduktes mit 8-Chlortheophyllin-Natriumsalz 40,15 g 8-Chlortheophyllin-Natriumsalz werden in 1 1 destilliertem Wasser heiß gelöst und 1,25 g 8-Chlortheophyllin in dieser Lösung aufgekocht. Von einem geringen Überschuß des 8-Chlortheophyllins wird nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur abfiltriert, die klare Lösung in Ampullen von 5 ccm Inhalt abgefüllt und in üblicher Weise sterilisiert. Die so hergestellte Stabilisatorlösung zeigt den pu 7 und kann zur Adduktbildung in wäßriger Lösung verwendet werden, indem das feste Penicillin-G-Natriumsalz mit der molekularäquivalenten Menge der Lösung aufgenommen wird.1 b) Preparation of the water-soluble penicillin G sodium salt adduct with 8-chlorotheophylline sodium salt 40.15 g of 8-chlorotheophylline sodium salt become dissolved in 1 l of hot distilled water and 1.25 g of 8-chlorotheophylline in this Solution boiled up. A slight excess of 8-chlorotheophylline is used after filtered off cooling to room temperature, the clear solution in ampoules of Contents of 5 cc are filled and sterilized in the usual way. The stabilizer solution thus produced shows the pu 7 and can be used for adduct formation in aqueous solution by the solid sodium salt of penicillin G with the molecular equivalent amount of the solution is recorded.
Es entsteht so eine farblose, bei größeren Mengen schwachgelbe Lösung, die alle oben beschriebenen Eigenschaften des Adduktes zeigt.The result is a colorless, with larger amounts pale yellow solution, which shows all of the properties of the adduct described above.
Berechnet auf das Molekulargewicht von Penicillin-G-Natriumsalz von 356,38 und die Relation, daß I mg 1666 IE. entspricht, sind bei dem Molekulargewicht des Natrium-8-Chlortheophyllinates von 236,62 die Konzentrationsverhältnisse der nach obigem Beispiel hergestellten Stabilisatorlösung so eingestellt, daß 1 ccm die zu 100 000 IE. Penicillin-G-Naiumsalz äquimolekulare Menge von 40,01 mg 8-Chlortheophyllin-Natrium enthält. Die so erhaltene Lösung von z. B. 200 000 IE. in 2 ccm Stabilisatorlösung oder von 500 ooo IE. in 5 ccm Stabilisatorlösung kann nach Belieben noch mit Wasser verdünnt werden, ohne daß eine Störung der Adduktbildung eintritt. Der einbezogene geringe Überschuß von 1,5 0/o 8-Chlortheophyllin-Natriumsalz und 8-Chlortheophyllin schützt die in den Handelspräparaten von Penicillin-G-Natrium üblicherweise enthaltene Überdosierung von 1,5 0/o. Calculated on the molecular weight of penicillin G sodium salt of 356.38 and the relation that 1 mg corresponds to 1666 IU is at the molecular weight of the sodium 8-chlorotheophyllinate of 236.62 the concentration ratios of the stabilizer solution prepared according to the above example adjusted so that 1 ccm the equimolecular amount of 40.01 mg of 8-chlorotheophylline sodium to 100,000 IU. penicillin G sodium salt contains. The thus obtained solution of z. B. 200,000 IU in 2 cc stabilizer solution or 500,000 IU in 5 cc stabilizer solution can be added with water, if desired be diluted without interfering with the adduct formation. The included slight excess of 1.5% of 8-chlorotheophylline sodium salt and 8-chlorotheophylline protects those commonly found in commercial penicillin G sodium products Overdosage of 1.5%.
2 a) Herstellung des 8-Chlortheo phyllin-Kaliumsalzes 107 g (o,5 Mol) 8-Chlortheophyllin werden mit 28 g (0,5 Mol) Ätzkali in 1050 ccm destilliertem Wasser heiß gelöst und von Schwebstoffen heiß abgesaugt.2 a) Production of the 8-chlorotheophylline potassium salt 107 g (0.5 mol) 8-Chlorotheophylline is mixed with 28 g (0.5 mol) of caustic potash in 1050 ccm of distilled water dissolved hot and sucked hot from suspended matter.
Aus der abgekühlten Lösung fällt das Kalium-8-Chiortheophyllinat in farblosen Kristallen aus und kann nach Absaugen und Trocknen bei 80 bis 110°C mit etwa 75% der theoretischen Ausbeute erhalten werden. The potassium 8-chiortheophyllinate falls out of the cooled solution in colorless crystals and can after suction and drying at 80 to 110 ° C can be obtained with about 75% of the theoretical yield.
2b) Herstellung des wasserlöslichen Penicillin-G-Natriumsalz-Adduktes mit 8-Chlortheophyllin-Kalium 43,23 g 8 - Chlortheophyllin - Kalium werden in 950 ccm destilliertem Wasser heiß gelöst und 1,25 g 8-Chlortheophyllin in der Lösung aufgekocht. Nach Abkühlen wird von dem Überschuß an 8-Chlortheophyllin abgesaugt und das Filtrat mit destilliertem Wasser zu 1 1 Gesamtvolumen ergänzt.2b) Preparation of the water-soluble penicillin G sodium salt adduct with 8-chlorotheophylline potassium 43.23 g of 8 - chlorotheophylline - potassium are in 950 ccm of hot distilled water and 1.25 g of 8-chlorotheophylline in the solution boiled up. After cooling, the excess 8-chlorotheophylline is filtered off with suction and the filtrate is supplemented with distilled water to a total volume of 1 liter.
Nach Abfüllen in Ampullen wird sterilisiert. After filling into ampoules, it is sterilized.
I ccm der so hergestellten Lösung enthält 43,23 mg Kalium-8-chlortheophyllinat und kann 100 000 IE. 1 ccm of the solution prepared in this way contains 43.23 mg of potassium 8-chlorotheophyllinate and can be 100,000 IU.
Penicillin-G-Nåtriumsalz stabilisieren. Die Adduktbildung erfolgt nach Aufnehmen von krist. Penicillin-G-Natriumsalz mit dieser Lösung in den beschriebenen Konzentrationsverhältnissen.Stabilize penicillin G sodium salt. The adduct formation takes place after recording Krist. Penicillin G sodium salt with this solution in the described Concentration ratios.
Zum Vergleich des Stabilitätsverhaltens des 8-Chlortheophyllin-Natriums
und des 8-Chlortheophyllin-Kalium-Adduktes mit Penicillin-G-Natrium wurden je I
000 000 Penicillin-G-Natriumsalz mit 10 ccm Lösung nach Beispiel 1 b) und mit 10
ccm Lösung nach Beispiel 2-b) aufgenommen. Beide Ansätze wurden hermetisch verschlossen
bei 37° C aufbewahrt und in regelmäßigen Abständen gegen Staph. aureus SG 5 LL im
Lochtestverfahren unter Angabe des Gesamt-Hemmhofdurchmessers (Lochdurchmesser I
i 0,05 cm) in cm ausgetestet. Die erhaltenen Werte wurden in folgender Tabelle 3
geordnet:
3 a) Herstellung des 8-Chlortheophyllin-Calciumsalzes 0,48 g Calciumoxyd (CaO) werden mit 2 ccm destilliertem Wasser gelöscht und nach Einbringen von 3,7 g 8-Chlortheophyllin auf ein Gesamtvolumen von 500 ccm mit destilliertem Wasser aufgefüllt. Nach Erhitzen zum Sieden und Filtration wird die Lösung in 5-ccm-Ampullen abgefüllt und sterilisiert.3 a) Preparation of the 8-chlorotheophylline calcium salt 0.48 g calcium oxide (CaO) are quenched with 2 ccm of distilled water and after introducing 3.7 g 8-chlorotheophylline to a total volume of 500 ccm with distilled water filled up. After heating to boiling and filtration, the solution is transferred to 5 cc ampoules bottled and sterilized.
Da sich das 8-Chlortheophyllin-Calcium bei höheren Konzentrationen schwer wasserfrei gewinnen läßt, wurde mit der so hergestellten Lösung die Adduktherstellung vorgenommen. Because the 8-chlorotheophylline calcium is at higher concentrations Can be obtained with difficulty anhydrous, the adduct production was with the solution thus prepared performed.
3b) Herstellung des Adduktes aus Penicillin-G-Natriumsalz und 8-Chlortheophyllin-Calciumsalz Die nach 3 a) hergestellte Lösung enthält 4 g 8-Chlortheophyllin-Calcium in 500 ccm Lösung. 5 ccm enthalten 0,040 g und sind 100 000 IE. Penicillin-G-Natrium äquivalent unter der Voraussetzung, daß 1/2 Mol des zweibasischen Calcium-8-chlortheophyllinates I Mol Penicillin-G-Natriumsalz entspricht.3b) Preparation of the adduct from penicillin G sodium salt and 8-chlorotheophylline calcium salt The solution prepared according to 3 a) contains 4 g of 8-chlorotheophylline calcium in 500 ml ccm solution. 5 cc contains 0.040 g and is 100,000 IU. Penicillin G sodium equivalent with the proviso that 1/2 mole of the dibasic calcium-8-chlorotheophyllinate Corresponds to 1 mol of penicillin G sodium salt.
Die Testung des Adduktes, hergestellt aus 200000 IE. Testing of the adduct made from 200,000 IU.
Penicillin-G-Natriumsalz und 10 ccm der Lösung nach 3 a), zeigte entsprechendes- Stabilitätsverhalten wie die Addukte nach Beispiel I und 2.Penicillin G sodium salt and 10 ccm of the solution according to 3 a), showed corresponding- Stability behavior like the adducts according to Examples I and 2.
Beispiele mit Salzen organischer Basen und 8-Chlortheophyllin 4a) Die Herstellung des Triäthylammonium-8-chlortheophyllinat erfolgt durch Erwärmen äquimolekularer Mengen Triäthylamin und 8-Chlortheophyllin in Wasser, einem niedrigmolekularen Alkohol oder Essigester. Die Verbindung bildet farblose Kristalle und ist leicht wasserlöslich. Pharmakologisch konnte eine verhältnismäßig sehr geringe Toxizität festgestellt werden; bei einem Purinanteil von 62°/o lag die DL 50 nach subkutaner Gabe bei 0,4 g/kg Maus im Vergleich zu 0,22 g/kg Maus mit Theophyllin. Examples with salts of organic bases and 8-chlorotheophylline 4a) The triethylammonium-8-chlorotheophyllinate is produced by heating Equimolecular amounts of triethylamine and 8-chlorotheophylline in water, a low molecular weight Alcohol or ethyl acetate. The compound forms colorless crystals and is light water soluble. Pharmacologically, it was found to have a relatively very low toxicity to be established; with a purine content of 62%, the DL was 50 subcutaneously Administration at 0.4 g / kg mouse compared to 0.22 g / kg mouse with theophylline.
Ferner wurden keine physiologischen Effekte nach größeren Gaben (0,2 g mehrmals täglich) am Menschen festgestellt. Die Verbindung entspricht somit den Forderungen für eine sinnvolle Anwendbarkeit bei der Herstellung des wasserlöslichen Adduktes mit Penicillin-G-Natriumsalz. Furthermore, no physiological effects were observed after larger doses (0.2 g several times a day) in humans. The connection thus corresponds to Demands for a meaningful applicability in the production of the water-soluble Adduct with penicillin G sodium salt.
4b) Herstellung des Adduktes aus Penicillin-G-Natriumsalz und Triäthylammonium-8-chlortheophyllinat 27, g. Triäthylammonium-8-chlortheophyllinat werden mit destilliertem Wasser zu einem Gesamtvolumen von 500 ccm in Lösung gebracht. Nach Filtration und Abfüllen in Ampullen zu 5 ccm wird die Lösung sterilisiert.4b) Preparation of the adduct from penicillin G sodium salt and triethylammonium-8-chlorotheophyllinate 27, g. Triäthylammonium-8-chlorotheophyllinat are added with distilled water brought into solution a total volume of 500 ccm. After filtration and filling the solution is sterilized in ampoules of 5 ccm.
Nach Auflösen von 500 000 IE. Penicillin-G-Natriumsalz in 5 ccm der Lösung entsteht ein stabiles wasserlösliches Addukt, dessen Verhalten bei 37° C mit 8-Chlortheophyllin-Natrium (Beispiel I) verglichen wurde. 0,054 g Triäthylammonium-8-chlortheophyllinat sind molekularäquivalent gegenüber 100 000 IE. After dissolving 500,000 IU of penicillin G sodium salt in 5 cc of the Solution creates a stable water-soluble adduct, its behavior at 37 ° C was compared with 8-chlorotheophylline sodium (Example I). 0.054 g triethylammonium-8-chlorotheophyllinate are molecular equivalent to 100,000 IU.
Penicillin-G-Natriumsalz. ga) Herstellung des p-Aminobenzoesäurediäthyl aminoäthylester-8-chlortheophyllinates Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzung äquimolekularer Mengen p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester und 8-Chlortheophyllin in einem Lösungsmittel oder durch doppelte Umsetzung äquimolekularer Mengen des p-Aminobenzoesäureß-diäthylaminoäthylester-hydrochlorides mit einem Alkalisalz des 8-Chlortheophyllins. Die Verbindung wird in farblosen Kristallen vom Fp. I60 bis 162°C erhalten.Penicillin G sodium salt. ga) Preparation of p-aminobenzoic acid diethyl aminoäthylester-8-chlortheophyllinates The preparation of these compounds takes place by reacting equimolecular amounts of p-aminobenzoic acid diethylaminoethyl ester and 8-chlorotheophylline in a solvent or by double reaction of equimolecular Amounts of p-aminobenzoic acid-diethylaminoethyl ester hydrochloride with an alkali salt of 8-chlorotheophylline. The compound is in colorless crystals with a melting point of 160 up to 162 ° C.
5 b) Herstellung des Penicillin-G-p-Aminobenzoylß-diäthylaminoäthanols unter gleichzeitiger Bildung des Penicillin-G-Natrium-Adduktes mit 8-Chlortheophyllin-Natrium I5,2 g p-aminobenzoestäruediäthylaminoäthylester-8-chlortheophyllinat werden in 50 ccm destilliertem Wasser gelöst filtriert und in 5-ccm-Ampullen abgefüllt. 5 ccm der sterilisierten Lösung enthalten o,I52 g und sind 200 000 IE. Penicillin-G-Natriumsalz molekularäquivalent. 5 b) Preparation of penicillin-G-p-aminobenzoylß-diethylaminoethanol with simultaneous formation of the penicillin G sodium adduct with 8-chlorotheophylline sodium I5.2 g of p-aminobenzoestäruediäthylaminoäthylester-8-chlorotheophyllinate are in 50 cc of distilled water, dissolved, filtered and filled into 5 cc ampoules. 5 ccm of the sterilized solution contain 0.152 g and are 200,000 IU. Penicillin G sodium salt molecular equivalent.
Werden 122 mg (200 ooo IE.) Penicillin-G-Natriumsalz mit 3,75 ccm dieser Lösung aufgenommen, können sich 75 O/o des vorhandenen PeniGillin-G-Natriumsalzes in das in Wasser schwerlösliche p-Aminobenzoesäureß-diäthylaminoäthylester-Penicillin umsetzen. Hierbei tritt teilweise Ausfällung ein, gleichzeitig bildet sich jedoch aus den Natriumionen des Penicillinsalzes und dem in Lösung vorhandenen 8-Chlortheophyllin des Natrium-8-chlortheophyllinat. Letzteres reagiert nun seinerseits auch mit dem als Salz einer organischen Base vorliegenden Penicillin in Lösung unter Adduktbildung. Nach 12 Stunden Stehen bei 4" C zur möglichst vollständigen Ausfällung des Aminoester-Penicillins wurde das vorliegende Gemisch aus Aminoester-Penicillin und 8-Chlortheophyllin-Natrium-Addukt mit Penicillin-G-Natrium in wäßriger Lösung mit einem Handelspräparat verglichen, das zu 750/0 p -Aminobenzoesäure-fl - diäthylaminoäthylester - Penicillin und zu 25 ovo Penicillin-G-Natriumsalz in einer Gesamtmenge von 200 000 IE. enthält. If 122 mg (200,000 IU) penicillin G sodium salt with 3.75 ccm If this solution is added, 75% of the existing PeniGillin G sodium salt can be added into p-aminobenzoic acid-diethylaminoethyl ester penicillin, which is sparingly soluble in water realize. Partial precipitation occurs here and forms at the same time However from the sodium ions of the penicillin salt and the 8-chlorotheophylline present in solution of sodium-8-chlorotheophyllinate. The latter now also reacts with the Penicillin present as a salt of an organic base in solution with adduct formation. After standing at 4 ° C. for 12 hours, the aminoester penicillin is precipitated as completely as possible became the present mixture of aminoester penicillin and 8-chlorotheophylline sodium adduct compared with penicillin G sodium in aqueous solution with a commercial preparation, that to 750/0 p -aminobenzoic acid-fl - diethylaminoethylester - penicillin and to Contains 25 ovo penicillin G sodium salt for a total of 200,000 IU.
Das Handelsprodukt wurde mit 3,75 ccm destilliertem Wasser aufgenommen und dann beide Lösungen mit je I,25 ccm Lecithinlösung auf 5 ccm Gesamtvolumen gebracht. The commercial product was taken up with 3.75 cc of distilled water and then brought both solutions to a total volume of 5 ccm each with 1.25 ccm lecithin solution.
Die Blutspiegelbestimmungen nach 8, IO, I2 und I4 Stunden nach der Injektionsverabreichung beider Penicillinzubereitungen zeigten bei je 20 Kaninchen nach 14 Stunden eine eindeutige Verbesserung des Depoteffektes. Dies ist auf die Bildung des 8-Chlortheophyllinat-Penicillin-Adduktes zurückzuführen, das noch 14 Stunden nach der Injektion einen als gut zu bezeichnenden therapeutischen Penicillin-Blutspiegel feststellen läßt. The blood level determinations after 8, 10, 12 and 14 hours after the Injection administration of both penicillin preparations showed in 20 rabbits each after 14 hours a clear improvement in the depot effect. This is due to the Formation of the 8-chlorotheophyllinate-penicillin adduct, which was still 14 Hours after the injection, a therapeutic penicillin blood level that can be described as good can be determined.
Die in den Beispielen erläuterte Erfindung ist nicht auf die Anwendung der genannten 8-Chlortheophyllinsalze begrenzt, da der Schutzeffekt zweifellos allein durch das als Anion vorliegende 8-Chlortheophyllin unter Adduktbildung mit diesem hervorgerufen wird. The invention illustrated in the examples is not limited to application of the 8-chlorotheophylline salts mentioned, since the protective effect is undoubtedly alone by the 8-chlorotheophylline present as an anion with the formation of adducts with this is caused.
Ebenso ist es als sicher anzunehmen, daß unter Beachtung der Molgewichtsrelationen auch andere Alkalisalze des Penicillins als Penicillin-G-Natriumsalz unter Komplexbildung zu Addukten der beschriebenen Art umgesetzt werden. Es sind daher auch geeignete Salze des Penicillins mit tertiären Aminen oder anderen Alkalimetallen verwendbar, die hinsichtlich ihrer Löslichkeit brauchbaren Relationen entsprechen.It is also safe to assume that taking into account the molecular weight relationships Also other alkali salts of penicillin than penicillin G sodium salt with complex formation be converted to adducts of the type described. They are therefore also suitable Salts of penicillin with tertiary amines or other alkali metals can be used, which correspond to usable relations with regard to their solubility.
Ferner kann das stabile Addukt auch durch Vereinigung einer wäßrigen Natrium-8-Chlortheophyllinatlösung und einer darin gelösten äquivalenten Alkalimenge mit einer molekularäquivalenten Lösung von freiem Penicillin in einem organischen Lösungsmittel nach Ausschütteln in der wäßrigen Phase erhalten werden.Furthermore, the stable adduct can also by combining an aqueous Sodium 8-chlorotheophyllinate solution and an equivalent amount of alkali dissolved therein with a molecular equivalent solution of free penicillin in an organic Solvent can be obtained after shaking out in the aqueous phase.
Claims (1)
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE971830C true DE971830C (en) | 1959-04-02 |
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