DE1089385B

DE1089385B - Process for the production of salts of penicillin with organic bases which are sparingly soluble in water and which are particularly suitable for oral therapy

Info

Publication number: DE1089385B
Application number: DEB32163A
Authority: DE
Inventors: Dr Richard Brunner; Dr Hans Margreiter; Dr Kurt Riedl
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz GmbH
Priority date: 1954-06-21
Filing date: 1954-08-07
Publication date: 1960-09-22

Description

Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwer löslichen besonders für die Oraltherapie geeigneten Salzen des Penicillins mit organischen Basen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwer löslichen, besonders für die Oraltherapie geeigneten Salzen des Penicillins mit organischen Basen. Process for the production of sparingly soluble in water especially Salts of penicillin with organic bases suitable for oral therapy The present invention relates to a process for the preparation of heavy in water soluble salts of penicillin which are particularly suitable for oral therapy organic bases.

Es ist bekannt, kristallisierte Salze des Penicillins G mit organischen Basen, z. B. p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester-Penicillin G oder Chinin-Penicillin G, herzustellen, die entweder unmittelbar in der Therapie Verwendung finden oder die, wie N-Äthylpiperidin-Penicillin G oder Triäthylamin-Penicillin G, Zwischenstufen bei der Erzeugung der reinen Alkali-oder Erdalkalisalze des Penicillins darstellen. Die Herstellung dieser mehr oder minder schwer in Wasser löslichen Basensalze des Penicillins kann nach einer bekannten Arbeitsweise derart erfolgen, daß Alkali-oder Erdalkalisalze des Penicillins mit Basensalzen anorganischer oder organischer Säuren, z. B. p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylesterhydrochlorid, inwässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung, umgesetzt werden. Nach einer anderen Arbeitsweise, die auch für die Darstellung wasserlöslicher Basensalze des Penicillins angewendet werden kann, läßt mehr die freie organische Base auf das als freie Säure vorliegende Penicillin in wasserfreien organischen Lösungsmitteln einwirken. Ein weiteres bekanntes Verfahren führt zu in Wasser sehr schwer löslichen bzw. praktisch unlöslichen Basensalzen des Penicillins durch doppelte Umsetzung des Basensalzes des Penicillins mit bestimmten Salzen organischer Basen, die von der Base des angewendeten Penicillinsalzes verschieden sind; die bei diesem Verfahren erhaltenen Basensalze des Penicillins sind im Reaktionsmedium schwerer löslich als die als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillinsalze. It is known to use crystallized salts of penicillin G with organic Bases, e.g. B. p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester-penicillin G or quinine-penicillin G, which can either be used directly in therapy or those like N-ethylpiperidine-penicillin G or triethylamine-penicillin G, intermediate stages in the production of the pure alkali or alkaline earth salts of penicillin. The production of these base salts, which are more or less difficult to dissolve in water Penicillins can be carried out according to a known procedure in such a way that alkali or Alkaline earth salts of penicillin with base salts of inorganic or organic acids, z. B. p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylesterhydrochlorid, inaqueous or aqueous-alcoholic Solution, to be implemented. According to a different way of working, which is also used for the presentation water-soluble base salts of penicillin can be applied, leaves more that free organic base on the penicillin present as free acid in anhydrous organic solvents act. Another known method leads to Base salts of penicillin which are very sparingly soluble or practically insoluble in water by double conversion of the base salt of penicillin with certain organic salts Bases other than the base of the penicillin salt used; the Base salts of penicillin obtained in this process are in the reaction medium less soluble than the penicillin salts used as starting material.

Alle bisher bekannten Penicilline bzw. Penicillinsalze oder Basensalze des Penicillins haben infolge der großen Säureempfindlichkeit dieser Penicilline e den Nachteil einer geringen Stabilität, so daß ihre orale Verabreichung mit großen Schwierigkeiten verbunden ist. Durch die im Magen vorhandene freie Säure tritt eine weitgehende Zerstörung des Antibiotikums ein, so daß zur Erreichung von solchen Penicillin-Blutspiegelwerten, welche eine therapeutische Wirkung mit Sicherheit gewährleisten, bisher im allgemeinen mindestens 5- bis 6mal so große Penicillinmengen notwendig waren, als bei parenteraler Verabreichung zur Erzielung gleicher Effekte angewendet werden mußten. Außerdem konnten die Penicillinsalze nur auf nüchternem Magen eingenommen werden. All previously known penicillins or penicillin salts or base salts of penicillin have penicillins because of their great sensitivity to acids e the disadvantage of poor stability, so that their oral administration with large Difficulties associated with it. The free acid present in the stomach causes a extensive destruction of the antibiotic one, so that to achieve such Penicillin Blood Levels Showing a Therapeutic Effect Certainly ensure, so far generally at least 5 to 6 times as large amounts of penicillin were necessary than with parenteral administration to achieve the same effects had to be applied. In addition, the penicillin salts could only be sober Stomach.

Die Anwendung verschiedener alkalischer Pufferzusätze zur Abstumpfung der Salzsäure des Magens brachte zwar gewisse Erfolge, doch war die Einstellung eines wirksamen Penicillingehaltes im Blut nach wie vor mit mehr oder minder großen Unsicherheitsfaktoren behaftet, so daß sich diese Anwendungsform nicht durchsetzen konnte.The use of various alkaline buffer additives for blunting the hydrochloric acid of the stomach brought certain results, but the attitude was an effective penicillin content in the blood still with more or less large Affected by uncertainty factors, so that this form of application does not prevail could.

Später glaubte man, in den in Wasser schwer löslichen Basensalzen des Penicillins G, z. B. im p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester-Penicillin G und im Dibenzyläthylendiamin-Penicillin G, für die Oraltherapie besser geeignete Penicilline gefunden zu haben. Bald mußte man aber auch hier erkennen, daß mit den besonders schwer wasserlöslichen Basensalzen des Penicillins G keine günstigeren Ergebnisse als mit den wasserlöslichen Penicillinsalzen erreicht werden. Diese schwer löslichen Penicillinsalze werden ebenfalls durch die Magensäure in das Hydrochlorid der Base und die freie Penicillin G-Säure zerlegt, wobei letztere zufolge ihrer Säureempfindlichkeit zum größten Teil zerstört wird.Later it was believed to be poorly soluble in water Base salts of Penicillins G, e.g. B. in p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester-Penicillin G and in dibenzylethylenediamine penicillin G, penicillins which are more suitable for oral therapy to have found. Soon, however, one had to recognize here too that especially with them poorly water-soluble base salts of penicillin G did not produce more favorable results than can be achieved with the water-soluble penicillin salts. These are difficult to dissolve Penicillin salts are also converted into the hydrochloride of the base by the stomach acid and the free penicillin G-acid decomposed, the latter being due to its acid sensitivity is largely destroyed.

Erst die Einführung der säurestabilen Penicilline, welche als freie Säuren angewendet werden, brachte auf diesem Gebiete einen Fortschritt. Diese säurestabilen Penicilline, vorzugsweise in Form von Tabletten verabfolgt, zeitigen praktisch die gleichen Ergebnisse wie Injektionspräparate, wobei die angewendeten Penicillinmenge nur etwa 1,5mal so hoch ist wie jene des Injektionspenicillins und auch der Nüchternheit des Magens keine so große Bedeutung zukommt. Die säurestabilen Penicilline konnten aber bisher nur in fester Form, z. B. als Tabletten oder Dragees appliziert werden, und es war nicht möglich, sie in flüssiger Form, z. B. als wässerige Lösung oder Suspension, etwa in Form der in der Pädiatrie so sehr beliebten Fruchtsirupe, anzuwenden. Only the introduction of the acid-stable penicillins, which are known as free The use of acids brought an advance in this area. These acid-stable Penicillins, preferably administered in the form of tablets, practically produce the same results as injection preparations, with the applied amount of penicillin is only about 1.5 times as high as that of the injection penicillin and also the sobriety the stomach is not so important. The acid-stable penicillins could but so far only in solid form, e.g. B. be applied as tablets or dragees, and it was not possible to use them in liquid form, e.g. B. as watery solution or suspension, for example in the form of the fruit syrups so popular in pediatrics, apply.

Eine wässerige Suspension der säurestabilen Penicilline (pa-Wert etwa 3) besitzt nämlich nur eine sehr kurze Haltbarkeit; auch bei höheren p-Terten (5 bis 7), bei welchen die säurestabilen Penicilline schon als wasserlösliche Salze vorliegen müssen, sind die Haltbarkeitsverhältnisse ebenso wie bei Lösungen von Penicillin-G-Salzen schlecht. Außerdem zeigte sich bei der Verabreichung von wässerigen Lösungen der in Wasser leicht löslichen Alkalisalze der säurestabilen Penicilline, daß zwar höhere Blutspiegelwerte, als sie bei der Anwendung einer gleichen Dosis von Alkalipenicillin G auftreten, erreicht werden können, daß die Blutspiegelwerte jedoch unter jenen liegen, die sich bei der Einnahme der gleichen Menge an freien Säuren der säurestabilen Penicilline einstellen. Der Grund dafür dürfte darin zu suchen sein, daß durch die Magensäure zwar auch aus den Alkalisalzen der säurestabilen Penicilline die Penicillinsäure in Freiheit gesetzt wird, diese aber einige Zeit in übersättigter Lösung verbleibt. In einer übersättigten Lösung sind nun die säurestabilen Penicillinsäuren stabiler als die freie Säure des Penicillins G, jedoch weniger säurestabil als die kristallisierten säurestabilen Pen icillinsäuren.An aqueous suspension of acid-stable penicillins (pa value approx 3) has a very short shelf life; even with higher p-ts (5th to 7), in which the acid-stable penicillins are already water-soluble salts must be present, the shelf life ratios are the same as with solutions of Penicillin G salts bad. It also showed up with the administration of aqueous Solutions of the alkali salts of the acid-stable penicillins, which are easily soluble in water, that although higher blood levels than when using the same dose of Alkalipenicillin G occur, the blood level values can be reached however, are below those who find themselves ingesting the same amount of free Adjust the acids of the acid-stable penicillins. The reason for this is likely to be in it be looking for the fact that through the gastric acid, the alkaline salts also give rise to the acid-stable ones Penicillins The penicillic acid is set free, but for some time remains in supersaturated solution. In a supersaturated solution, the acid-stable ones are now Penicillic acids more stable than the free acid of penicillin G, but less more acid-stable than the crystallized acid-stable penicillic acids.

Die Erfindung zielt nun darauf ab, neue, schwer lösliche Basensalze von Penicillinen herzustellen, die weder im neutralen noch im schwachsauren bzw. sauren Medium eine nennenswerte Aktivitätsabnahme erfahren und mit welchen es möglich ist, haltbare, insbesondere für die Oraltherapie geeignete wässerige Suspensionen herzustellen. The invention now aims to find new, poorly soluble base salts of penicillins, which are neither in the neutral nor in the weakly acidic or acidic medium experience a significant decrease in activity and with which it is possible is, durable aqueous suspensions, especially suitable for oral therapy to manufacture.

Es wurde gefunden, daß bestimmte Basensalze von säurestabilen Penicillinen, die bei 240 C eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,2 0/o, insbesondere eine solche zwischen 0,03 bis 0,1 ovo, aufweisen, in Gegenwart von wässerigen Medien eine so hohe Stabilität und Lagerfähigkeit haben, daß damit beständige, flüssige Präparate hergestellt werden können, bei welchen selbst nach jahrelanger Aufbewahrung keine wesentliche Beeinträchtigung der Penicillinaktivität eintritt. Diese Basensalze werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man säurestabile Penicilline mit Chinin, 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin, Dibenzylamin, p-Phenyläthyl-benzylamin oder N, lN'-Dibenzyläthylendiamin umsetzt. It has been found that certain base salts of acid-stable penicillins, those at 240 C a water solubility of less than 0.2 0 / o, in particular one those between 0.03 to 0.1 ovo, in the presence of aqueous media have such a high stability and shelf life that they are stable, liquid Preparations can be made in which even after years of storage no significant impairment of penicillin activity occurs. These base salts are produced according to the invention by acid-stable penicillins with quinine, 2-ethoxy-6,9-diaminoacridine, dibenzylamine, p-phenylethylbenzylamine or N, lN'-dibenzylethylenediamine implements.

Unter säurestabilen Penicillinen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Penicilline zu verstehen, welche der allgemeinen Formel C8H,0O2NS - NHCO - (R1X) - R2 entsprechen, worin R1 einen zweiwertigen, gegebenenfalls substituierten, aliphatischen Rest, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder die NH-Gruppe, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R2 einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen, gegebenenfalls substituierten Rest bedeuten. Diese Penicilline unterscheiden sich in ihren Eigenschaften typisch von den normalen Penicillinen G, X, F und K. Beispiele für solche säurestabile Penicilline sind Phenoxymethylpenicillin, p-Cresoxymethylpenicillin, p-Oxyphenoxymethylpenicillin, p-Nitrophenoxymethylpenicillin und Phenylmercaptomethylpenicillin. Acid-stable penicillins are within the scope of the present Invention to understand such penicillins, which of the general formula C8H, OO2NS - NHCO - (R1X) - R2, where R1 is a divalent, optionally substituted, aliphatic radical, X an oxygen or sulfur atom or the NH group, n a integer from 1 to 5 and R2 is an aliphatic, araliphatic or aromatic, optionally substituted radical. These penicillins are different typical in their properties of the normal penicillins G, X, F and K. Examples for such acid-stable penicillins are phenoxymethylpenicillin, p-cresoxymethylpenicillin, p-oxyphenoxymethyl penicillin, p-nitrophenoxymethyl penicillin, and phenyl mercaptomethyl penicillin.

Die Löslichkeitseigenschaften der Basensalze der säurestabilen Penicilline sind in vielen Fällen von den Löslichkeitseigenschaften der entsprechenden Basensalze des Penicillins G verschieden. So besitzt z. B. das bekannteste Basensalz des Penicillins G, das p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester-Penicillin G, bei Zimmertemperatur eine Wasserlöslichkeit von nur etwa 0,5 0/,, während das p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester-Phenoxymethylpenicillin bei gleicher Temperatur eine um ein Vielfaches größere Löslichkeit, nämlich eine Löslichkeit von etwa 6 0J0, besitzt. The solubility properties of the base salts of the acid-stable penicillins in many cases depend on the solubility properties of the corresponding base salts of penicillin G different. So has z. B. the most famous base salt of penicillin G, the p-aminobenzoic acid diethylaminoethyl ester penicillin G, at room temperature a water solubility of only about 0.5 0 / ,, while the p-aminobenzoic acid diethylaminoethyl ester-phenoxymethylpenicillin at the same temperature one by one Many times greater solubility, namely one Solubility of about 6 0-0.

Aus der USA.-Patentschrift 2 528 175 sind bereits p - Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylestersalze von säurestabilen Penicillinen bekanntgeworden. Bei diesen bekannten Verbindungen handelt es sich aber nicht um Salze, die in wässeriger Suspension eine hohe Stabilität haben; diese bekannten p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylestersalze sind vielmehr in Mischung mit Wasser auf Grund ihrer ungenügenden Schwerlöslichkeit nicht beständig und müssen kurze Zeit nach ihrer Herstellung verbraucht werden. Die Herstellung einer stabilen, lagerfähigen Suspension von Penicillinsalzen ist unter Verwendung dieser bekannten Verbindungen nicht möglich. US Pat. No. 2,528,175 already discloses p-aminobenzoic acid diethylaminoethyl ester salts of acid-stable penicillins. In these known compounds But it is not about salts, which have a high stability in aqueous suspension to have; these known p-aminobenzoic acid diethylaminoethyl ester salts are rather not stable when mixed with water due to their insufficient poor solubility and must be consumed a short time after their production. The production a stable, storable suspension of penicillin salts is used these known connections are not possible.

Während bei Anwendung von Alkali- und Erdalkalisalzen der säurestabilen Penicilline, wenn auch in weit geringerem Maße als bei den Penicillin-G-Salzen, bei der Passage des Magens Aktivitätsverluste beobachtet werden, treten solche bei oraler Verabreichung der neuen Basensalze der säurestabilen Penicilline gemäß der Erfindung nicht auf. Dies dürfte darauf zurückzuführen sein, daß die feste Phase des Basenpenicillins Keimzentren zur Auskristallisation der freien Säuren der säurestabilen Penicilline bildet, wodurch eine Übersättigung, die für die Aktivitätsabnahme der Alkali- und Erdalkalisalze der säurestabilen Penicilline bei der oralen Therapie verantwortlich ist, aufgehoben wird. Bei der oralen Verabreichung von solchen haltbaren Suspenisonen schwer wasserlöslicher Basensalze von säurestabilen Penicillinen vollzieht sich unter dem Einfluß des Magensaftes eine Umsetzung zum Chlorhydrat der Base und der freien, säurestabilen Penicillinsäure. Infolge der Säurestabilität der freien Säuren dieser Penicilline werden bei Anwendung von etwa den gleichen Dosen, wie sie bei Einnahme der säurestabilen Penicillinsäuren üblich sind, die gleichen Blutspiegelwerte wie mit diesen Penicillinsäuren erreicht. While when using alkali and alkaline earth salts the acid-stable Penicillins, albeit to a far lesser extent than the penicillin G salts, Loss of activity is observed during the passage of the stomach, such loss occurs oral administration of the new base salts of the acid-stable penicillins according to the Invention does not arise. This is likely to be due to the fact that the solid phase of the base penicillin nucleation centers for the crystallization of the free acids of the acid-stable ones Penicillins forms, creating a supersaturation, which is responsible for the decrease in activity Alkali and alkaline earth salts of acid-stable penicillins in oral therapy is responsible, is repealed. In the case of oral administration of such durable Suspension of poorly water-soluble base salts of acid-stable penicillins takes place under the influence of gastric juice a conversion to the chlorohydrate of the base and the free, acid-stable penicillic acid. As a result of the acid stability of the free Acids of these penicillins are used in approximately the same doses as the same blood level values are common when taking the acid-stable penicillic acids as achieved with these penicillic acids.

Nach einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung können die neuen Basensalze des Penicillins durch Umsetzung der freien Säuren der säurestabilen Penicilline mit den freien organischen Basen in organischen Lösungsmitteln, wie Butylacetat, Amylacetat, Äther, Chloroform und Aceton, hergestellt werden. Man kann aber auch die säurestabilen Penicilline in Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze, in wäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln, z. B. aliphatischen Amiden, wie Formamid und Acetamid, mit Salzen organischer Basen umsetzen. Weiter gelingt die Herstellung der schwer löslichen Basensalze der säurestabilen Penicilline gemäß der Erfindung mit guter Ausbeute auch in der Weise, daß man Basensalze der säurestabilen Penicilline mit Salzen solcher organischer Basen, gegebenenfalls in Lösungsmitteln suspendiert, umsetzt, die von den Basen der angewendeten Penicillinsalze verschieden sind und deren Salze mit den Penicillinen im Reaktionsmedium schwerer löslich als jene Basensalze des Penicillins sind, von welchen ausgegangen wird. Die angeführten Umsetzungen können bei normaler oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. According to a particularly useful embodiment of the invention, can the new base salts of penicillin by converting the free acids of the acid-stable ones Penicillins with the free organic bases in organic solvents, such as Butyl acetate, amyl acetate, ether, chloroform and acetone. One can but also the acid-stable penicillins in the form of their salts, preferably theirs Alkali or alkaline earth salts, in aqueous solution, optionally with the addition of water-miscible organic solvents, e.g. B. aliphatic amides, such as Formamide and acetamide, react with salts of organic bases. The next succeeds Preparation of the sparingly soluble base salts of the acid-stable penicillins according to of the invention with good yield also in such a way that base salts of the acid-stable Penicillins with salts of such organic bases, optionally in solvents suspended, reacts different from the bases of the applied penicillin salts are and their salts with the penicillins in the reaction medium less soluble than are those base salts of penicillin which are assumed. The listed Reactions can be carried out at normal or elevated temperature.

Beispiel 1 Zu einer Lösung von 7,44 g Natrium-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen Aktivität von 1600 I. E./mg in 200 ccm Wasser werden 3,2 g Dibenzyläthylendiaminhydrochlorid, welche in 200ccm Wasser gelöst sind, zugefügt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag von Dibenzyläthylendiamin-Phenoxymethylpenicillin, welcher abgesaugt; mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Example 1 To a solution of 7.44 g of sodium phenoxymethylpenicillin with a biological activity of 1600 I.U./mg in 200 ccm of water are 3.2 g of dibenzylethylenediamine hydrochloride, which are dissolved in 200ccm of water, are added. A precipitate of dibenzylethylenediamine-phenoxymethylpenicillin forms immediately, which sucked; washed with water and dried.

Ausbeute: 9,1 g Dibenzyläthylendiamin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen Aktivität von 1160 I. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend 87,7 01o der Theorie.Yield: 9.1 g of dibenzylethylenediamine-phenoxymethylpenicillin with a biological activity of 1160 I.U./mg (iodometric test), accordingly 87.7 01o of theory.

Die bis zur Gewichtskonstanz getrocknete Substanz weist einen Schmelzpunkt von 105 bis 109°C auf; die Wasserlöslichkeit beträgt 0,03 % bei 240 C. The substance, dried to constant weight, has a melting point from 105 to 109 ° C; the water solubility is 0.03% at 240 C.

Beispiel 2 0,744 g Natrium-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen Aktivität von 1600 1. E./mg werden in 100 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 0,794 g Chininhydrochlorid in 100 ml Wasser versetzt. Der sich anfangs ölig ausscheidende Niederschlag von Chinin-Phenoxymethylpenicillin kristallisiert nach kurzer Zeit. Example 2 0.744 g of sodium phenoxymethylpenicillin with a biological Activity of 1600 1. U./mg are dissolved in 100 ml of water and mixed with a solution added 0.794 g of quinine hydrochloride in 100 ml of water. Which is oily at first precipitating quinine-phenoxymethylpenicillin crystallizes afterwards short time.

Es wird mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1, 27 g Chinin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen Aktivität von 802 1. E.!mg (jodometrischer Test), entsprechend 86,0% der Theorie.It is washed with a little cold water and dried. Yield: 1.27 g quinine phenoxymethylpenicillin with a biological activity of 802 1. E.! Mg (iodometric test), corresponding to 86.0% of theory.

Die Wasserlöslichkeit bei 24°C beträgt 0,173 O!o. The water solubility at 24 ° C is 0.173%.

Beispiel 3 1,35 g Chinin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen Aktivität von 802 I. E./mg werden in einer Lösung von 0,67 g 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin-lactat in 30 ccm Wasser suspendiert. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur auf einer Schüttelmaschine 3 Stunden lang geschüttelt und anschließend etwa 12 Stunden bei einer Temperatur von 4°C stehen gelassen. Es werden nach dieser Arbeitsweise 1, 12 g 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen Aktivität von 860 I.E./mg (jodometrischer Test) erhalten, was einer Ausbeute von 89,2 01o der Theorie entspricht. Example 3 1.35 g of quinine-phenoxymethylpenicillin with a biological Activity of 802 I.E./mg are in a solution of 0.67 g of 2-ethoxy-6,9-diaminoacridine lactate suspended in 30 cc of water. The suspension is at room temperature on a Shaking machine shaken for 3 hours and then for about 12 hours left to stand at a temperature of 4 ° C. After this procedure 1, 12 g of 2-ethoxy-6,9-diaminoacridine-phenoxymethylpenicillin with a biological Activity of 860 IU / mg (iodometric test) was obtained, which corresponds to a yield of 89.2 01o corresponds to the theory.

Die Wasserlöslichkeit beträgt 0,11 0/o bei 24"C. The water solubility is 0.11% at 24 ° C.

Beispiel 4 Zu 200 ccm phenoxymethylpenicillinhaltiger Butylacetatphase mit einer biologischen Aktivität von 59 500 I.E./ccm (j odometrischer Test) werden 4,22 g N-Benzyl--phenyläthylaminbase, gelöst in 200 ccm Butylacetat, zugesetzt. Nach kurzer Zeit scheidet sich das Phenoxymethylpenicillinsalz des N-Benzylfl-phenyläthylamins aus der Lösung aus, welches abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 10,6 g N-Benzylp-phenyläthylamin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen Aktivität von 1016 I. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend 90,5 % der Theorie. Example 4 To 200 cc of phenoxymethylpenicillin-containing butyl acetate phase with a biological activity of 59 500 I.U./ccm (iodometric test) 4.22 g of N-benzyl-phenylethylamine base, dissolved in 200 cc of butyl acetate, were added. After a short time, the phenoxymethylpenicillin salt of N-benzylfl-phenylethylamine separates from the solution, which is filtered off, washed with ether and dried. Yield: 10.6 g of N-benzylp-phenylethylamine-phenoxymethylpenicillin with a biological Activity of 1016 IU / mg (iodometric test), corresponding to 90.5% of theory.

Die Wasserlöslichkeit bei 240 C beträgt 0,135 g/100 ml. The solubility in water at 240 C is 0.135 g / 100 ml.

Beispiel 5 1,1 g N-Benzyl-ß-phenyläthylamin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischenAktivität von 1050 I.E./mg werden mit 0,45 g Dibenzyläthylendiaminacetat in 30 ml Wasser suspendiert und bei 450 C einige Stunden geschüttelt. Das Umwandlungsprodukt wird isoliert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,90 g Dibenzyläthylendiamin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen Aktivität von 1150 1. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend 900/o der Theorie. Example 5 1.1 g of N-benzyl-β-phenylethylamine-phenoxymethylpenicillin with a biological activity of 1050 IU / mg are mixed with 0.45 g of dibenzylethylenediamine acetate suspended in 30 ml of water and shaken at 450 ° C. for a few hours. The conversion product is isolated, washed and dried. Yield: 0.90 g of dibenzylethylenediamine-phenoxymethylpenicillin with a biological activity of 1150 1. U./mg (iodometric test), accordingly 900 / o of theory.

N = berechnet 8,92%; N = gefunden 9,07 0!o (wasserfreies Produkt). N = calculated 8.92%; N = found 9.07 0! O (anhydrous product).

Beispiel 6 3,88 g Kalium-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen Aktivität von 1510 1. E./mg werden in 50 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 2,40 g Dibenzylaminhydrochlorid versetzt. Der ausfallende Niederschlag sieht anfangs amorph aus, kristallisiert aber nach kurzem Stehen sehr gut. Der kristallisierte Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4, 83 g Dibenzylamin-Phenoxymethylpenicillin mit einer biologischen Aktivität von 1040 I. E./mg, entsprechend 85,7 % der Theorie. Example 6 3.88 g of potassium phenoxymethylpenicillin with a biological Activity of 1510 1. E./mg are dissolved in 50 ml of water and with a solution of 2.40 g of dibenzylamine hydrochloride were added. The precipitating precipitation looks initially amorphous, but crystallizes very well after standing for a short time. The crystallized Precipitate is filtered off, washed with a little cold water and dried. Yield: 4.83 g of dibenzylamine phenoxymethylpenicillin with a biological activity of 1040 I.U./mg, corresponding to 85.7% of theory.

Die Wasserlöslichkeit beträgt 0,19 0/o bei24°C. The water solubility is 0.19% at 24 ° C.

Beispiel 7 0,77 g Natriumsalz des p-Cresoxymethylpenicillins mit einer biologischen Aktivität von 1510 I.E./mg (jodometrischer Test) werden in 200ml Wasser gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 0, 36 g Dibenzyläthylendiamindiacetat in 200ml Wasser versetzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 0, 96 g Dibenzyläthylen-diaminsalz des p-Cresoxymethylpenicillins -mit einer biologischen Aktivität von 1120 1. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend 92,5 % der Theorie. Example 7 0.77 g of the sodium salt of p-cresoxymethylpenicillin with a biological activity of 1510 I.U./mg (iodometric test) are in 200ml Dissolved water and with stirring with a solution of 0.36 g of dibenzylethylenediamine diacetate added to 200ml water. The deposited precipitate is filtered off, with Washed in cold water and dried to constant weight. Yield: 0.96 g dibenzylethylene diamine salt of p-cresoxymethylpenicillin - with a biological Activity of 1120 1. U./mg (iodometric test), corresponding to 92.5% of theory.

N = berechnet 8,67 %, N = gefunden 8,76% (unter Berücksichtigung des Wassergehaltes von 4,90 0/o - bestimmt nach der Karl-Fischer-Methode [KFM]). N = calculated 8.67%, N = found 8.76% (taking into account the water content of 4.90% - determined by the Karl Fischer method [KFM]).

Die Wasserlöslichkeit bei 24° C beträgt 0,039 °/0. The water solubility at 24 ° C is 0.039 ° / 0.

Beispiel 8 0, 91 g p-Cresoxymethylpenicillinsäure mit einer biologischen Aktivität von 1610 I.E./mg (jodometrischer Test) werden in 6 ml aceton gelöst und mit einer Lösung von Dibenzylamin in Äther (erhalten aus 1,16 g Dibenzylamin-hydrochlorid durch Extraktion mit 60 ml Äther bei einem pE-Wert von 12) versetzt. Der nach kurzer Zeit sich ausscheidende kristalline Niederschlag wird isoliert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,30 g Dibenzylaminsalz des p-Cresoxymethylpenicillins mit einer biologischen Aktivität von 1000 1. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend 88,7 0/o der Theorie. Example 8 0.91 g of p-cresoxymethylpenicillic acid with a biological Activity of 1610 IU / mg (iodometric test) are dissolved in 6 ml of acetone and with a solution of dibenzylamine in ether (obtained from 1.16 g of dibenzylamine hydrochloride by extraction with 60 ml of ether at a pE value of 12). After a short time Crystalline precipitate that separates out is isolated and washed with ether and dried. Yield: 1.30 g of the dibenzylamine salt of p-cresoxymethylpenicillin with a biological activity of 1000 1. U./mg (iodometric test), accordingly 88.7% of theory.

N = berechnet 7,500/o, N = gefunden 7,59% (unter Berücksichtgine des Wassergehaltes von 3,06 0/o - bestimmt nach KFM). N = calculated 7.500 / o, N = found 7.59% (taking into account engine the water content of 3.06% - determined according to KFM).

Die Wasserlöslichkeit bei 24°C beträgt 0,16 0/o. The water solubility at 24 ° C is 0.16%.

Beispiel 9 3,64 g p-Cresoxymethylpenicillinsäure mit einer biologischen Aktivität von 1610 I.E./mg (jodometrischer Test) werden in 25 ml Aceton gelöst und mit einer ätherischen Chininlösung (erhalten aus 3,98 g Chinin-hydrochlorid. 2H2O durch Extraktion mit 200 ml Äther bei einem pa3-Wert von 12) versetzt. Das sich ausscheidende Öl kristallisiert nach längerem Stehen in der Kälte. Das Salz wird isoliert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Example 9 3.64 g of p-cresoxymethylpenicillic acid with a biological Activity of 1610 IU / mg (iodometric test) are dissolved in 25 ml of acetone and with an essential quinine solution (obtained from 3.98 g quinine hydrochloride. 2H2O by extraction with 200 ml of ether at a pa3 value of 12). That I The oil that separates out crystallizes after standing in the cold for a long time. The salt will isolated, washed with ether and dried.

Die Substanz ist etwas hygroskopisch. Ausbeute: 6,09 g Chininsalz des p-Cresoxymethylpenicillins mit einer biologischen Aktivität von 770 1. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend 80,0 01o der Theorie.The substance is somewhat hygroscopic. Yield: 6.09 g quinine salt of p-cresoxymethylpenicillin with a biological activity of 770 1. U./mg (iodometric test), corresponding to 80.0 01o of theory.

N = berechnet 8,13 0/o, N = gefunden 8,6601, (unter Berücksichtigung des Wassergehaltes von 3,96 0/o -bestimmt nach KFM). N = calculated 8.13 0 / o, N = found 8.6601, (taking into account the water content of 3.96% - determined according to KFM).

Beispiel 10 3, 86 g Natriumsalz des p-Cresoxymethylpenicillins mit einer biologischen Aktivität von 1500 1. E./mg (jodometrischer Test) werden in 100ml Wasser gelöst und dazu eine Lösung von 2,73 g N-Benzyl-ß-phenyläthylaminoacetat in 100 ml Wasser zugegeben. Der sich ausscheidende Niederschlag wird nach kurzer Zeit abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Example 10 3, 86 g of the sodium salt of p-cresoxymethylpenicillin with a biological activity of 1500 1. U./mg (iodometric test) are in 100ml Dissolved in water and a solution of 2.73 g of N-benzyl-ß-phenylethylaminoacetate added in 100 ml of water. The precipitate that separates out becomes after a short time Aspirated time, washed with cold water and dried.

Ausbeute: 5, 15 g N-Benzyl-p-phenyläthylaminsalz des p-Cresoxymethylpenicillins mit einer biologischen Aktivität von 980 g 1. E./mg (jodometrischer Test), entsprechend 87,2 01o der Theorie.Yield: 5.15 g of the N-benzyl-p-phenylethylamine salt of p-cresoxymethylpenicillin with a biological activity of 980 g 1st E./mg (iodometric test), accordingly 87.2 01o of theory.

N = berechnet 7,300/0, N = gefunden 7,46 01o (unter Berücksichtigung des Wassergehaltes von 2,54 01o - bestimmt nach KFM). N = calculated 7.300 / 0, N = found 7.46 01o (taking into account the water content of 2.54 01o - determined according to KFM).

Die Wasserlöslichkeit bei 24°C beträgt 0,08 0/o. The water solubility at 24 ° C is 0.08%.

Beispiel 11 4,04 g Kaliumsalz des Phenylmercaptomethylpenicillins mit einer biologischen Aktivität von 1450 1. E./mg (jodometrischer Test) werden in 200ml Wasser gelöst und dazu eine Lösung von 1,80 g Dibenzyläthylendiamindiacetat in 200 ml Wasser gegeben. Es scheidet sich sofort ein gut kristalliner Niederschlag aus, der nach einigem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 4, 60 g Dibenzyläthylendiaminsalz des Phenylmercaptomethylpenicillins mit einer biologischen Aktivität von 1150 I.E./mg (jodometrischer Test), entsprechend 90,5 01o der Theorie. Example 11 4.04 g of the potassium salt of phenylmercaptomethylpenicillin with a biological activity of 1450 1. E./mg (iodometric test) Dissolved in 200 ml of water and a solution of 1.80 g of dibenzylethylenediamine diacetate given in 200 ml of water. A well-crystalline precipitate separates out immediately which is suctioned off after standing for a while, washed with water and dried. Yield: 4.60 g of the dibenzylethylenediamine salt of phenylmercaptomethylpenicillin with a biological activity of 1150 IU / mg (iodometric test), accordingly 90.5 01o of theory.

Die Wasserlöslichkeit bei 240C beträgt 0,046 046°/o. The water solubility at 240C is 0.046 046%.

PATENTANSPRVCHE 1 . Verfahren zur Herstellung von in Wasser schwer löslichen, besonders für die Oraltherapie geeigneten Salzen des Penicillins mit organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß säurestabile Penicilline mit Chinin, 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin, Dibenzylamin, p-Phenyläthylbenzylamin oder N, N'-Dibenzyläthylendiamin umgesetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltenen leichter löslichen Salze in schwerer lösliche durch Umsetzung mit entsprechenden anderen der obigen Basen übergeführt werden. PATENT CLAIM 1. Process for making heavy in water soluble, particularly suitable for oral therapy Salting of penicillin with organic Bases, characterized in that acid-stable penicillins with quinine, 2-ethoxy-6,9-diaminoacridine, Dibenzylamine, p-phenylethylbenzylamine or N, N'-dibenzylethylenediamine reacted and, if appropriate, the more readily soluble salts obtained in this way into less soluble ones be converted by reaction with other appropriate bases of the above.

Claims

2. The method according to claim 1, characterized in that the free acids of the acid-stable penicillins in organic solvents with the in claim 1 listed free organic bases.

3. The method according to claim 1, characterized in that the acid-stable penicillins in the form of their salts, preferably alkaline earth or alkali salts, in aqueous solution, optionally with the addition of water-miscible organic Solvents, with salts of organic bases listed in claim 1.

4. The method according to claim 1 and 3, characterized in that one Base salts of the acid-stable penicillins with salts of those listed in claim 1 organic bases optionally suspended in solvents, converts their salts with the penicillins in the reaction medium less soluble than those base salts of the Penicillins are what is believed to be.

References considered: U.S. Patent No. 2,528 175; Österreichische Chemikerzeitung, 1954, p. 18.