DE961802C - Verfahren zur Herstellung von Tetra- und Hexahydrocarbomycin - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Tetra- und Hexahydrocarbomycin Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Heilmittel.
• Carbomycin, bekannt unter dem Handelsnamen »Magnamycin«, ist ein Antibiotikum von beträchtlicher Wirksamkeit auf verschiedene Mikroorganismen, insbesondere auf grampositive Bakterien und Rickettsien. Obwohl diese Verbindung außerordentlich wertvoll ist, besitzt sie doch gewisse Mängel, die ihre Verwendungsmöglichkeit bis zu einem gewissen Grad begrenzen. So ist ihre Beständigkeit, besonders in sauren Lösungen und in Gegenwart oxydierender Mittel, nicht sehr groß. Es wurde nun gefunden, daß Carbomycin hydriert werden kann und daß dabei Stoffe entstehen, die bestimmte Vorteile gegenüber dem Carbomycin selbst zeigen. Die Hydrierung muß jedoch unter bestimmten Bedingungen durchgeführt werden. Wird nämlich die Umsetzung bis zur Aufnahme von io Atomen Wasserstoff durchgeführt, dann ist die entstandene Verbindung praktisch unwirksam. Andererseits ist, wenn nur zwei Wasserstoffatome aufgenommen werden, die Beständigkeit der entstandenen Produkts nicht wesentlich größer als die des Carbomycins selbst. Das Tetra- bzw. Hexahydrocarbomycin bildet jedoch ein biologisch wirksames Produkt, das wesentlich beständiger als Carbomycin selbst ist. Die Tetrahydroverbindung kann in kristalliner Form gewonnen werden. Obwohl die Hexahydroverbindung nicht kristallisiert, kann sie als festes Produkt abgetrennt werden. Da diese Verbindungen organische Basen sind, können sie in verschiedene Salze umgewandelt werden, z. B. in die Hydrochloride, Sulfate, Acetate, Citrate, Tartrate.
• Als Ausgangsmaterial bei der Hydrierung kann gewünschtenfalls auch ein Carbomycinsalz verwendet werden, und das entsprechende Tetrahydro-oder Hexahydrocarbomycinsalz kann dann als solches abgetrennt oder in die Base umgewandelt werden. Durch doppelte Umsetzung kann auch ein Salz einer zweiten Säure hergestellt werden.
• Unter »Carbomycin«, »Tetrahydrocarbomycin« und »Hexahydrocarbomycin« werden hier die freien Basen selbst und ihre Salze verstanden.
• Zur Durchführung der Hydrierung können verschiedene Katalysatoren verwendet werden. Sehr brauchbar sind die Edelmetallkataly satoren und besonders wertvoll für diesen Zweck ist Palladium. Palladium kann in verschiedener Form angewandt werden, z. B. als Palladium auf Kohle, auf Bariumcarbonat, auf Calciumcarbonat oder auf Tonerde. Die Carbomycinbase kann in verschiedenen organischen Lösungsmitteln, die unter den Umsetzungsbedingungen selbst keinen Wasserstoff aufnehmen, gelöst werden. Zu diesen gehören die niedermolekularen Alkohole, die besonders wertvoll sind, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther, wie Diäthyläther und Dioxan und Ester, wie Essigsäureäthylester. Zweckmäßig ist eine Konzentration von etwa i bis 3o Gewichtsprozent Carbomycin im Lösungsmittel. Verdünntere Lösungen erfordern zuviel Lösungsmittel, und Lösungen mit höherer Konzentration lassen sich nur unter erheblichen Schwierigkeiten reduzieren. Der Katalysator wird in einer Menge von etwa 5 bis ioo Gewichtsprozent, bezogen auf die Menge des angewandten Antibiotikums, angewandt. Da die erwähnten Palladiumkatalysatoren oft nur 5 bis 1o% des auf dem Träger adsorbierten Metalls enthalten, ist das wirkliche Verhältnis des Metalls zu dem Gewicht des Antibiotikums merklich niedriger als oben angegeben. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, d. h. bei etwa 15 bis 30°, obwohl höhere Temperaturen nicht schädlich sind und die Umsetzung etwas beschleunigen können. Der Wasserstoffdruck sollte wenigstens etwa i Atmosphäre betragen. Höhere Drucke können mit Vorteil angewandt werden, obwohl es nicht nötig ist, mehr als 5 at anzuwenden, um eine verhältnismäßig schnelle Reduktion der Verbindung zu bewirken.
• Die Umsetzung des Carbomycins mit Wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere eines Edelmetallkatalysators, verlangsamt sich etwas, sobald die Absorption von 2 Mol Wasserstoff erreicht ist. Sie kann jedoch fortgesetzt werden, bis sich die Hexahydroverbindung bildet. In manchen Fällen hört die Umsetzung kurz vor der vollständigen Absorption von 3 Mol Wasserstoff auf. Sollte jedoch die Umsetzung dazu neigen, über die Absorption von 3 Mol Wasserstoff hinauszugehen, dann sollte sie unterbrochen und das Produkt an dieser Stelle abgetrennt werden. Es muß bemerkt werden, daß alle oben bezeichneten Lösungsmittel verhältnismäßig indifferente Verbindungen sind. Wenn jedoch ein Mittel wie Eisessig verwendet wird, insbesondere zusammen mit einem Platinkatalysator, dann besteht die Neigung zu ziemlich schneller Absorption von 5 Mol Wasserstoff, wobei ein unwirksames Produkt entsteht. Es ist schwierig, die Hydrierung zu unterbrechen, so daß keine wesentlichen Mengen an Tetrahydrocarbomycin oder Hexahydrocarbomycin gewonnen werden können.
• Im allgemeinen kann Tetrahydrocarbomycin aus dem Hydrierungsgemisch leicht gewonnen werden. Der Katalysator wird durch Filtrieren oder auf andere Weise entfernt und das Lösungsmittel verdampft. Dieses kann im Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur durchgeführt werden, obwohl höhere Temperaturen -das Produkt nicht ernstlich, gefährden. Gelegentlich wird ein öliges Produkt erhalten, das durch Zerreiben mit Wasser fest wird. Das trockene Produkt kann dann aus einem Lösungsmi@ttel oder einem Lösungsmittelgemisch umkristallisiert werden. Für diesen Zweck hat sich eine Mischung aus Isopropanol und Petroläther als besonders geeignet erwiesen. Die erhaltene kristalline, weiße, feste Tetrahydrocarbomycinbase hat einen Schmelzpunkt von 12o bis 12r,5°. Die biologische Wirksamkeit dieses Materials, wenn es nach biologischen Standardprüfverfahren für Carbomycin geprüft wird, ist ungefähr in der Größenordnung von Carbomycin selbst. Die reine Base hat eine Wirksamkeit von 9¢o y/mg, die nach der üblichen Platten- und Schalenmethode mit einem Stamm des Micrococcus albus bestimmt wurde. Die für Carbomycin charakteristische Infrarotkurve ist verändert, und die Banden bei 5,94 und 6,161;, fehlen. Das Produkt hat, wenn es in einer ,Mischung aus 2 Volumen Dimethylformamid und i Volumen Wasser titriert wird, einen Neutralisationswert von 865, einen pKa-Wert (Index für die relative Basizität oder Acidität salzbildender Gruppen) von 7,1 und hat folgende Zusammensetzung:

  Kohlenstoff ........ 6o,81 Gewichtsprozent

  Wasserstoff ........ 8,68 -

  Stickstoff .......... 1,5o -

  Sauerstoff (durch

  Differenz) ....... 29,o1 -

  Das Drehvermögen der Verbindung beträgt -5o° (i°/aige Lösung in Chloroform). Tetrahydrocarbomycin zeigt Absorptionsmaxima im Ultravioletten bei 263, 269 und 285 m,u. Carbomycin sowie seine hydrierten Verbindungen bilden mit gewissen Lösungsmitteln, insbesondere mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, anscheinend kristalline Komplexverbindungen. Geringe Mengen dieser organischen Verbindungen, die in Lösungsmitteln, wie Petroläther, vorhandene sind, genügen zur Bildung von kristallinem Material. Das obenerwähnte Tetrahydrocarbomycin scheint in dieser Form vorzuliegen.
• Hexahydrocarbomycin kann in ähnlicher Weise durch Verdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz eines nicht lösenden Mittels, wie Wasser, gewonnen werden.
• Tetrahydrocarbomycin und Hexahydrocarbomycin zeigen eine starke Wirksamkeit gegen eine Anzahl von grampositiven Bakterien, Rickettsien und gewisse andere Mikroorganismen. Sie besitzen außerdem eine sehr geringe Giftigkeit. Diese Eigenschaften machen sie zu wertvollen Mitteln bei der Behandlung von Krankheiten, die durch entsprechend empfindliche Mikroorganismen bei Tieren und Menschen hervorgerufen werden. Diese Verbindungen können zusammen mit verschiedenen pharmazeutischen Trägersubstanzen, wie Salben oder Tablettengrundlagen, verabfolgt werden. Sie sind ganz allgemein auf denselben Gebieten anwendbar wie die Stammverbindung Carbomycin und deren Salze, erweisen sich jedoch infolge ihrer größeren Beständigkeit bei vielen Verwendungszwecken diesen überlegen.
• Die Hydrierung der Carbomycinsalze kann wie die Hydrierung des Carbomycins selbst durchgeführt werden, gewöhnlich aber in wäßriger Lösung, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, insbesondere Palladium. Jedoch ist die Reduktion der Carbomycinbase, wie sie oben im einzelnen beschrieben ist, vorteilhafter. Verschiedene Salze des Tetrahydrocarbomycins und Hexahydrocarbomycins können aus der entsprechenden Base dadurch hergestellt werden, daß man die Base in Wasser, in dem sie nur eine geringe Löslichkeit hat, aufschlämmt und dann eine äquivalente Menge oder einen geringen Überschuß der gewählten Säure zusetzt. Die Base löst sich beim Rühren, und die wäßrige Salzlösung kann als solche verwendet oder sie kann eingedampft werden, so daß ein festes Produkt entsteht.
• Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Beispiel i 5o g Carbomycin wurden in 1o65 ccm Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde mit 25g 5°/oigem Palladium auf feinverteilte Kohle, die in Zoo ccm Äthanol suspendiert war, gemischt. Das Gemisch wurde bei 24° unter einem Wasserstoffdruck von i at hydriert. In einem Zeitraum von 2 Stunden wurden etwa 1,85 Mol Wasserstoff absorbiert. Dann verlangsamte sich die Absorption beträchtlich. Die Lösung wurde dann aus dem Gefäß entfernt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurde ein öliger Rückstand erhalten, der beim Zerreiben mit Wasser einen amorphen, weißen, festen Körper bildete. Dieses Material wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das trockene Produkt wurde aus einer Mischung von Isopropanol und Petroläther kristallisiert und ergab ein weißes, kristallines Produkt, das bei 12o bis 121,51 schmolz, woraus zu schließen- ist, daß sich Tetrahydrocarbomycin gebildet hatte.
• Beispiel 2 Eine etwa 5 gewichtsprozentige wäßrige Carbomycinhydrochloridlösung wurde mit o, i Gewichtsprozent Palladium, das als ioo/oiger Palladiumkatalysator auf feinverteilter Kohle vorlag, gemischt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter 2 at Wasserstoff gerührt. In kurzer Zeit. wurden 4 Atome Wasserstoff absorbiert. Die Umsetzung wurde unterbrochen und der Katalysator abfiltriert. Die wäßrige Lösung wurde sorgfältig im Vakuum eingeengt und das Konzentrat mit Methanol zur vollständigen Abscheidung des Tetrahydrocarbomycinhydrochlörids behandelt. Das Produkt wurde filtriert, gewaschen und getrocknet. Es zeigte eine biologische Wirksamkeit, die mit der des Tetrahydrocarbomycins selbst vergleichbar ist. Beispiel 3 Eine verdünnte, wäßrige Suspension der Tetrahydrocarbomycinbase in Wasser wurde mechanisch gerührt. Es wurde allmählich verdünnte Phosphorsäure bis zu einem pH-Wert von 5 zugesetzt. Die Suspension wurde gerührt, bis der feste Körper vollständig gelöst war, dann wurde die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Zur Abscheidung des festen, weißen Phosphats wurde Äthanol zugegeben, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das Tetrahydrocarbomyci.nphosphat zeigt eine hohe biologische Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien. Beispiel 4 Zoo mg Carbomycinbase wurden in io ccm Äthanol gelöst und- ioo mg 5°/oiges Palladium auf Kohle zugesetzt. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 31' unter etwas mehr als i at Wasserstoff gerührt. Das Gemisch absorbiert annähernd 2,g Mol Wasserstoff in einem Zeitraum von 155 Minuten. Die Hydrierungsgeschwindigkeit kann verschieden sein. In einem zweiten Versuch betrug die Hydrierzeit q.20 Minuten. Der Katalysator wurde von der Äthanollösung des Hexahydrocarbomycins abfiltriert und das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das gewonnene amorphe, weiße Produkt hatte, nachdem es nach dem Standardverfahren biologisch geprüft worden war, eine Aktivität von etwa 400 Einheiten j e mg. Beispiel Das Verfahren des Beispiels i wurde mit der Abänderung durchgeführt, daß an Stelle des Palladium-Kohle-Katalvsators 2 g Platinoxyd verwendet wurden. DieWasserstoffaufnahme warnach einigen Stunden beendet, und das Produkt wurde wie im Beispiel i beschrieben, gewonnen:

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Tetra- und Hexahydrocarbomycin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des Carbomycins oder seiner Salze in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit z bzw. 3 Mol Wasserstoff hydriert. z. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man das Carbomycin in einem organischen Lösungsmittel hydriert. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB als organisches Lösungsmittel Äthanol und als Katalysator Palladium auf Holzkohle verwendet werden.