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DE95107951T1 - Chimäres oder transgenes Tier und Verfahren zum Screenen von pharmazeutischen Produkten - Google Patents

Chimäres oder transgenes Tier und Verfahren zum Screenen von pharmazeutischen Produkten Download PDF

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Abstract

Plasmid, das in der Lage ist, die gezielte Insertion einer DNA, der sogenannten DNA-Insertion, in das Genom einer eukaryontischen Zelle herbeizuführen, dadurch gekennzeichnet, dass es enthält:
– eine Insertion, die ihrerseits die DNA-Insertion und zwei sogenannte „flankierende" Sequenzen beiderseits der DNA-Insertion umfasst, die jeweils homolog sind zu zwei genomischen Sequenzen, die an die gewünschte Insertionsstelle in dem Empfängergen der eukaryontischen Zelle angrenzen;
– wobei die DNA-Insertion aus einem Teil eines Gens besteht, der in eine funktionelle Form überführt werden kann oder dessen Funktionalität gesteigert werden kann, wenn es mit einer Komplement-DNA im Empfängergen rekombiniert wird, um so in dem Genom der eukaryontischen Zelle ein vollständiges rekombinantes Gen zu bilden,
– wobei die DNA-Insertion in Bezug auf das Empfängergen heterolog ist, und
– wobei die flankierenden Sequenzen aus solchen ausgewählt sind, die die genannte Komplement-DNA bilden und die über eine homologe Rekombination mit den entsprechenden Sequenzen des...

Claims (17)

  1. Plasmid, das in der Lage ist, die gezielte Insertion einer DNA, der sogenannten DNA-Insertion, in das Genom einer eukaryontischen Zelle herbeizuführen, dadurch gekennzeichnet, dass es enthält: – eine Insertion, die ihrerseits die DNA-Insertion und zwei sogenannte „flankierende" Sequenzen beiderseits der DNA-Insertion umfasst, die jeweils homolog sind zu zwei genomischen Sequenzen, die an die gewünschte Insertionsstelle in dem Empfängergen der eukaryontischen Zelle angrenzen; – wobei die DNA-Insertion aus einem Teil eines Gens besteht, der in eine funktionelle Form überführt werden kann oder dessen Funktionalität gesteigert werden kann, wenn es mit einer Komplement-DNA im Empfängergen rekombiniert wird, um so in dem Genom der eukaryontischen Zelle ein vollständiges rekombinantes Gen zu bilden, – wobei die DNA-Insertion in Bezug auf das Empfängergen heterolog ist, und – wobei die flankierenden Sequenzen aus solchen ausgewählt sind, die die genannte Komplement-DNA bilden und die über eine homologe Rekombination mit den entsprechenden Sequenzen des Empfängergens die Rekonstituierung eines vollständigen rekombinanten Gens in dem Genom der eukaryontischen Zelle erlauben, unter der Bedingung, dass, wenn die DNA-Insertion eine heterologe codierende Sequenz trägt, die keinen Promotor hat, die codierende Sequenz eine andere ist als eine Sequenz, die ein Selektionsagens codiert, wobei die Insertion zwischen den zwei flankierenden Sequenzen auch Sequenzen umfasst, die die Selektion der Transformanten ermöglichen.
  2. Plasmid, das in der Lage ist, die gezielte Insertion einer DNA, der sogenannten DNA-Insertion, in das Genom einer eukaryontischen Zelle herbeizuführen, dadurch gekennzeichnet, dass es enthält: – eine Insertion, die ihrerseits die DNA-Insertion und zwei sogenannte „flankierende" Sequenzen beiderseits der DNA-Insertion umfasst, die jeweils homolog sind zu zwei genomischen Sequenzen, die an die gewünschte Insertionsstelle in dem Empfängergen der eukaryontischen Zelle angrenzen; – wobei die DNA-Insertion aus einem Teil eines Gens besteht, der in eine funktionelle Form überführt werden kann oder dessen Funktionalität gesteigert werden kann, wenn es mit einer Komplement-DNA im Empfängergen rekombiniert wird, um so in dem Genom der eukaryontischen Zelle ein vollständiges rekombinantes Gen zu bilden, – wobei die DNA-Insertion in Bezug auf das Empfängergen heterolog ist und eine regulatorische Sequenz enthält, die die Expression einer codierenden Sequenz des Empfängergens unter der Kontrolle von regulatorischen Sequenzen der DNA-Insertion erlaubt; – wobei die flankierenden Sequenzen aus denen ausgewählt sind, die die genannte Komplement-DNA bilden und die über eine homologe Rekombination mit den entsprechenden Sequenzen des Empfängergens die Rekonstituierung eines vollständigen rekombinanten Gens in dem Genom der eukaryontischen Zelle erlauben, wobei die Insertion zwischen den zwei flankierenden Sequenzen auch Sequenzen umfasst, die die Selektion der Transformanten ermöglichen.
  3. Plasmid nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Sequenzen, die die Selektion der Transformanten erlauben, eine Sequenz tragen, die ein Selektionsagens codiert, und einen Promotor, der die Expression des Selektionsagens erlaubt.
  4. Plasmid nach Anspruch 1 oder 2, das das Plasmid pGN, wie in 1 dargestellt, ist.
  5. Eukaryontische Zelle, die mit dem Plasmid nach Anspruch 1 oder 2 transformiert ist, wobei die Zelle weder eine menschliche Keimzelle noch eine menschliche Embryonalzelle ist.
  6. Zelle nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine nicht-menschliche embryonale Stammzelle handelt.
  7. Transgenes oder chimäres nicht-menschliches Tier, das durch ein Verfahren erhalten werden kann, das umfasst: – die Transfektion von E.S.-Zellen mit dem Plasmid nach einem der Ansprüche 1 bis 3, – die Selektion für den Vorgang der homologen Rekombination, – die Injektion von ausgewählten Zellen in Embryonen in einem Stadium, in dem sie für die Eingliederung der transfizierten Zellen geeignet sind, zum Beispiel im Blastozystenstadium, – die Reimplantation von Zellen in eine Leihmutter, und – die Paarung von chimären Individuen, die am Ende der Schwangerschaft erhalten werden und bei denen die Kolonisierung der Keimbahn durch die E.S.-Zellen festgestellt wird, wobei das Tier Zellen umfasst, deren Genom die heterologe DNA-Insertion umfasst, die im endogenen Empfängergen positioniert ist und die die Komplement-DNA umfasst, so dass die DNA-Insertion und die Komplement-DNA zusammen das vollständige rekombinante Gen erzeugen.
  8. Tier nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die DNA-Insertion entweder eine codierende Sequenz enthält, deren Expression unter der Kontrolle von regulatorischen Sequenzen des Empfängergens stattfindet, oder eine regulatorische Sequenz enthält, die die Expression einer codierenden Sequenz des Empfängergens erlaubt.
  9. Tier nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die DNA-Insertion eine codierende Sequenz enthält, die kein Regulationselement hat, insbesondere keinen ihr eigenen Promotor.
  10. Tier nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Empfängergen nach der Insertion der DNA-Insertion inaktiv ist, wobei die Expression der DNA-Insertion diejenige des Empfängergens ersetzt.
  11. Tier nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Expression der DNA-Insertion die Expression des Empfängergens vollständig ersetzt, um so die Bildung von Fusionsproteinen zu vermeiden.
  12. Tier nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die DNA-Insertion eine regulatorische Sequenz enthält, die die Expression einer codierenden Sequenz des Empfängergens erlaubt.
  13. Tier nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Empfängergen ein Gen ist, das normalerweise nicht in der Zelle transkribiert wird.
  14. Tier nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die DNA-Insertion zu der transfizierten Spezies heterolog ist.
  15. Tier nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die DNA-Insertion einen Teil des Empfängergens ersetzt.
  16. Tier nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die DNA-Insertion aus einem Fragment eines Gens besteht, das mit einer Erkrankung in Verbindung steht.
  17. Verfahren, um die Aktivität von pharmazeutischen Produkten zu untersuchen, von denen vermutet wird, dass sie eine Aktivität hinsichtlich der Expressionsprodukte eines pathologischen Gens aufweisen, das mit einer Erkrankung in Verbindung steht, gekennzeichnet durch die Verabreichung des Produkts an ein transgenes Tier nach Anspruch 16.
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