DE955508C

DE955508C - Verfahren zur Herstellung von antikonvulsivisch wirkenden Carbonsaeureamiden

Info

Publication number: DE955508C
Application number: DEC9711A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Habicht; Dr Henry Martin
Original assignee: Cilag AG
Current assignee: Cilag AG
Priority date: 1954-07-28
Filing date: 1954-07-28
Publication date: 1957-01-03

Description

Verfahren zur Herstellung von antikonvulsivisch wirkenden Carbonsäureamiden Es wurde gefunden, daß Carbonsäureamide der allgemeinen Formel in welcher Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Aralkyl, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und R, Wasserstoff, Oxy, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy oder Aralkoxy bedeutet, sowie Säureadditionssalze und quaternäre Salze solcher Verbindungen antikonvulsivisch wirksam sind. Es ist zwax bekannt, daß aminoacylierte Xylidine und Dibenzylamine gute lokalanaesthetische Wirkung aufweisen (vgl. USA.-Patentschriften 2 441498 und 2 576 io6).-Es ließ sich jedoch aus den obenerwähnten Patentschriften nicht entnehmen, daß aminoacylierten Diphenyläthylammen eine antikonvulsive Aktivität zukommt.
Die neuen Carbonsäureamide werden nach an sich bekannten Methoden und Verfahren gewonnen, beispielsweise durch Umsetzen von Aminen der allgemeinen Formel mit basisch substituierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel HOOG-Alkylen-Am (III) bzw. deren reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten oder durch Umsetzen 'von Aminen der Formel (II) mit Carbonsäuren bzw. deren Derivaten, die an Stelle von Am einen Substituenten aufweisen, der leicht in Am übergeführt werden kann. Solche Säuren sind z. B. halogensubstitnierte aliphatische Säuren, deren Halogenatom leicht beim Umsetzen mit Aminen durch den basischen Rest ersetzt werden kann.
Weitere Carbonsäuren, die zur Acylierung verwendet werden können und die einen in Am überführbaren Rest aufweisen, sind z. B. ungesättigte oder Keto-§äuren. Im ersteren Falle kann man an die Doppelbindung eine primäre oder sekundäre Base anlagem, im zweiten Fall kann man die Ketocarbonsäurei, 2-diphenyläthylamide mit primären und sekundären Basen zusammen reduzieren.
Man kann auch reaktive Carbaminsäurederivate von (II), z. B. Carbamylhalogenide oder, falls R, Wasserstoff ist, die entsprechenden Isocyanate, mit Carbonsäuren der Formel (II) bzw. mit entsprechend substituierten, einen austauschfähigen Rest enthaltenden Carbonsäuren bzw. deren Salzen umsetzen, um zu den gewünschten Amiden zu gelangen. In diesem Falle wird der Umsatz vorzugsweise bei erhöhter Temperatur vorgenommen, um die Kohlendioxydabspaltung zu beschleunigen.
Man kann auch in Amiden der Formel (I), in welchen Am die unsubstituierte Aminogruppe bedeutet, in die letztere noch Alkylgruppen, Alkenyl- oder Aralkylgruppen einführen mit Hilfe von alkylierenden Mitteln, z. B. reaktionsfähigen Alkanolestem, Aldehyden und Ketonen in Gegenwart von Reduktionsmitieln.
Weiterhin ist es auch möglich, in den Amiden der Formel (I), falls R, Wasserstoff ist, diesen durch eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe zu ersetzen, z. B. durch Umsetzen mit Alkanol-, Alkenol- oder Aralkanolestern starker Säuren.
Beispiel i Mal i, 2-Diphenyläthylanün wird in der dreifachen Mepge Aceton gelöst. Zu der Lösung gibt man i Mol fein pulverisiertes Kaliumcarbonat und läßt zu dem Gemisch unter Rühren ij Mol Chloressigsäurechlorid zutropfen. Nach 3 Stunden gießt man auf Eis, saugt das Chloressigsäure-(i, 2-cliphenyläthylamid) ab, löst dieses in der dreifachen Menge Methanol und versetzt mit 2 Mol Diäthylamin; Die Reaktionsmischung wird im Autoklav 4 Stunden auf i2o' erhitzt. Nach dem Aufarbeiten erhält man das Diäthylaminoessigsäure-(i, 2-diphenyläthylamid) vom Schmp. 94'. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 1450, das N-Methylmethansulfonat bei 97'.

In gleicher Weise, wie beschrieben, Igssen sich folgende Verbindungen der allgemeinen Formel gewinnen: (Ar = Phenyl, R, = H, Alkylen = C H,).

Base N-Methyl-

R, Am Schmp. oder Sdp. Hydrochlorid Schmp. methansulfonat

1

Sch-p-

H -N 910 171 bis 172' 146 bis 147'

CH,

C 1-1, - N CH3 0,05: 158 bis i6o' 187 bis 188' 135 bis 136'

CH3 -N C,H5 0,15: 170' 140 0 1330

C2H,

H N 124 bis 125' 180, :ro2 bis io3'

CH, N#j-i 0,07: 175' 196' 8o'

ZCHS 860

H -N , 80, 124 bis 125'

\ C2H1 0,04: 207'

H -N CH, 66 bis 67' 11,3 bis 114' 790

CaH7(.j

H -N /CH3 61 bis 62' 136 bis 137' 96 bis 97'

\ C4H1(II) 0,01 : 197 bis igg'

In gleicher Weise, wie beschrieben, kann man beispielsweise i-Oxy-2-amino-i, 2-diphenyläthan, i-Methoxy-2-amino-i, 2-diphenyläthan, i-Methoxy-2-N-methylamino-i, 2-diphenyläthan, i-Allyloxy-2-amino-i, 2-diphenyläthan, i-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-2-an-linoäthan und i-(4-Chlorphenyl)-:z-plienyl-z-anünoäthan mit Chloressigsäurechlorid oder Chlorpropionsäurechlorid zur Reaktion bringen und auf die erhaltenen Chlorcarbonsäure-i, 2-diphenyläthylamide Butylamin, Allylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Benzylamin, Methylbenzylamin, Butylbenzylamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, C-alkylierte Piperidine oder Pyrrolidine, N-Methyl- oder N-Isopropylpiperazin einwirken lassen. An Stelle von sekundären Basen 'kann man gewünschtenfalls auch tertiäre Basen einwirken lassen, wobei man dann direkt zu quaternären Salzen gelangt.

Claims

PATENTÄNSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von antikonvulsivisch wirkenden Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel (I) in welcher Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R, Wasserstoff, Alkyl,. Alkenyl oder Aralkyl, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und R, Wasserstoff, Oxy, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy oder Aralkoxy bedeutet, sowie Säuresalze und quaternäre Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der a111gemeinen Formel (II) mit basisch substituierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III) HOOC-Alkylen-Am (III) bzw. deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten umsetzt oder daß man Amine der allgemeinen Formel (11) mit- Säuren bzw. deren Derivaten umsetzt, welche einen Substituenten bzw. eine Gruppe aufweisen, die in die Gruppe Am überführbar ist, und daß man in den erhaltenen Carbonsäure-i, 2-diphenyläthylanüden diesen Substituenten bzw. diese Gruppe durch Austausch, durch Anlagerung oder durch reduktive Aminierung in Am umwandelt.
2. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man reaktionsfähige Carbaminsäurederivate von Basen der allgemeinen Formel (II) mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III) umsetzt. 3. Verfahren nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in den erhaltenen Carbonsäure-i, 2-diphenyläthylamiden, falls Am eine unsubstituierte Aminogruppe ist, diese alkyliert oder aralkyliert und, falls R,. Wasserstoff ist, diesen in einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 441498, 2 576 io6.