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Verfahren zur Herstellung von a, p-ungesättigten Carbonsäuren und
deren Estern
Th. L. Jacobs und Mitarbeiter stellten aus Halogenvinyläthern durch
Erwärmen mit Kaliumhydroxyd Äthinyläther dar und kondensierten diese durch eine
Grignard-Reaktion mit Ketonen (Journal of American Chemical Society, Bd. 62, 1940,
S. I849, und Bd. 64, I942, S.223). Heilbron und Mitarbeiter verwendeten diese Reaktionsfolge
für die Synthese von a"B-ungesättigten Carbonsäuren bzw. deren Ester, indem sie
das bei der Gngnard-Reaktion gebildete Äthinylcarbinol mit verdünnter Schwefelsäure
behandelten, wobei durch Umlagerung der Ester der a, B-ungesättigten Säure entsteht
(Journal of the Chemical Society [London], Bd. I949, S.I823). Da der als Zwischenprodukt
erhaltene Äthinyläther zersetzlich ist und bei höherer Temperatur augenblicklich
zerfällt, hat dieses Verfahren keine technische Anwendung gefunden.
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Es wurde nun gefunden,. daß die Nachteile der Arbeitsweise von Jacobs,
Heilbron und Mitarbeiter vermieden. werden, wenn man den Äthinyläther in flüssigem
Ammoniak entstehen läßt und ihn ohne Abtrennung unmittelbar mit der Carbonylverbindung
kondensiert. Da die Alkalimetallverbindung des Äthinyläthers in der Ammoniaklösung
beständig ist
und deshalb gefahrlos in technischem Maßstab hergestellt
und weiterverarbeitet werden kann, eignet sich die neue Arbeitsweise im Gegensatz
zum vorbekannten Verfahren zur technischen Ausführung.
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Das neue erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß
man in flüssigem Ammoniak einen Halogenvinyläther, z. B. B-Halogenvinyläther, mit
einem Alkaliamid umsetzt, die gebildete ammoniakalische Lösung der Alkalimetallverbindung
des Äthinyläthers mit einem Aldehyd oder Keton kondensiert, das erhaltene Kondensationsprodukt
hydrolysiert, mit Säure umlagert und gewünschtenfalls verseift, wobei man das Ammoniak
spätestens vor der Säurebehandlung entfernt.
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Die Umsetzung des Halogenvinyläthers erfolgt mit 2 äquivalent Alkaliamid
in flüssigem Ammoniak.
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Dabei spaltet I Äquivalent Alkaliamid aus dem Halogenvinyläther Halogenwasserstoff
ab unter Bildung der Dreifachbindung von Alkalihalogenid und Ammoniak. Mit dem zweiten
Aquivalent Alkaliamid wird das aktive Wasserstoffatom an der Dreifachbindung durch
Alkalimetall ersetzt, und zwar unter nochmaliger Bildung von Ammoniak. Man kann
sowohl im offenen Gefäß bei der Siedetemperatur des Ammoniaks als auch im Druckgefäß
bei Raumtemperatur arbeiten. Dabei läßt man den Chlorvinyläther zu einer Lösung
des Alkaliamids in flüssigem Ammoniak fließen, die beispielsweise aus Alkalimetall
in flüssigem Ammoniak hergestellt wird. Man kann den Halogenvinyläther vor der Zugabe
durch ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise Äthyläther, verdünnen.
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Zweckmäßig verwendet man zur Umsetzung einen kleinen Überschuß an
HaIogenvinyläther. Die gebildete Alkalimetallverbindung des Äthinyläthers ist in
flüssigem Ammoniak beständig. Sie wird ohne Abtrennung zur Kondensation mit einem
Aldehyd oder Keton verwendet. Die Darstellung birgt keine besonderen Gefahren und
gibt vorzügliche Ausbeuten.
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Erfindungsgemäß wird nun die gebildete Alkalimetallverbindung des
Äthinyläthers in flüssigem Ammoniak mit einem Aldehyd oder Keton kondensiert. Man
arbeitet zweckmäßig im gleichen Reaktionsgefäß. Nicht umgesetzter Halogenvinyläther
und entstandenes Alkalihalogenid stören die Umsetzung nicht.
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Zur Kondensation eignen sich besonders Aldehyde und Ketone, die in
flüssigem Ammoniak beständig sind.
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Man verwendet zweckmäßig eine äquivalente Menge der Carbonylverbindung
und rührt die Mischung kräftig, wenn die Carbonylverbindungen in flüssigem Ammoniak
wenig löslich sind. Überdies ist es in diesem Fall zweckmäßig, ein inertes Lösungsmittel,
wie Äthyläther, zuzugeben. Als Ketone eignen sich z. B. gesättigte aliphatische
Ketone wie Aceton, Methyläthylketon und Diäthylketon, ungesättigte aliphatische
Ketone wie Mesityloxyd, Methylheptenon, Dimethylheptenon und Pseudoionon, gesättigte
alicyclische Ketone wie Cyclohexanon und 2, 6, 6-TrimethylcycIohexanon-(I), ungesättigte
alicyclische Ketone wie Cyclohexenon und 2, 6,6-Trimethylcyclohexen-(2.)-on- (1),
alicyclisch-aliphatische Ketone wie Dihydrofl-ionon, BIonon und 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(I')
-yl] 6-methyloktatrien-(3, 5, 7) -on- (2) sowie aromatisch-aliphatische Ketone wie
Acetophenon. Als Aldehyde eignen sich z. B. gesättigte aliphatische Aldehyde wie
Propionaldehyd und Butyraldehyd, ungesättigte aliphatische Aldehyde wie Methacrolein,
ß-Methylcrotonaldehyd und Citral, alicyclischaliphatische Aldehyde wie 4-[2', 6',
6'-Trimethylcyclohexen-(I')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(I) und aromatische Aldehyde
wie Benzaldehyd. Zur Kondensation können auch Aldehyde und Ketone mit funktionellen
Gruppen verwendet werden, beispielsweise Methoxyaceton, Lävulinsäure, p-Dimethylaminobenzaldehyd,
p-Hydroxybenzaldehyd, Androsteron und Oestron.
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Wenn es sich bei diesen funktionellen Gruppen um freie Hydroxyl- bzw.
Carboxylgruppen handelt, wie im Falle der Lävulinsäure, des p-Hydroxybenzaldehyds,
des Androsterons und des Oestrons, wird für jede dieser Gruppen in diesen Verbindungen
ein zusätzliches Mol Alkaliamid gebraucht. Zur Kondensation kann man auch gesättigte
und ungesättigte Diketone wie Acetonylaceton und Okten-(4)-dion-(2, 7) und gesättigte
oder ungesättigte Dialdehyde wie Bernsteinsäuredialdehyd und 2, 7-Dimethyloktatrien-(2,
4, 6)-dial-(I, 8) oder 2, 7-Dimethyloktadien-(2, 6)-in-(4)-dial-(I, 8) verwenden.
Diese Dicarbonylverbindungen werden zweckmäßig mit der zweifachen Menge der Alkalimetallverbindung
von Äthinyläther behandelt, wodurch beide Carbonylgruppen gleichzeitig umgesetzt
werden. Bei der Kondensation von alkaliempfindlichen Carbonylverbindungen, z. B.
bei der Kondensation von a"B-ungesättigten Aldehyden, ist das Arbeiten mit der Lithiumverbindung
des Äthinyläthers vorteilhafter. Die gebildeten Kondensationsprodukte, nämlich die
I-Äther von Prnpin-(I)-diolen-(I,- 3), sind in flüssigem Ammoniak beständig. Sie
brauchen vor der Weiterverarbeitung weder abgetrennt noch gereinigt zu werden.
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Zur Weiterverarbeitung wird das Reaktionsprodukt zweckmäßig durch
Zugabe von rAmmoniumsalzen, z. B.-Ammoniumchlorid, hydrolysiert, das Ammoniak abgedampft
und das gebildete Acetylencarbinol hierauf mit Säure behandelt. - Dazu wird das
Produkt in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äthyläther, gelöst und mit verdünnter
Säure, z. B. Io°/Oiger Schwefelsäure, bei Zimmertemperatur geschüttelt. Hierbei
bildet sich unter Umlagerung der Ester der a"B-ungesättigten Carbonsäure, welcher
als solcher abgetrennt oder unmittelbar zur Säure verseift werden kann. Die erhaltenen
ungesättigten Carbonsäuren und Ester werden in üblicher Weise, z. B. durch Destillation
oder Kristallisation, gereinigt. Sie besitzen charakteristische Absorptionsbanden
in Ultraviolett- und Infrarotspektren.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen a"B-ungesättigten Carbonsäuren sind
als Zwischenprodukte verwendbar; so können aus 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(I')-ylj-4-methyl-hexadien-(2,
4)-säure-(I) Verbindungen mit Carotinaufbau hergestellt werden.
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Beispiel I 3, 7-Dimethyloktadien-(2, 6) -säure-(I) In 500 ccm trockenes
flüssiges Ammoniak werden 100 mg Femnitrat und nach einigen Minuten unter Rühren
300 mg Natrium gegeben. Durch die blaue Lösung wird I Minute trockene Luft geblasen.
Sodann
werden in die Lösung 13,8 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen
und nach jeder Zugabe gewartet, bis die blaue Farbe der Lösung verschwunden ist.
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Hierauf werden unter gutem Rühren 37,5 g ß-Chlorvinyläthyläther und
nach weiteren 10 Minuten 31 g 6-Methylhepten-(5)-on-(2) langsam zugetropft. Die
Mischung wird nun 40 Stunden gerührt, dann langsam mit 45 g Ammoniumchlorid versetzt
und schließlich das Ammoniak abgedampft. Man gibt sodann noch 800 ccm Petroläther
zu und filtriert. Die Petrolätherlösung wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat
abgedampft und der Rückstand destilliert; Kp.,,, etwa 80°; man erhält 26 g I-Äthoxy-3-hydroxy-3,
7-dimethylokten-(6)-in.-(I) neben 10 g unverändertem Methylheptenon. Das Produkt
wird in 300 ccm Äther gelöst und mit 100 ccm Io°/Oiger Schwefelsäure bei Zimmertemperatur
I6 Stunden geschüttelt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, die
Ätherlösung abgetrennt und einmal mit Wasser ge'-waschen. Nach dem Trocknen der
Ätherlösung über Natriumsulfat und Abdampfen erhält man 21 g Äthylester der 3, 7-Dimethyloktadien-(2,
6)-säure(I), welcher mit 350 ccm Methanol, 35 ccm Wasser und I2,5 g Natriumhydroxyd
2 Stunden gekocht wird. Anschließend verdünnt man die Lösung mit 1 1 Wasser, wäscht
mit Äther aus, säuert die wäßrige Lösung mit verdünnter Schwefelsäure an und zieht
sie mit Äther aus. Man erhält I6 g 3, 7-Dimethylokt«dien-(2, 6)-säure(I); Kp.003
= 90°; rd = 1,4769. Ausbeute 570/0 der Theorie unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen
Methylheptenons.
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Beispiel 2 6-[z', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (1') -yl] -4-methylhexadien-
(2, 4)-säure-(I) Zu 500 ccm trockenem flüssigem Ammoniak werden 100 mg Ferrinitrat
und nach einigen Minuten unter Rühren 100 mg Lithium gegeben. In die blaue Lösung
wird I Minute trockene Luft geblasen. Sodann werden nach und nach 4,1 g Lithium
eingetragen, und nach jeder Zugabe wird gewartet, bis die blaue Farbe der Lösung
verschwunden ist. Hierauf werden unter gutem Rühren 37,5 g ß-Chlorvinyläthyläther
und nach weiteren 10 Minuten 51 g 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(I') -yl]-2-methylbuten-
(2)-al- (I) in 100 ccm absolutem Äther langsam zugetropft. Die Mischung wird nun
20 Stunden gerührt, dann langsam mit 45 g Ammoniumchlorid versetzt und schließlich
das Ammoniak abgedampft. Man setzt sodann noch 800 ccm absoluten Äther dem Gemisch
zu und filtriert. Die Ätherlösung wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat auf
500 ccm eingedampft und mit 200 ccm Io°/Oiger Schwefelsäure I6 Stunden bei Zimmertemperatur
geschüttelt. Man trennt die Ätherlösung ab, wäscht sie einmal mit Wasser, trocknet
sie über Natriumsulfat und dampft den Äther ab. Man erhält 65 g rohen Äthylester
der 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(I') -yl]-4-methylhexadien-(2,4)-säure-(I)
Dieser wird mit 700 ccm Methanol, 70 ccm Wasser und 25 g Natronlauge 2 Stunden gekocht.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 2 1 Wasser verdünnt und mit Äther ausgewaschen.
Die wässerige Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Äther
ausgezogen. Man erhält 4I,7 g 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (1') -yl -4-methylhexadien-
(2, 4)-säure- (1), welche beim Stehen kristallin erstarrt. Ultraviolettabsorptionsmaximum:
255 my, El 96m = 6I7 (in reinem Alkohol). Ausbeute 670/, der Theorie. Methylester,
Kp.007 = II6; %2D = I,5242; Ultraviolettabsorptionsmaximum: 268 m, E11 El9bm = 608
(in reinem Alkohol).
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Beispiel 3 Zimtsäure 500 ccm trockenes flüssiges Ammoniak versetzt
man mit 300 mg Ferrinitrat und unter Rühren anteilweise mit 4,2 g Lithium, wobei
man nach jeder Zugabe wartet, bis die blaue Farbe der Lösung verschwunden ist. Hierauf
läßt man unter weiterem Rühren 37,5 g ß-Chlorvinyläthyläther und nach weiteren 10
Minuten 26,2 g Benzaldehyd in 80 ccm absolutem Äther zutropfen. Die Mischung wird
nun 20 Stunden bei der Siedetemperatur desAmmoniaks gerührt, dann langsam mit 45
g Ammoniumchlorid versetzt und schließlich das Ammoniak verdunstet. Man setzt sodann
dem Gemisch noch 800 ccm absoluten Äther zu und filtriert.
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Die Ätherlösung wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat auf 500
ccm eingedampft und mit 200 ccm Io°/Oiger Schwefelsäure I6 Stunden bei Zimmertemperatur
geschüttelt. Man trennt die Ätherlösung ab, wäscht sie einmal mit Wasser, trocknet
sie über Natriumsulfat und dainpft den Äther ab. Man erhält 36 g rohen Zimtsäureäthylester,
welcher mit 350 ccm Methanol, 200 ccm Wasser und 20 g Natronlauge Il Stunden unter
Rückfluß gekocht wird.
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Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 1 1 Wasser verdünnt und mit
Äther ausgezogen. Die wässerige Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert
und mit Äther ausgezogen. Man erhält nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers
20,5 g rohe Zimtsäure, die aus Petroläther umkristallisiert werden kann; F. = I25
bis I260.
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Beispiel 4 2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (2') -yliden] -essigsäure
34 g 2, 6, 6-Trimethyl-cyclohexen-(2)-on-(I) werden, wie im Beispiel 3 beschrieben,
in 500 ccm flüssigem Ammoniak mit 4,2 g Lithium und 37,5 g ß-Chlorvinyläthyläther
behandelt. Die Mischung wird 48 Stunden bei der Siedetemperatur des Ammoniaks gerührt
und hierauf wie oben beschrieben aufgearbeitet.
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Nach dem Verseifen des rohen Esters erhält man [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-
(2') -yliden] -essigsäure, welche nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei
53 bis 55° schmilzt und im Ultraviolettabsorptionsspektrum ein Maximum bei 252,5
m,cz (El,", = 575) in reinem Alkohol aufweist.
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Beispiel 5 Penten-(2)-säure I4,5 g Propionaldehyd werden, wie im
Beispiel 3 beschrieben, in 500 ccm flüssigem Ammoniak mit 4,2 g Lithium und 37,5
g ß-Chlorvinyläthyläther behandelt. Nach dem Verseifen des rohen Esters erhält man
die Penten- (2) -säure, welche zwecks Reinigung im Wasserstrahlvakuum destilliert
wird; Kp.10 = 94°; n;' = I,4382; F. = - 20; Ultraviolett-
absorptionsmaximum
2I2,5 m (E11", = 750) in reinem Alkohol.
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Beispiel 6 3-Methylpenten- (2)-säure I8g Methyläthylketon werden,
wie im Beispiel 4 beschrieben, in 500 ccm flüssigem Ammoniak mit 4,2 g Lithium und
37,5 g ß-Chlorvinyläthyläther behandelt. Nach dem Verseifen des rohen Esters erhält
man die 3-Methylpenten-(2)-säure, welche zur Reinigung im Wasserstrahlvakuum destilliert
wird; Kp.10 = 99 bis 102°; nD = I,4556; Ultraviolettabsorptionsmaximum 2I8 my (E1
cm1 % = 860) in reinem Alkohol.
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Beispiel 7 ß-Methylzimtsäure I8 g Acetophenon - werden, wie im Beispiel
4 beschrieben, in 500 ccm flüssigem Ammoniak mit 4,2 g Lithium und 37,5 g ß-Chlorvinyläthyläther
behandelt.
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Nach dem Verseifen des rohen Esters erhält man ß-Methylzimtsäure,
welche zur Reinigung im Hochvakuum destilliert wird (Kp.0,05 = 105 bis 108°), wobei
sie kristallin erstarrt. Ultraviolettabsorptionsmaximum 25I,5 ms4 (Ele9ó= = 503)
in reinem Alkohol.
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Beispiel 8 3 ß-Oxy-5, I7 (2o)-preguadien-2I-säure 4,2 g Dehydroisoandrosteronacetat
werden in 50 ccm flüssigem Ammoniak und 8 ccm Äther, wieimBeispiel4 beschrieben,
48 Stunden mit 0,22 g Lithium und I,92 g ß-Chlorvinyläthyläther behandelt. Nach
dem Verseifen des rohen Esters wird die gut kristallisierende 3ß-Oxy-5,17(20)-pregnadien-21-säure,
F. = 244°, erhalten; Ultraviolettabsorptionsmaximum 221 (E11",= 330) in reinem Alkohol.