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Verfahren zur Herstellung von 7-Keto-4b-methyl-Die Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung 7-Keto-4b-methyl-I,
2" 3, 4, 4a, 4b, 5. 6, 7, 9, =o, Ioa-dodecahydrophenanthren-I, 4-diol, aus 5-Methyl,6-keto-perhydro=
naphthalin-I, 4-diol.
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Diese neue Verbindung hat folgende Formel:
Sie besitzt das A-B-C-Ringsystem, das für gewisse Glieder der Steringruppe charakteristisch
ist, die zur Stellung 4b abgewinkelte Methylgruppe (entsprechend der Stellung io
nach der üblichen Steroidnomenklatur) und gleichzeitig die eigentliche funktionelle
Substitution im Ring C, die für Nebennierenrindenhormone, wie Cortison, Verbindung
F und Corticosteron charakteristisch ist. Sie läBt sich zu einem Sterin weiterentwickeln
und ist für die Totalsynthese von Sterinhormonen von Bedeutung.
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Diese Verbindung kann dadurch dLrgestellt werden, daB man 5-Methyl-6-keto-perhydronaphthalin-I,
4-diol (Verbindung I) in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit Methylvinylketon
in innige Berührung bringt, wobei 7-Keto-4b-methyl-I, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7,
9, =o, Ioa-dodecahydrophenanthren-I, 4-diol (Verbindung 2) entsteht.
| Diese Reaktion wird wie folgt formuliert: |
| H O HZ |
| H @@ H2 |
| H@ |
| CH, CH, @ |
| H O H |
| H C /I H |
| + HI I |
| 0=@ %H2 |
| C H3 H2 |
| Verbindung i |
| HO H2 |
| d \1q 3 H2 |
| H3C |
| . H2 H 1,, ,1H011 |
| 112 |
| H |
| 0 @i 7 e@ e@9 @o H2 |
| 112 |
| H |
| Verbindung 2 |
Die Bezifferung der Verbindungen erfolgt nach der , Nomenklatur von »Patterson's
Ringindexcr, 1940, S. 274, und »Chemical Abstractsa, 1939, Sp. io 868 (Phenanthren),
mit der Abweichung, daß die C-Atome benachbarter Ringe mit den in den Veröffentlichungen
der Am. Chernical Society durchweg benutzten Ziffern 4a, 4b, 8a und ioa bezeichnet
sind..
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5-Methyl-6-keto-perhydronaphthalin-i, 4-diol, das als Ausgangsmaterial
für vorliegendes Verfahren benutzt wird, ist eine neue Verbindung, die folgendermaßen
hergestellt werden kaiin : ß-Äthoxypropionaldehyd wird mit Äthylmagnesiumbromid
zu i Äthoxy-3-oxypentan umgesetzt und in diesem mit Chromsäure die Hydroxylgruppe
zu i-Äthoxy-3-ketopentan oxydiert. Diese Verbindung wird mit Orthoameisensänreäthylester
und Äthylalkohol in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei 1, 3, 3-Triäthoxypentan
entsteht, welches unter dem Einfluß von heißem Kaliumbisulfat in 3-Äthoxy-i, 3-pentadien
übergeführt wird. Das 3-Äthoxy-i, 3-pentadien wird hierauf mit Benzochinon nach
Diels-Alder - zu 5-Methyl-6 -äthoxy-i, 4,4a, 6, 8,-8a-hexahydronaphthaHn-i, 4-dion
umgesetzt und dieses mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel-Katalysator zu
5-Methyl-6-äthoxy-i, 2, 3, 4, 4 a, 5, 8; 8 a-octahydronaphtha:lin-i, 4-dion hydriert.
Diese Verbindung wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Diol, denn 5-Methyl-6-äthoxy-i,
2, 3, 4, 4 a, 5, 8, 8 a-octahydro- -naphthalin-z, 4-diol reduziert, welches schließlich
zu 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-i, 4-diol hydrolysiert wird. Nach, der. Erfindung
wird das 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthälin-i, 4-diol in alkalischer Reaktion mit
Methylvinylketonzu 7-Keto-4b-methyl-i; 2, 3, 4, 4 a, 4b, 5, 6, 7, 9, io, ioa-dodecahydrophenanthren-i,
4-diol umgesetzt. Dabei kann das Methylvinylketon als solches der Reaktionslösung
zugesetzt werden. Es ist jedoch ebenso möglich, dem alkalischen Medium 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-i,4-diol
und methyl-ß-substituiertes Äthylketon zuzusetzen, das durch alkalische Mittel unter
Bildung von Methylvinylketon gespalten wird. Zu den methyl-ß-substituierten Äthylketonen,
die im allgemeinen in alkalischer Lösung zur Darstellung von Methylvinylketon verwendet
werden, gehören solche, die chemisch durch folgende Strukturformel gekennzeichnet
werden: C H3 C 0 C H2 C H2 Z, in welcher der Rest -Z=R,N-, RS-, RSO-, RS02-, R0-
oder X, der Rest R eine Alkyl- oder Arylgruppe und X ein Halogen sein kann. Man
verwendet vorzugsweise tertiäre Amine der Zusammensetzung C H3 C O C H2 C H2 N R2,
in der R die obengenannte Bedeutung hat, sowie deren quatemäre Salze, besonders
die N-(3-Ketobutyl)-N, N, N-trialkylanunoniumhalogenide, wie N-(3-Ketobutyl)-N.
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N-diäthyl-N-methylammoniumj odid.
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Die Reaktion wird in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels
als Katalysator durchgeführt. Es kann jede starke Base benutzt werden, v. B. Allkalimetallhydroxyde,
wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, quaternäre Axnmoniumbasen, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd
oder Cholin, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, oder metallorganische Basen, wie
Allkalialkoholate. Die Menge an verwendeter Base ist. nicht von ausschlaggebender
Bedeutung, denn es wurde gefunden, daß die Reaktion in Gegenwart von 1/1o bis 4
oder mehr Äquivalenten eines alkalischen Kondensationsmittels (bezogen auf 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-i,
4-diol) im gewünschten Sinne abläuft.
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Die Reaktion wird im allgemeinen in einer polaren Flüssigkeit, z.
B. in Wasser, einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol
oder Isopropanol, einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, oder iiieiner
Mischung aus . zwei oder mehr mischbaren-polaren Flüssigkeiten durchgeführt. Die
Menge der verwendeten polaren Flüssigkeit hat keinen Einfluß auf den Beginn oder
Verlauf der Reaktion; man verwendet vorzugsweise jedoch eine solche Menge Lösungsmittel,
die ungefähr dem zehnfachen Gewicht der Reaktionsteilnehmer entspricht.
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. Das Methylvinylketon kann der Reaktion entweder als solches oder
in Form eines methyl ß-substituierten Äthylketons, wie Diäthyl-(3-ketobutyl)-methylammoniumjodid,
das durch alkalische Mittel unter Bildung von Methylvinylketon zersetzt wird, zugesetzt
werden. Die zur Verwendung kornrasende Menge Methylvinylketon oder methyl-ß-substituiertes
Äthylketon ist gleichfalls nicht von ausschlaggebender Bedeutung, da die Kondensation
befriedigend abläuft, wenn man mit eins bis vier oder mehr Äquivaleuten einer der
beiden Verbindungen (bezogen auf 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-i, 4-diol) arbeitet.
Zur Durchführung der Reaktion werden 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-i, 4-diol,
die polare Flüssigkeit, das
alkalische Kondensationsmittel und entweder
Methylvinylketon oder methyl-p-substituiertes Äthylketon zusammengegeben und die
Mischung etwa i/2 bis 24 Stunden erhitzt.
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Das gebildete 7-Keto-4b-methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, io,
io a-dodecahydrophenanthren-i, 4-diol wird aus der Reaktionslösung abgeschieden,
indem man diese mit einer wäßrigen Mineralsäure ansäuert und anschließend mit einem
nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auszieht, wobei das 7-Keto-4b-methyl-i,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, io, ioa-dodecahydrophenanthren-i, 4-diol in die nichtwäßrige
Schicht übergeht, während in der wäßrigen Schicht die anorganischen Stoffe und wasserlöslichen
aminartigen Nebenprodukte zurückbleiben. Das 7-Keto-4b-methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b,
5, 6, 7, 9, io, ioa-dodecahydrophenanthren-i, 4-diol wird aus dem nichtwäßrigen
Auszug durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen und kann, wenn nötig, in üblicher
Weise gereinigt werden. Beispiel i io ccm absoluter Alkohol, 1,148 g 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-i,
4-diol (0,00578 Mol), 2,4 ccm einer 4o°/oigen wäßrigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd
(ö,00575 1V101) und i ccm einer 85°/oigen wäßrigen Lösung von Methylvinylketon (o,oi2
Mol) werden unter Rückfluß annähernd 2 Stunden erhitzt. Danach werden io ccm Wasser
zugesetzt und die Mischung mehrere Minuten unter Rückfluß weitererhitzt. Der Alkohol
wird aus der Reaktionslösung verdampft und die Normalität der verbleibenden wäßrigen
Lösung durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure ungefähr auf i gebracht. Die angesäuerte
Lösung wird etwa 5 bis io Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen
mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wird dann zur Gewinnung des rohen
7-Keto-4b-methyl-i, 2, 3, 4, 4 a, 4b, 5, 6, 7, 9, io, io a-dodecahydrophenanthren-i,
4-diols zur Trockene verdampft und der Rückstand durch Umkristallisieren aus Alkohol
gereinigt, wobei man chemischreines 7-Keto-4b-methyl-i, 2, 3,4,4a, 4b, 5, 6, 7,
9, io, ioa-dodecahydrophenanthren-i, 4-diol, Schmelzpunkt 246°, erhält.
-Die Ausbeute beträgt etwa 4o °/o. Beispiel 2 15,2 g 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-i,
4-diol (0,o767 Mol), 130 ccm absoluter Alkohol, 5 ccm einer 4o°/oigen wäßrigen Lösung
von Benzyltrimethylammoniuznhydroxyd (o,oi2 Mol) und 13 ccm einer 85°/oigen wäßrigen
Lösung von Methylvinylketon (o,i58Mo1) werden unter Rückfluß annähernd 2 Stunden
erhitzt. Dann wird die Hälfte des Alkohols aus der Reaktionslösung verdampft, und
es werden 50 ccm Wasser zur Restlösung zugesetzt. Diese Lösung wird dann
etwa 5 bis io Minuten unter Rückfluß weitergekocht und danach der Rest des Alkohols
ebenfalls verdampft. Die Normalität der verbleibenden wäßrigen Lösung wird durch
Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf ungefähr i gebracht, die angesäuerte Lösung
etwa 5 bis io Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformauszug wird zur Trockene verdampft und der Trockenrückstand
durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt, wobei man chemisch reines 7-Keto-4b-methyl-i,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, io, ioa-dodecahydrophenanthren-i, 4-diol vom Schmelzpunkt
z46° erhält.
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Beispiel 3 i g 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-i,4-diol (0,00505
Mol), 9 ccm absolutes Tetrahydrofuran, o,1687 g Benzyltrimethylammoniumhydroxyd
(o,ooi Mol) und 2,879 g Methylvinylketon (0,04i Mol) werden in einer Stickstoffatmosphäre
unter Rückfluß annähernd i Stunde erhitzt. Danach werden 9 ccm Wasser zur Reaktionslösung
gegeben und das Tetrahydrofuran verdampft. Die Normalität der verbleibenden wäßrigen
Lösung wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf ungefähr i gebracht, die
angesäuerte Lösung auf dem Dampfbad etwa io Minuten erhitzt, abgekühlt und mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformauszug wird zur Trockene verdampft und der Trockenrückstand
durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt, wobei man chemisch reines 7-Keto-4b-methyl-i,
2, 3, 4; 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, io, ioa-dodecahydrophenanthren-i, 4-diol vom Schmelzpunkt
246° erhält. Beispiel 4 0,79 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-i, 4-diol
(0,00352 Mol), 7 ccm Wasser, 0,4 g einer 85 °/oigen wäßrigeu Lösung von Kaliumhydroxyd
(0,o0214 Mol), o,6 ccm einer 85°/oigen wäßrigen Lösung von Methylvinylketon (o,oo7i
Mol) und 0,3 ccm einer 4o°/oigen wäßrigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd
(o,ooo7 Mol) werden unter Rückfluß annähernd i Stunde erhitzt. Nach Ablauf dieser
Zeit wird die Normalität der Reaktionslösung durch Zugabe von Chlor«rasserstoffsäure
auf ungefähr i gebracht, die angesäuerte Lösung auf dem Dampfbad ungefähr 15 Minuten
weitererhitzt, abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wird
zur Trockene verdampft und der Trockenrückstand durch Umkristallisieren aus Alkohol
gereinigt, wobei man chemisch reines 7-Keto-4b-methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6,
7, 9, io, io a-dodecahydrophenanthren-i, 4-diol vom Schmelzpunkt 246° erhält. Beispiel
5 io ccm Wasser, 1,o86 g 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-i, 4-diol (0,00548 Mol),
0,852 g einer 85°/ö igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd (o,oi29 Mol),3,o72g
Diäthyl-(3-keto-butyl)-methylammoniumjOdid (0,01078 Mol) und 0,5 ccm einer
4o°/oigen wäßrigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (o,ooi2 Mol) werden
unter Rückfluß annähernd 2i/2 Stunden erhitzt. Nach Ablauf dieser Zeit wird die
Mischung durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf eine Normalität von ungefähr
i gebracht, die angesäuerte Lösung auf dem Dampfbad etwa 15 Minuten weitererhitzt,
abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wird zur Trockene
verdampft und der Trockenrückstand durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt,
wobei man chemisch reines 7-Keto-4b-methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6,
7,
9, io, ioa-dodecahydrophenanthren-i, 4-diol vom Schmelzpunkt 246° erhält.
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Beispiel 6 i g 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-1,4-diol (0,00505
Mol), 12 ccm Wasser, 1,33 g einer 85°/oigen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd (o,o2o2
Mol) und 3,9817 g Diäthyl-(3-ketobutyl)-methylamznoniumjodid (0,01398 M01) werden
unter Rückfluß annähernd 2 Stunden erhitzt. Danach wird die Normalität der Reaktionslösung
durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf ungefähr i gebracht, die angesäuerte
Lösung auf dem Dampfbad weitere 5 Minuten erhitzt, abgekühlt und mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformauszug wird zur Trockene verdampft und der Trockenrückstand
durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt, wobei man chemisch reines 7-Keto-4b-methyl-i,
2, 3, 4,4a, 4b, 5, 6, 7, 9,-1o, ioa-dodecahydrophenanthreni, 4-diol vom Schmelzpunkt
246° erhält. Beispiel 7 0,59 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-l,4-diol (0,00252
M01), 0,784 g Diäthyl-(3-ketobutyl)-methylammoniumjodid (0,00274 M01), 3 ccm absoluter
Alkohol, 3 ccm Wasser und 0,495g einer 85°/oigen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd
(0,0075 Mol) werden unter Rückfluß annähernd i Stunde erhitzt. Danach wird der Alkohol
aus der Reaktionslösung verdampft und die Normalität der Lösung durch Zugabe von
Chlorwasserstoffsäure auf ungefähr i gebracht, die angesäuerte Lösung auf dem Dampfbad
etwa 5 bis io Minuten weitererhitzt, abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Der
Chloroformauszug wird zur Trockene verdampft und der Trockenrückstand durch Umkristallisieren
aus Alkohol gereinigt, wobei man chemisch reines 7-Keto-4bmethyl-i, 2, 3, 4, 4a,
4b, 5, 6, 7, 9, io, ioa-dodecahydrophenanthren-i, 4-diol vom Schmelzpunkt 246° erhält.
Beispiel 8 5 ccm Wassei, 0,992 g 5-Methyl-6-ketoperliydronaphthalin-i,4-diol
(o,oo5o Mol), o,7 ccm einer 4o0/0-igen wäßrigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd
(o,oo1678 Mol) und o,9 ccm einer 85°/oigen wäßrigen Lösung von Methylvinylketon
(o,oio8 Mol) werden unter Rückfluß annähernd 11/z Stunden erhitzt. Danach wird die
Normalität der Reaktionslösung durch Zugabe von Chloxwasserstoffsäure auf ungefähr
i gebracht, die angesäuerte Lösung auf dem Dampfbad weitere 15 Minuten erhitzt,
die Lösung abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wird zur
Trockene verdampft und der Trockenrückstand durch Umkristallisieren aus Alkohol
gereinigt, wobei man - chemisch reines 7-Keto-4bmethyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6,
7, 9, io, ioa-dodecahydrophenanthren-i, 4-diol vom Schmelzpunkt 246° erhält. Beispiel
9 io ccm absoluter Alkohol, i,162 g 5-Methyl-6-ketoperhydronaphthalin-i, 4-diol
(o,oo586 Mol), 1,3 ccm einer 5o°/oigen wäßrigen Lösung von Cholin, die o,71 g Cholin
(o,oo586 Mol) enthält, und 1,45 ccm einer 85°/oigen wäßrigen Lösung von Methylvinylketon
(0,0176 Mol) werden unter Rückfla annähernd 2 Stunden erhitzt. Danach werden io
ccm Wasser zugesetzt, und die Mischung wird unter Rückfluß mehrere Minuten weitererhitzt.
Der Alkohol wird dann aus der Reaktionslösung verdampft und die Normalität der Lösung
durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf ungefähr i gebracht, die angesäuerte
Lösung auf dem Dampfbad 5 bis io Minuten weitererhitzt, abgekühlt und mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformauszug wird zur Trockene verdampft und der Trockenrückstand
durch, Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt, wobei man chemisch reines 7-Keto-4b-methyl-i,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, io, ioa-dodecahydrophenanthren-i, 4-diol vom Schmelzpunkt
246° erhält. . Beispiel io Eine Lösung von 259 5-Methyl-6-ketoperhydronaphtha,lin-i,
4-diol in 250 ccm Äthanol wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 2o° mit
59 ccm Tetramethylammoniumhydroxyd, bekannt unter dem Namen »Triton Ba, versetzt.
Das Gemisch wird auf o° abgekühlt und mit 35 ccm 85%igem Methylvinylketon vermischt.
DieMischungläßtmanbeidieserTemperatur 2 Stunden stehen, destilliert die Hauptmenge
Äthanol und überschüssiges Methylvinylketon im Vakuum bei einer Temperatur unter
2o° ab, versetzt den gekühlten Rückstand mit ioo ccm Äthanol, 75 ccm Wasser und
25 ccm konzentrierter Salzsäure und rührt das Gemisch 2 Stunden bei o bis 5°. Das
Äthanol wird im Vakuum abdestilliert,, der Rückstand mit Chloroform versetzt und
über Nacht kontinuierlich extrahiert. Der Chloroformauszug wird zur Trockene eingedampft
und der Rückstand in 50 ccm Aceton unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird
4 Stunden auf o° gekühlt und liefert nach dem Filtrieren 14,75 g 7-Keto-4b-methyl-i,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, io, ioa-dodecahydrophenanthren-i, 4-diol vom Schmelzpunkt
238 bis 241°. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man die analytisch reine
Verbindung vom Schmelzpunkt 246°.