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Verfahren zur Herstellung neuer Dioxopiperidine Gegenstand der Erfindung
ist ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch einen Arylrest oder einen
heterocyclischen Rest, wie einen Pyridyl-oder Thienylrest, substituierten 3-Aminoalkyl-2,
6-dioxo-piperidinen, insbesondere von 3-Phenyl-3-aminoalkyl - 2, 6 - dioxo - piperidinen,
in erster Linie des 3-Phenyl-3-(ß-diäthylamino-äthyl)-2, 6-dioxo-piperidins der
Formel
ihrer Salze und quartären Ammoniumverbindungen. Der Arylrest kann außer der Phenylgruppe
z. B. ein Naphthylrest sein. Die Substituenten, wie der Phenylrest, können auch
substituiert sein, z. B. durch Alkyl-, substituierte oder unsubstituierte Oxygruppen
oder Halogenatome. Die Aminogruppe des Aminoalkylrestes ist vorzugsweise eine substituierte,
wie eine durch aliphatische, wie Alkyl-, und bzw. oder alicyclische Reste, wie Cycloalkylreste,
substituierte Aminogruppe, z. B. eine Dialkylaminogruppe, wie die Dimethyl- oder
Diäthylaminogruppe, eine N, N-Alkylen-iminogruppe, wie eine Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe.
Eine quaternisierte Aminogruppe enthält als weiteren Substituenten vorzugsweise
einen niederen Alkylrest. Die Alkylenkette des Aminoalkylrestes ist gerade oder
verzweigt, insbesondere ein Äthylen-, Propylen- oder Butylenrest. Auch der Dioxopiperidinring
kann
weitere Substituenten, insbesondere in i-Stellung eine niedere Alkylgruppe, aufweisen.
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Diese neuen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften
und können als Heilmittel Verwendung finden. So besitzen das 3-Phenyl-3-(ß-diäthylamino-äthyl)-2,
6-dioxo-piperidin und seine Salze ausgesprochene parasympathicolytische Wirksamkeit.
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Die genanntenDioxopiperidinewerden erhalten, wenn man in an sich bekannter
Weise in 2-Stellung durch einenArylrest oder einenheterocyclischenRest,wie einen
Pyridyl- oder Thienylrest, substituierte 2-Aminoalkylpentan-i, 5-disäuren, vorzugsweise
solche, die am Stickstoffatom der Aminogruppe Substituenten, besonders Alkyl- oder
Cycloalkylreste oder einen N, N-Alkylenrest, tragen, oder funktionelle Derivate
dieser substituierten 2-Aminoalkyl-pentan-i, 5-disäuren oder von ihnen abgeleitete
quartäre Ammoniumverbindungen in ihre cyclischen Imide überführt, die am Imidstickstoffatom
unsubstituiert oder substituiert sind, vorzugsweise durch niedere Alkylreste. Verfahrensgemäß
kann man dabei so vorgehen, daß man die in der angegebenen Weise substituierten
Pentan-i, 5-disäuren oder funktionelle Derivate davon, wie ihre Halogenide, mit
Ammoniak oder Aminen umsetzt. Zur Herstellung der neuen Verbindungen kann man ferner
die in 2-Stellung entsprechend substituierten Pentan-1, 5-disäure-monoamide oder
ihre funktionellen Derivate intramolekular acylieren. Dabei können die Pentani,
5-disäure-monoamide oder ihre funktionellen Derivate auch im Verlaufe der Reaktion
gebildet werden. So geht man beispielsweise von entsprechend substituierten Pentan-i,
5-disäure-mononitrilen, -dinitrilen oder -nitrilestern aus und behandelt diese in
An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie Eisessig oder Acetanhydrid, mit Kondensationsmitteln,
wie konzentrierter Schwefelsäure, Acetanhydrid, Zinntetrachlorid, ferner Titantetrachlorid
sowie Bortrifluoridätheraten, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder deren Gemischen
und gegebenenfalls verseifenden Mitteln, wie starken anorganischen Säuren, z. B.
einer Halogenwasserstoffsäure, wie der Salzsäure, oder Schwefelsäure. Ferner lassen
sich z. B. die Pentan-i, 5-disäurediamide oder -diammoniumsalze durch Erhitzen in
die cyclischen Imide überführen. Die zum obigen Verfahren benötigten Ausgangsstoffe
werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
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Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Aminoalkyl-dioxo-piperidine
in Form ihrer Basen, Salze oder quartären Verbindungen. Aus den Basen' können Salze
gebildet werden, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure; Apfelsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure
oder Toluolsulfonsäure. Die quaternären Verbindungen gewinnt man jedoch vorzugsweise
durch Quaternisiernng gebildeter tertiärer Amine, z. B. durch deren Umsetzung mit
reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, insbesondere der Halogenwasserstoffsäuren,
der Schwefelsäure und organischen Sulfonsäuren, wie Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten,
aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureestern.
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Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben.
Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm
und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel
i 35o Gewichtsteile des Kaliumsalzes des 2-Phenyl-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäüre-mononitrüs-(i) werden in 7oo Volumteilen Eisessig unter Erwärmen gelöst,
850 Volumteile Acetanhydrid zugegeben und hierauf in Portionen
250 Volumteile konzentrierte Schwefelsäure zugefügt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches
steigt dabei auf 12o bis 13o°. Nach Abklingen der Reaktion hält man zum Schluß das
Ganze noch während 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad. Das Lösungsmittel wird
auf dem Wasserbad bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand auf Eis und Natronlauge
gegossen, das Ganze mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen;
über Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der kristalline Rückstand,
bestehend aus 3-Phenyl-3-(ß-diäthylamino-äthyl)-2, 6-dioxo-piperidin der Formel
schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin bei
118 bis 12o°.
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Das Hydrochlorid, hergestellt durch Lösen der Base in Essigester und
Zugabe einer äquivalenten Menge von Salzsäuregas, gelöst in Essigester, schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylalkohol und Essigester bei
168 bis 172°.
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Das Jodmethylat kann gewonnen werden durch halbstündiges Erhitzen
der Base mit der äquivalenten Menge Methyljodid, in Essigester als Lösungsmittel,
im geschlossenen Gefäß auf 6o bis 7o°. Es schmilzt, umkristallisiert aus einem Gemisch
von Methylalkohol und Essigester, bei Zoo bis 2o2°: Zur obigen Base gelangt man
auch durch Kochen von 195 Gewichtsteilen 2-Phenyl-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-pentan-i,
5-disäure-mononitril-(i) in 250 Volumteilen Acetanhydrid während i Stunde
unter Rückfluß. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Acetanhydrids erfolgt die
Aufarbeitung in der gleichen Weise wie oben beschrieben.
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Dieselbe Verbindung wird erhalten, wenn beispielsweise 2o Gewichtsteile
2-Phenyl-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-pentan-i, 5-disäure-mononitril-(i), gelöst in roo
Volumteilen Acetanhydrid und roo Volumteilen Eisessig, in Portionen mit 1o Volumteilen
Zinntetrachlorid versetzt werden -und das Reaktionsgemisch
nachher
noch io Minuten auf dem siedenden Wasserbad gehalten wird.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäuremononitril-(i) kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden 192 Gewichtsteile
Phenyl-(ß-diäthylamino-äthyl)-essigsäurenitril werden in 500 Volumteilen
Dioxan gelöst, mit 15 Volumteilen einer 4o°/oigen tert.-butanolischen Lösung von
Trimethyl-benzyl-ammoniumhydroxyd versetzt und hierauf bei einer Reaktionstemperatur
von 6o bis 7o° in Portionen 95 Gewichtsteile Acrylsäuremethylester zugefügt. Nach
Abklingen der Reaktion hält man zum Schluß während 30 Minuten bei 70°, läßt
abkühlen, verdünnt mit Wasser und extrahiert das Ganze mit Äther. Die ätherische
Lösung wird mit Wasser gewaschen, über fester Pottasche getrocknet, der Äther abgedampft
und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der entstandene Methylester des 2-Phenyl-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentani,
5-disäure-mononitrils-(i) destilliert als helles Öl bei i52° unter einem Druck von
0,2 mm. Zur Verseifung der Estergruppe kocht man beispielsweise 35o Gewichtsteile
des Esters in einer Lösung von 82 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in iooo Volumteilen
Methylalkohol 4 Stunden unter Rückfluß.
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Zu der gleichen, eine Nitrilgruppe enthaltenden Carbonsäure gelangt
man auch durch partielles Verseifen des 2-Phenyl-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäure-dinitrils durch iostündiges Kochen unter Rückfluß mittels Acetanhydrid
und konzentrierter Salzsäure. Dieses Dinitril kann aus Phenyl-(ß-diäthylamino-äthyl)-essigsäurenitril
durch Kondensation mit Acrylsäurenitril hergestellt werden; es ist ein viskoses
Öl vom Kp. i64° (0,4 mm). Beispiel 2 Zu 13o Gewichtsteilen des Kaliumsalzes des
2-Phenyl-2-(ß-dimethylamino-äthyl)-pentan-i, 5-disäuremononitrils-(i), gelöst in
ioo Volumteilen Eisessig und Zoo Volumteilen Acetanhydrid, fügt man in Portionen
ioo Volumteile konzentrierte Schwefelsäure zu. Nach dem Abklingen der stark exothermen
Reaktion hält man das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten auf dem siedendenWasserbad,
destilliert dann das überschüssige Lösungsmittelgemisch unter vermindertem Druck
ab und arbeitet in gleicher Weise, wie im Beispiel i beschrieben; auf. Das entstandene
3-Phenyl-3-(ß-dimethylamino-äthyl)-2, 6-dioxo-piperidin der Formel
schmilzt, umkristallisiert aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin, bei 138
bis 14o°. Das Hydrochlorid, hergestellt in analoger Weise wie im Beispiel i, schmilzt
nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylalkohol und Essigester bei 22o
bis 225°.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete Kaliumsalz des
2-Phenyl-2-(ß-dimethylamino-äthyl)-pentan-i, 5-disäure-mononitrils-(i) kann analog
wie im Beispiel i durch Verseifen des Methylesters des 2-Phenyl-2-(ß-dimethylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäure-mononitrils-(i) gewonnen werden. Die Herstellung dieses Esters kann durch
Kondensation von Acrylsäuremethylester mit Phenyl-(ß-dimethylaminoäthyl)-essigsäurenitril
erfolgen; er siedet bei 147 bis 148° unter einem Druck von 0,45 mm. Beispiel 3 Zu
14o Gewichtsteilen trockenem 2-Phenyl-2-(y-piperidinopropyl)-pentan-i, 5-disäure-mononitril-(i),
gelöst in einem Gemisch von Zoo Volumteilen Acetanhydrid und ioo Volumteilen Eisessig,
werden in Portionen ioo Volumteile konzentrierte Schwefelsäure langsam zugegeben.
Am Schluß wird die Reaktionsmasse 2o Minuten bei 95 bis ioo° gehalten und dann wie
in den obigen Beispielen aufgearbeitet. Man erhält so das 3-Phenyl-3-(y-piperidino-propyl)-2,
b-dioxopiperidin der Formel
Es ist ein hochviskoses, destillierbares Öl vom Kp. 198 bis 2o4° (o,2 mm). Das Hydrochlorid,
hergestellt in üblicher Weise und umkristallisiert aus einem Gemisch von Methylalkohol
und Essigester, schmilzt bei iio bis i13°.
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Das2-Phenyl-2-(y-piperidino-propyl)-pentan-i, 5-disäure-mononitril-(i)
erhält man beispielsweise durch alkalische Verseifung des 2-Phenyl-2-(y-piperidinopropyl)
- pentan -1, 5 - disäure - 5 - methylester - mono -nitrils-(i). Dieser Ester ist
ein viskoses Öl vom Kp. 181 bis 182° (0,5 mm) und läßt sich durch Kondensation von
Phenyl-(y-piperidino-propyl)-essigsäurenitril mit Acrylsäuremethylester gewinnen.
Beispiel 4 Zu 156 Gewichtsteilen des Kaliumsalzes des 2-(p-Chlorphenyl)-2-(ß-dimethylamino-äthyl)-pentani,
5-disäure-mononitrils-(i), gelöst in ioo Volumteilen Acetanhydrid, werden in kleinen
Anteilen roo Volumteile konzentrierte Schwefelsäure in der Weise zugegeben, daß
die Reaktionstemperatur nicht über 125 bis 13o° steigt. Hierauf hält man noch 15
Minuten bei 13o°. Nach der üblichen Methode der Aufarbeitung erhält man das aus
Essigester und Ligroin umkristallisierbare
3- (p-Chlor-phenyl)-3-(ß-dimethylamino-äthyl)-2,
6-dioxo-piperidin der Formel
Es schmilzt bei 153 bis 155°.
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Das 2-(p-Chlor-phenyl)-2-(ß-dimethylamino-äthyl)-pentan-i, 5-disäure-mononitril-(i)
läßt sich durch Verseifung des Methylesters des 2-(p-Chlor-phenyl)-2-(ß-dimethylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäure-mononitrils-(i) gewinnen, der aus (p-Chlor-phenyl)-(ß-dimethylamino-äthyl)-essigsäurenitril
durch Kondensation mit Acrylsäuremethylester erhalten wird. Der obige Ester ist
ein helles Öl vom Kp. 164 bis 168° (0,5 mm).
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Beispiel 5 95 Gewichtsteile des Hydrochlorids des 2-Phenyl-2-(ß-methyl-ß-dimethylamino-äthyl)-pentan-1,
5-disäure-i-mononitrils werden in 500 Volumteilen Acetanhydrid unter Erwärmen
gelöst, und das Ganze wird währen( 15 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das überschüssige
Acetanhydrid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand erneut
in Zoo Volumteilen Eisessig gelöst. Man fügt 25 Volumteile konzentrierte Schwefelsäure
zu und hält das Reaktionsgemisch während kurzer Zeit auf dem siedenden Wasserbad,
gießt auf Eis, stellt mit Natronlauge auf einen pR-Wert von 7 bis 8 ein, extrahiert
mit Essigester, wäscht den Essigesterauszug mit verdünnter Sodalösung und Wasser,
trocknet über Pottasche, dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert aus einem
Gemisch von Essigester und Ligroin um. Das entstandene 3-Phenyl-3-(ß-methyl ß-dimethylamino-äthyl)-2,
6-dioxo-piperidin der Formel
schmilzt bei i7o bis 172°.
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Das Hydrochlorid, hergestellt in üblicher Weise und umkristallisiert
aus einem Gemisch von Aceton und Essigester, schmilzt bei 245 bis 2490.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl 2-(ß-methyl-ß-dimethylamino-äthyl)-pentan-1,
5-disäure-i-mononitrü kann durch partielles Verseifen des 2-Phenyl-2-(ß-methyl-ß-dimethylaminoäthyl)-pentan-i,
5-disäure-dinitrils gewonnen werden. Die Herstellung dieses Dinitrüs kann durch
Kondensation von Acrylsäurenitril mit Phenyl-(ß-methylß-dimethylamino-äthyl)-essigsäurenitril
erfolgen; es siedet bei 16o bis i62° unter einem Druck von 0,3 mm. Beispiel
6 q.o Gewichtsteile des trockenen Kaliumsalzes des 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäure-mononitrils-(i) werden in 50 Volumteilen Eisessig suspendiert und
in Portionen ioo Volumteile konzentrierte Schwefelsäure zugefügt. Nachdem man das
Reaktionsgemisch während kurzer Zeit bei einer Temperatur von ioo bis iio° gehalten
hat, gießt man auf Eis und Natronlauge, extrahiert das Ganze mit Chloroform, wäscht
den Chloroformauszug mit Wasser, trocknet über Pottasche und destilliert das Lösungsmittel
ab. Der kristalline Rückstand, bestehend aus 3-(m-Methoxy-phenyl)-3-(ß-diäthylamino-äthyl)-2,
6-dioxo-piperidin der Formel
schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin bei
118 bis 12o°..
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Das Hydrochlorid, hergestellt in üblicher Weise, schmilzt nach Umkristallisieren
aus Methylalkohol unter Zusatz von Essigester bei 188 bis igo°.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete Kaliumsalz des
2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i, 5-disäure-mononitrils-(i)
kann beispielsweise auf folgendem Wege hergestellt werden: Durch Kondensation von
m-Methoxy-benzylcyanid mit ß-Chloräthyl diäthylamin in Gegenwart von Natriumamid
gelangt man zum m-Methoxy-phenyl-(ß-diäthylamino-äthyl)-essigsäurenitrilvom Kp.
14 4 bis 152° (o,9 mm), das durch Kondensation mit Acrylsäuremethylester in Gegenwart
eines basischen Katalysators in den Methylester des 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäure-mononitrils-(i) vom Kp. 168 bis 175° (0,7 mm) übergeführt werden kann,
der seinerseits mit methylalkoholischer Kalilauge in das entsprechende Kaliumsalz
des 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i, 5-disäure-mononitrils-(i)
verseift werden kann. Beispiel 7 ioo Gewichtsteile des trockenen Kaliumsalzes des
2- (m-Methoxy-phenyl(-2- (ß-dimethylamino-äthyl)-pentan-i, 5-disäuremononitrüs-(i)
werden in Portionen unter Eiskühlung in 15o Volumteile konzentrierte Schwefelsäure
eingetragen. Unter Wärmeentwicklung bildet sich eine klare Lösung, die schließlich
während 1/2 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird
in der gleichen Weise, wie im Beispiel 6 ausgeführt ist, aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren
aus Essigester unter Zusatz von Ligroin erhält man das 3-(m-Methoxy-phenyl)-
3-(ß-dimethylamino-äthyl)-2,
6-dioxo-piperidin der Formel
vom Smp. 158 bis 16o°.
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Das Hydrochlorid, hergestellt in üblicher Weise, schmilzt nach Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Methylalkohol und Essigester bei 212 bis 214°.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete Kaliumsalz des
2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(ß-dimethylamino-äthyl)-pentan-i, 5-disäure-mononitrils-(i)
kann auf analoge Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, hergestellt werden, indem
m-Methoxy-benzylcyanid statt mit ß-Chloräthyl-diäthylamin mit der äquivalenten Menge
ß-Chloräthyl-dimethylamin umgesetzt wird. Man gelangt so zum m - Methoxy - phenyl
-(ß-dimethylamino-äthyl)-essigsäurenitril vom KP. 136 bis 137° (o,2 mm), das durch
Kondensation mit Acrylsäuremethylester in Gegenwart von beispielsweise Trimethyl-benzyl-ammonium-hydroxydin
den Methylester des 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(ß-dimethylaminoäthyl)-pentan-1, 5-disäure-mononitrils-(i)
vom Kp.165 bis i68° (0,7 mm) übergeführt werden kann, aus dem durch Verseifen, beispielsweise
mit methanolischem Kaliumhydroxyd, das entsprechende Kaliumsalz des 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(ß-dimethylaminoäthyl)-pentan-i,
5-disäure-mononitrils-(i) gewonnen werden kann. Beispiel 8 Zu 35 Gewichtsteilen
2-Phenyl-2-(y-diäthylaminopropyl)-pentan-i, 5-disäure-dinitril, gelöst in 3o Volumteilen
Eisessig, werden in Portionen 50 Volumteile konzentrierte Schwefelsäure zugefügt.
Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf 12o°, und nach dem Abklingen
der exothermen Reaktion hält man das Ganze noch während kurzer Zeit auf einer Temperatur
von iio bis 12o°. Nach der im Beispiel 6 beschriebenen Aufarbeitungsmethode erhält
man das 3- Phenyl - 3 - (y - diäthylamino -propyl) - a, 6-dioxopiperidin der Formel
als hochviskoses Öl vom Kp.i98 bis 2o5° (0,2 mm), dessen Hydrochlorid, hergestellt
in üblicher Weise, nach Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Essigester
bei 187 bis igo° schmilzt.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-2-(y-diäthylamino-propyl)-pentan-i,
5-disäure-dinitril kann beispielsweise auf folgendem Wege hergestellt werden: Durch
Kondensation von Benzylcyanid mit y-Chlorpropyl-diäthylamin in Gegenwart von Natriumamid
erhält man das Phenyl-(y-diäthylamino-propyl)-essigsäure-nitril vom Kp. 121 bis
z25° (o,15 mm), das durch Umsetzung mit Acrylsäurenitril in Anwesenheit eines basischen
Katalysators in das 2-Phenyl-2-(y-diäthylamino-propyl)-pentani, 5-disäure-dinitril
vom Kp. 158 bis 16q.° (0,3 mm) übergeführt werden kann. Beispiel 9 Zu 33 Gewichtsteilen
2-Phenyl-2-[ß-(N-methyl-N-cycloheptyl-amino)-äthyl]-pentan-i, 5-disäure-dinitril,
gelöst in 40 Volumteilen Eisessig, werden in Portionen 50 Volumteile konzentrierte
Schwefelsäure in dieser Weise zugegeben, daB die Temperatur des Reaktionsgemisches
nicht über 12o° steigt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion hält man das
Ganze noch während kurzer Zeit bei einer Temperatur von 11o bis 12o°. Nach der in
den obigen Beispielen beschriebenen Aufarbeitungsmethode erhält man das 3-Phenyl-3-[ß-(N-methyl-N-cycloheptyl-amino)-äthyl]-2,
6-dioxo-piperidin der Formel
das aus Chloroform unter Zusatz von Methylalkohol umkristallisiert, bei 92 bis 95°
schmilzt. Das nach gebräuchlicher Methode hergestellte Hydrochlorid schmilzt, aus
einem Gemisch von Methylalkohol und Isopropyläther umkristallisiert, bei 231 bis
234°.
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Zu derselben Verbindung gelangt man auch, wenn man 2-Phenyl-2-[ß-(N-methyl-N-cycloheptyl-amino)-äthyl]-pentan-i,
5-disäure-dinitril durch. Kochen mit konzentrierter Salzsäure in Eisessig als Lösungsmittel
zum 2-Phenyl-2-[ß-(N-methyl-N-cycloheptyl-amino)-äthyl]-pentan-i, 5-disäure-mononitril-(i)
verseift und dieses mit Acetanhydrid unter RückfluB kocht.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-2-[ß-(N-methyl-N-cycloheptyl-amino)-äthyl]-pentan-i,
5-disäure-dinitril kann beispielsweise auf folgendem Wege hergestellt werden: Ausgehend
von Benzylcyanid kann durch Kondensation mit N-ß-Chloräthyl-N-methyl-N-cycloheptyl-amin
in Gegenwart von Natriumamid das Phenyl-[ß-(N-methyl-N-cycloheptyl-amino)-äthyl]-essigsäure-nitril
vom Kp. 14,7 bis 151° (0,3 mm) gewonnen werden, aus dem durch Umsetzen mit Acrylsäurenitril
in üblicher Weise das 2-Phenyl-2- [ß- (N-methyl-N-cycloheptyl-amino)-äthyl ] - pentan
-1, 5 - disäure - dinitril vom Kp.187 bis i92° (o,i5 mm) hergestellt werden kann.
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Beispiel io 55 Gewichtsteile 2-(2-Thienyl)-2-(ß-diäthylaminoäthyl)-pentan-i,
5-disäure-dinitril werden mit Zoo Volumteilen Eisessig und 75 Volumteilen konzentrierter
Salzsäure
während der Dauer von 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, das Reaktionsgemisch wird
unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, der Rückstand in 25o Volumteilen
Acetanhydrid gelöst und erneut während 12 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser
gelöst, unter Eiskühlung alkalisch gestellt, das Ganze erschöpfend mit Chloroform
extrahiert, die Chloroformlösung über Pottasche getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft
und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das entstandene 3-Thienyl-(2)-3-(ß-diäthylamino-äthyl)-2,
6-dioxo-piperidin der Formel .
destilliert bei i8z bis igo° unter einem Druck von o,i mm, kristallisiert beim Stehen
und schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton unter Zugabe von Isopropyläther bei
116 bis i23°. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt, aus einem
Gemisch von Aceton und Isopropyläther umkristallisiert, bei 149 bis z51°.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2-Thienyl-(2)-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäure-dinitril läßt sich beispielsweise auf folgende Weise herstellen: Ausgehend
von Thienyl-(2)=acetonitril kann durch Kondensation mit ß-Chloräthyldiäthylamin
in Gegenwart von Natriumamid das Thienyl- (2) - (ß-diäthyl amino-äthyl) -essigsaure
- nitril vom KP. 95 bis io6° (0,3 mm) gewonnen werden, das durch Umsetzung
mit Acrylsäurenitril in üblicher Weise in das 2-Thienyl-(2)-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäure-dinitril vom Kp. 16o bis 163° (0,3 mm) übergeführt werden kann. Beispiel
ii 16 Gewichtsteile des Hydrochlorids des Anhydrids der 2-Phenyl-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäure werden mit 50 Volumteilen absolutem Toluol und 15 Volumteilen Methylamin
im geschlossenen Gefäß während 6 Stunden auf i2o bis 13o° erhitzt. Nach der üblichen,
in den früheren Beispielen beschriebenen Aufarbeitungsmethode erhält man das i-Methyl-3-phenyl-3-(ß-diäthylamino-äthyl)-2,
6-dioxo-piperidin der Formel
als hochviskoses Öl vom Kp. 215 bis 22o° (o,i mm), das in üblicher Weise in sein
leicht wasserlösliches Hydrochlorid übergeführt werden kann.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff genannte Anhydrid der 2-Phenyl-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäure kann beispielsweise auf folgendem Wege hergestellt werden: Phenyl-(ß-diäthylaminoäthyl)-acetonitrükann
mittels konzentrierter Schwefelsäure zum entsprechenden- Amid (Smp. 7o bis 72°)
verseift werden und dieses durch Erhitzen unter Rückfluß mit Methylalkohol unter
gleichzeitigem Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff in den Methylester der
Phenyl-(ß-diäthylamino-äthyl)-essigsäure vom Kp. io? bis io7° (0,5 mm) übergeführt
werden. Daraus erhält man durch Kondensation mit Acrylnitril in Gegenwart eines
basischen Katalysators, wie beispielsweise Trimethyl-benzyl-ammonium-hydroxyd, das
2-Phenyl-2-(ß-diäthylaminoäthyl) - pentan -1, 5 - disäure - monomethylester - (i)-mononitril-(5)
vom KP- 158 bis i65° (o,35 mm). Dieser Nitrilester kann durch Erhitzen unter Rückfluß
mittels konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von Eisessig als Lösungsmittel zum
Hydrochlorid der 2-Phenyl-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i, 5-disäure verseift
werden; aus letzterem läßt sich durch Erhitzen unter Rückfluß mittels Acetylchlorids
das Hydrochlorid des Anhydrids der 2-Phenyl-2-(ß-diäthylamino-äthyl)-pentan-i, 5-disäure
gewinnen: Beispiel 12 6,75 Gewichtsteile 2 - Pyridyl - (3 ') - 2 - (ß - dimethylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäure-dinitril werden mit 25 Volumteilen Eisessig und 25 Volumteilen konzentrierter
Salzsäure während 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, überschüssige Salzsäure
und Eisessig unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird mit 5o
Volumteilen Acetanhydrid während 3 Stunden unter kückfluß gekocht. Nach Abdampfen
des überschüssigen Acetanhydrids und nach Aufarbeitung, analog wie in den vorhergehenden
Beispielen beschrieben, erhält man das 3-Pyridyl-(3')-3-(ß-dimethylamino-äthyl)-2,
6-dioxo-piperidin der Formel
als viskoses Öl vom Kp. 185 bis 2o4° (o,2 mm), das sich in üblicher Weise in das
leicht wasserlösliche Hydrochlorid überführen läßt.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2-Pyridyl-(3')-2-(ß-dimethylamino-äthyl)-pentan-i,
5-disäure-dinitril läßt sich beispielsweise auf folgendem Wege herstellen: Pyridyl-(3)-acetonitril
läßt sich mittels ß-Chloräthyl-dimethyl-amin in Gegenwart von Natriumamid als Kondensationsmittel
und beispielsweise Benzol als Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 6o
bis 7o° in das Pyridyl-(3)-(ß-dimethylamino-äthyl) -essigsäure-nitril vom KP. 1o7
bis
1i3° (0,3 mm) überführen, aus dem durch Kondensation mittels Acrylnitril in Gegenwart
von beispielsweise Trimethyl-benzyl-ammoniumhydroxyd als Katalysator und Dioxan
als Lösungsmittel das 2-Pyridyl-(3')-2-(ß-dimethylamino-äthyl)-pentan-i, 5-disäuredinitril
vom Kp. i7o bis i82° (o,2 mm) erhalten werden kann.