DE917564C

DE917564C - Process for the production of permanent aqueous solutions of khellin

Info

Publication number: DE917564C
Application number: DEK11413A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinz Flammersfeld
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1951-09-26
Filing date: 1951-09-26
Publication date: 1954-09-06

Description

Verfahren zur Herstellung von beständigen wäßrigen Lösungen des Khellins Es ist bereits bekannt (vgl. die Zeitschrift »Medizinische Welt« von I95I, Heft 14, 5. 461), daß man Khellinlösungen mittels Theophyllin als Lösungsvermittler (20 mg Khellin mit 120 bis 150 mg Theophyllin in 10 ml Lösung) herstellen kann. Wegen eventueller Nebenwirkungen des Theophyllins, wie Schwindel, Nausea und ähnlicher Erscheinungen, sind diese Lösungen bei der Injektion manchmal unangenehm. Außerdem ist zu berücksichtigen, daß Theophyllin pharmakologische Eigenwirkungen hat, die die des Khellins nicht voll zur Wirkung kommen lassen. Es ist ferner bekannt, 20 mg Khellin mit 400 mg Natriumsalicylat in 10 ml wäßriger Flüssigkeit zu lösen (I. c.).Process for the preparation of stable aqueous solutions of khellin It is already known (cf. the magazine "Medical World" from 195I, issue 14, 5. 461) that you can use khellin solutions using theophylline as a solubilizer (20 mg Can produce khellin with 120 to 150 mg theophylline in 10 ml solution). Because of possible Side effects of theophylline, such as dizziness, nausea and similar phenomena, these solutions are sometimes uncomfortable to inject. In addition, it must be taken into account that theophylline has its own pharmacological effects that those of khellin do not let it come into its own. It is also known to 20 mg of khellin with 400 mg Dissolve sodium salicylate in 10 ml of aqueous liquid (I. c.).

Demgegenüber wurde nun gefunden, daß es gelingt, ein Mehrfaches dieser Khellinmenge in 10 ml Flüssigkeit zu lösen, wenn man die Salze der 2, 4-Dioxybenzoesäure mit Alkalien oder starken organischen Basen als Lösungsvermittler verwendet. In contrast, it has now been found that it is possible to achieve a multiple of this Amount of khellin to dissolve in 10 ml of liquid, if one uses the salts of 2, 4-dioxybenzoic acid used with alkalis or strong organic bases as solubilizers.

So kann man z. B. in 6,5 ml der wäßrigen Lösung des Dimethylaminsalzes der 2, 4-Dioxybenzoesäure 110 mg Khellin lösen. Dabei sind die wasserlöslichen Salze der Dioxybenzoesäure mit Alkalien oder starken organischen Basen ungiftig und gut verträglich. So you can z. B. in 6.5 ml of the aqueous solution of the dimethylamine salt Dissolve the 2,4-dioxybenzoic acid 110 mg khellin. Here are the water-soluble salts of dioxybenzoic acid with alkalis or strong organic bases is nontoxic and good compatible.

So zeigt beispielsweise ein Kaninchen nach intravenöser Verabreichung von 1,5 g (je Kilogramm Kaninchengewicht) keinerlei Symptome einer toxischen Wirkung. Der pu-Wert der wasserlöslichen Salze der Dioxybenzoesäure mit Alkalien und starken organischen Basen liegt zwischen 5 und 6. Die Herstellung solcher Lösungen sollen folgende Beispiele zeigen: Beispiel I I,6329 g 2, 4-Dioxybenzoesäure wurden in 9,7 ml n-Natronlauge gelöst, 60 mg Khellin zugefügt und mit Wasser auf 20 ml aufgefüllt. Der pn-Wert der Lösung beträgt 5,2.For example, a rabbit shows after intravenous administration of 1.5 g (per kilogram of rabbit weight) no symptoms of a toxic effect. The pu value of the water-soluble salts of dioxybenzoic acid with alkalis and strong organic bases is between 5 and 6. The preparation of such solutions should the following examples show: Example I I, 6329 g of 2,4-dioxybenzoic acid were dissolved in 9.7 ml of n-sodium hydroxide solution, 60 mg of khellin were added and water was added 20 ml filled up. The pn value of the solution is 5.2.

Beispiel 2 6,325 g 2, 4-Dioxybenzoesäure wurden mit 1,380 g Lithiumcarbonat in 20 ml Wasser eingetragen. Nachdem Lösung eingetreten war, wurde auf 50 ml aufgefüllt. Der pu-Wert der Lösung beträgt 5,2. In Io ml dieser Flüssigkeit lösen sich 60 mg Khellin. Example 2 6.325 g of 2,4-dioxybenzoic acid were mixed with 1.380 g of lithium carbonate entered in 20 ml of water. After solution had entered, it was made up to 50 ml. The pu value of the solution is 5.2. 60 mg dissolve in 10 ml of this liquid Khellin.

Beispiel 3 1,226 g 87,4Ol0iges Diäthanolamin wurden mit 1,6329 g 2, 4-Dioxvbenzoesäure in 10 mol Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung beträgt 5,2. In der erhaltenen Flüssigkeit wurden in der Wärme insgesamt 6o mg Khellin gelöst. Example 3 1.226 g of 87.4 oily diethanolamine were added with 1.6329 g 2, 4-Dioxvbenzoic acid dissolved in 10 mol of water. The pH of the solution is 5.2. A total of 60 mg of khellin were dissolved in the heat in the liquid obtained.

Beispiel 4 I,I620 g 2, 4-Dioxybenzoesäure wurden mit 0,975 g 330/obiger Dimethylaminlösung vermischt und mit Wasser auf 6,5 ml aufgefüllt. Der pn-Wert der Lösung beträgt 5,2. Hierin lösen sich 110 mg Khellin. Example 4 I, 1620 g of 2,4-dioxybenzoic acid were added with 0.975 g of 330 / above Dimethylamine solution mixed and made up to 6.5 ml with water. The pn value of the Solution is 5.2. This dissolves 110 mg of khellin.

Beispiel 5 0,98I5 g ßResorcylsäure wurden in 3 ml Wasser suspendiert und 0,6725 g ß-Diäthylaminoäthanol zugefügt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 5,2. Hierin wurden 50 mg Khellin bei Zimmertemperatur gelöst. Example 5 0.9815 g of β-resorcylic acid were suspended in 3 ml of water and 0.6725 g of ß-diethylaminoethanol were added. The pH of the solution is 5.2. 50 mg of khellin were dissolved therein at room temperature.

Beispiel 6 1,620 g 2, 4-Dioxybenzoesäure wurden in 4 ml Wasser suspendiert, mit 0,975 g 3301obiger Dimethylaminlösung versetzt (pH-Wert = 5,2) und mit Wasser auf 6,5 ml aufgefüllt. Darin wurden 100 mg Khellin gelöst. Example 6 1.620 g of 2,4-dioxybenzoic acid were suspended in 4 ml of water, with 0.975 g of 3301 above dimethylamine solution (pH = 5.2) and with water made up to 6.5 ml. 100 mg of khellin were dissolved in it.

I4,2857 g 7001obiger Invertzuckerlösung wurden mit der oben angegebenen Lösung versetzt und hierzu eine Lösung von o,ooI2s g Strophantin in 10 ml Wasser gegeben. Die vereinigten Lösungen wurden auf 50 ml Wasser aufgefüllt. Diese Lösung enthält in 10 mol 114 mg Strophantin, 20 mg Khellin und 2 g Invertzucker. I4.2857 g of 7001 of the above invert sugar solution were mixed with the above Solution is added and for this purpose a solution of 0.012 g strophantine in 10 ml of water given. The combined solutions were made up to 50 ml of water. This solution contains 114 mg strophantine, 20 mg khelline and 2 g invert sugar in 10 mol.

Es ist ferner bekannt, gewisse Salze der 2, 4 Dioxybenzoesäuren zum Inlösungbringen folgender ganz bestimmter Stoffgruppen zu verwenden: I. o-Kresyla-glycerinäther, 2. Theophyllin, 3. Lactoflavine (vgl. z. B. die deutschenPatentschriften 8co 876 und 709 I76 sowie die schweizerische Patentschrift 221 459). It is also known to use certain salts of 2, 4 dioxybenzoic acids Bringing the following very specific groups of substances into solution: I. o-cresyla-glycerin ether, 2. Theophylline, 3. Lactoflavine (see e.g. the German patents 8co 876 and 709 I76 as well as Swiss patent specification 221 459).

Diese vorerwähnten Stoffgruppen haben jedoch offensichtlich mit Khellin chemisch keinerlei Ähnlichkeit, so daß der Zusatz bestimmter Salze der 2, 4 Dioxybenzoesäuren, wie gemäß der Erfindung, als Lösungsvermittler speziell für Khellin nicht als naheliegend angesehen werden kann, zumal nachweislich verschiedene andere bekannte Lösungsvermittler für organische Substanzen, wie z. B. die Salze von Purinessigsäuren bzw. die Alkalisalze von Aminosäuren, bei Khellin versagen. However, these aforementioned groups of substances obviously have with khellin chemically no similarity, so that the addition of certain salts of the 2, 4 dioxybenzoic acids, as in accordance with the invention, as a solubilizer especially for khellin not as obvious can be viewed, especially since various other known solubilizers have been proven for organic substances such as B. the salts of purine acetic acids or the alkali salts of amino acids, when khellin fails.

Auch die bekannte Anwendung von Natriumsalicylat als Lösungsvermittler für Khellin hat gegenüber den Salzen der 2, 4-Dioxybenzoesäure den Nachteil, daß die damit hergestellten Khellinlösungen leicht Kristalle ausscheiden, was in vielen Fällen sehr störend ist. Also the well-known use of sodium salicylate as a solubilizer for khellin has the disadvantage compared to the salts of 2,4-dioxybenzoic acid that the khellin solutions produced with it easily precipitate crystals, which in many Cases is very annoying.

Als weiterer Vorteil kommt hinzu, daß die nach der vorliegenden Erfindung gewonnenen Khellinlösungen besonders beständig, gut verträglich und ungiftig sind. Another advantage is that according to the present invention Khellin solutions obtained are particularly stable, well tolerated and non-toxic.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of resistant aqueous Solutions of khellin, characterized in that salts are used as solubilizers 2, 4-Dioxybenzoic acid with alkalis or strong organic bases are used.

Attached publications: German patent specifications No. 709 I76, 8OO 876; Swiss Patent No. 221 459; French patent specification no. 88o 132.