DE895903C

DE895903C - Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Halogenaryl-pyridyl-alkanone

Info

Publication number: DE895903C
Application number: DEC3862A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Hoffmann; Eugen Dr Tagmann
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1950-03-02
Filing date: 1951-02-24
Publication date: 1953-11-09

Description

Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Halogenaryl-pyridyl-alkanone Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von p-Halogenphenyl-pyridyl-alkanonen der Formel und ihren Salzen. In der obigen Formel bedeutet R einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine entsprechende Alkylen-, beispielsweise die Äthylen- oder Propylengruppe. D bezeichnet zwei niedere Alkylreste, insbesondere zwei Methylreste, oder einen niederen Alkylrest und einen Cycloalkylrest oder eine mit beiden Wertigkeiten an das Stickstoffatom gebundene Alkylengruppe, so daß die Gruppierung - N = D auch-einen entsprechenden heterocyclischen Rest wie die Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe darstellen kann. R1 steht für einen niederen aliphatischen, geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe. Hal ist ein Halogenatom, insbesondere Chlor.
Die neuen Verbindungen weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. So zeigen sie eine langandauernde histaminolytische Wirkung. Besonders wertvoll ist das Z-Dimethyl-amino-3-pyridyl-(2)- 3-(p-chlor-phenyl)-hexanon-(4) und seine Salze. Die neuen Substanzen können als Heilmittel Verwendung finden.
Die neuen Alkanone werden erhalten, wenn man p - Halogenphenyl - pyridyl - aminoalkan - carbonsäurenitrile der Formel worin R, D und Hal die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit entsprechend zusammengesetzten metallorganischen Verbindungen, insbesondere mit solchen vom Grignardtypus, wie entsprechenden Alkylmagnesiumhalogeniden, umsetzt. Die bei dieser Umsetzung erhaltenen Ketimide zersetzt man in üblicher Weise, z. B. mit Mineralsäure, wobei die gewünschten Ketone gebildet werden.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man p-Halogenphenyl-pyridylalkanone der Formel worin R1 und Hal die obenstehende Bedeutung besitzen, zwecks Einführung des Restes - R - N = D mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel HO-R-N=D umsetzt, insbesondere mit solchen der Halogenwasserstoffsäuren und der p-Toluolsulfonsäure. Diese Umsetzung wird so vorgenommen, daß man entweder die p-Halogenphenyl-alkanone in Form ihrer Metallderivate, insbesondere ihrer Alkalimetallverbindungen, verwendet, oder aber die Umsetzung in Gegenwart solcher Mittel vornimmt, die mit den p-Halogenphenyl-alkanonen Metallverbindungen zu bilden vermögen. Solche Mittel sind beispielsweise Alkali- und Erdalkahmetalle, wie Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen oder Alkoholate, wie Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkahum, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat oder Kalium-tert.-amylat.
Die bei den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach üblichen Methoden gewinnen.
Je nach der Arbeitsweise werden die neuen Alkanone in Form der freien Basen oder ihrer Salze erhalten. Aus den Basen können Salze hergestellt werden, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 15,1 Gewichtsteile co-Dimethylamino-a-(p-chlor-phenyl)-a-pyridyl-(2)-buttersäurenitril, gelöst in Zoo Volumteilen absolutem Benzol, werden zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 4,7 Gewichtsteilen Magnesium, Zoo Volumteilen absolutem Äther und 26,z Gewichtsteilen Äthylbromid, in Portionen zugegeben und während 1 Stunde am RückHuß gehalten. Das Reaktionsgemisch gießt man auf ein Gemisch, bestehend aus Zoo Gewichtsteilen Eis und Zoo Volumteilen konzentrierter Salzsäure, und läßt während einer Stunde stehen. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, die saure, wäßrige Lösung mit Natronlauge gegen Phenolphthalein alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Man trocknet den Ätherextrakt über Pottasche, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Das entstandene 1- Dimethylamino - 3 - (p-chlor-phenyl) -3-pyridyl-(2)-hexanon-(4) der Formel destilliert als hochviskoses, gelbstichig fluoreszierendes Öl bei 157 bis 163° unter einem Druck von 0,25 mm.
Durch Lösen der Base in absolutem Essigester und Zugabe einer äquivalenten Menge von trockenem Chlorwasserstoff, gelöst in Essigester, kann das in Wasser leicht lösliche, stark hygroskopische Hydrochlorid hergestellt werden.
Das oben als Ausgangsstoff verwendete co-Dimethylamino-a- (p -chlor-phenyl) -a-pyridyl-(2)-buttersäurenitril kann folgendermaßen hergestellt werden: Zu 15 Gewichtsteilen p-Chlor-benzylcyanid, gelöst in 15o Volumteilen absolutem Benzol, werden bei einer Temperatur von 25 bis 30° 4,4 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid portionenweise zugefügt und hierauf x2,8 Gewichtsteile ß-Chlor-äthyldimethylamin bei 3o bis 35° zutropfen gelassen. Nachdem man das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei 30° gehalten hat, versetzt man mit Wasser, extrahiert die Benzollösung mit verdünnter Mineralsäure, stellt den sauren Auszug alkälisch, extrahiert das entstandene ao-Dimethylamino-a-(p-chlor-phenyl)-buttersäurenitril mit Äther, trocknet die ätherische Lösung, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Das Produkt destilliert bei 114 bis 1i6° unter einem Druck von o,2 mm und bildet ein Hydrochlorid vom Schmp. = 156 bis i7o°.
16,1 Gewichtsteile oo-Dimethylamino-a-(p-chlorphenyl)-buttersäurenitril werden in 150 Volumteilen absolutem Toluol gelöst und bei einer Temperatur von 55 bis 60° 3,2 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid zugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch während i Stunde bei dieser Temperatur belassen wurde, steigert man die Reaktionstemperatur auf 7o bis 8o° und fügt in Portionen 14,1 Gewichtsteile 2-Brom-pyridin zu. Schließlich hält man während i Stunde bei 8o°, versetzt nach dem Abkühlen mit Wasser, extrahiert die Toluollösung mit verdünnter Salzsäure, stellt den Säureauszug mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Pottasche getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Das entstandene w-Dimethylamino,-a-(p-chlor-phenyl) -a-pyridyl- (2) -buttersäurenitril der Formel geht über als viskoses Öl bei 154 bis 16q.° und einem Druck von o,2 mm. Beispiel 2 Aus 4,7 Gewichtsteilen Magnesium, loo Volumteilen absolutem Äther und 26,1 Gewichtsteilen Äthylbromid wird eine Grignardlösung hergestellt, dann werden zu dieser Lösung in Portionen 17,2 Gewichtsteile c) -Diäthylamino - a - (p-chlor-phenyl) -a-pyridyl-(2)-buttersäurenitril, gelöst in ioo Volumteilen absolutem Benzol, zugegeben. Nachdem man das Reaktionsgemisch während i Stunde am Rückfluß gehalten hat, gießt man das Ganze auf ein Gemisch, bestehend aus Zoo Gewichtsteilen Eis und ioo Volumteilen konzentrierter Salzsäure, und läßt unter gelegentlichem Rühren i Stunde stehen. Nach der gleichen Aufarbeitungsmethode, wie sie im Beispiel i beschrieben ist, erhält man das i-Diäthylamino-3-(p-chlor-phenyl)-3-pyridyl-(2)-hexanon-(4) der Formel als gelbes Öl vom Sdp. = 16o bis 168° (o,15 mm). Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff genannte co-Diäthylamino-a-(p-chlor-phenyl)-a-pyridyl-(2)-buttersäurenitril kann auf analoge Weise, wie im Beispiel i beschrieben, hergestellt werden, indem statt 12,8 Gewichtsteile ß-Chlor-äthyl-dimethylamin 16,3 Gewichtsteile ß-Chlor-äthyl-diäthylamin zur Umsetzung verwendet werden und man hierauf das co-Diäthylamino-a- (p-chlor-phenyl)-buttersäurenitril vom Sdp. = 13o bis 13q.° (0,4 mm) mittels 2-Brompyridin und Natriumamid in das cn-Diäthylaminoa-(p-chlor-phenyl)-a-pyridyl-(2)-buttersäurenitril der Formel und vom Sdp. = 17o bis 178° (o,i5 mm) überführt. Beispiel 3 ig,i Gewichtsteile co-(N-Methyl-N-cycloheptylamino)-a-;p-chlor-phenyl)-a-pyridyl-(2)-buttersäurenitril, gelöst in ioo Volumteilen absolutem Benzol, werden in Portionen zu einer Grignardlösung, bereitet aus 4,8 Gewichtsteilen Magnesium, 27,5 Gewichtsteilen Äthylbromid und 8o Volumteilen absolutem Äther, bei einer Temperatur von 4o bis 45° zugefügt und dann während 1 Stunde bei dieser Temperatur unter Rühren belassen. Nach der gleichen Methode der Aufarbeitung, wie sie im Beispiel i beschrieben ist, erhält man das i-(N-Methyl-N-cycloheptyl- amino) - 3 - (p - chlor -phenyl) - 3 -pyridyl- (2) -hexanon-(4) der Formel vom Sdp. = 198 bis 2o7° (o,25 mm) als dickflüssiges, grünstichig fluoreszierendes Öl, das in üblicher Weise durch Behandlung mit Salzsäuregas in das wasserlösliche Hydrochlorid übergeführt werden kann. Das co-(N-Methyl-N-cycloheptyl-amino)-a-(p-chlor-"phenyl)-a-pyridyl-(2)-buttersäurenitril vom Sdp. = 2io bis 218° (o,2 mm) kann beispielsweise nach der im Beispiel i beschriebenen Methode hergestellt werden. Ausgehend von p-Chlorbenzylcyanid erhält man durch Umsetzung mit ß-Chloräthyl-N-methyl-N-cycloheptyl-amin mittels Natriumamid das co-(N-Methyl-N-cycloheptyl-amino-)a-(p-chlor-phenyl)-buttersäurenitril vom Kp. = 18o bis 185° (o,15 mm), das dann mittels 2=Brom-pyridin und Natriumamid als Kondensationsmittel in das co-(N-Methyl-N-cycloheptyl-amino) -a- (p- chlor -phenyl) -a-pyridyl- (2) -buttersäurenitril der Formel übergeführt werden kann. Dasß-Chloräthyl-N-methyl-N-cycloheptyl-aminvom Sdp. = 118 bis 11g° (ii mm) kann z. B. aus Suberon und i-Oxy-2-amino-äthan bei gleichzeitiger katalytischer Hydrierung der intermediär entstandenen Schiffschen Base, anschließender N-Methylierung und Überführung des so erhaltenen ß-Oxyäthyl-N-methyl-N-cycloheptyl-amins mittels Thionylchlorid in das ß-Chloräthyl-N-methyl-N-cycloheptyl-amin hergestellt werden.
Beispiel 4 io,2 Gewichtsteile co-(N-Methyl-N-cyclopentylamino)-a-(p-chlor-phenyl)-a-pyridyl-(2)-buttersäurenitril, gelöst in 70 Volumteilen absolutem Benzol, werden zu einer Grignardlösung, erhalten aus 2,7 Gewichtsteilen Magnesium, 5o Volumteilen absolutem Äther und i2,o Gewichtsteilen n-Propylbromid, bei einer Reaktionstemperatur von 4o bis 45° in Portionen zugegeben, und dann wird das Reaktionsgemisch noch während i Stunde bei dieser Temperatur belassen. Man erhält nach der im Beispiel i beschriebenen Methode der Aufarbeitung das i-(N-Methyl-N-cyclopentyl-amino)-3-(p-chlor-phenyl)-3-pyridyl-(2)-heptanon-(4) der Formel als hochviskoses, gelbes Öl vom Sdp. = 192 bis 197° (0,2 mm).
Das Hydrochlorid, hergestellt aus der in Essigester gelösten Base durch Zusatz einer äquivalenten Menge Salzsäuregas, gelöst in Essigester, stellt ein hygroskopisches, in Wasser leicht lösliches Salz dar.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete to-(N-Methyl-N-cyclopentyl-amino)-a-(p-chlor-phenyl)-a-pyridyl-(2)-buttersäurenitrü kann ebenfalls nach der in den oben beschriebenen Beispielen ausgeführten Methode, ausgehend von p-Chlor-benzylcyanid, hergestellt werden, indem dieses mittels Natriumamid als Kondensationsmittel mit ß-Chloräthyl-N-methyl-N-cyclopentyl-amin zum co-(N-Methyl-N=cyclopentylamino)-a-(p-chlor-phenyl)-buttersäurenitrÜ umgesetzt wird und dieses dann mittels Natriumamid und 2-Brom-pyridin zum co-(N-Methyl-N-cyclopentylamino)-a-(p-chlor-phenyl) -a-pyridyl- (2)-buttersäurenitril der Formel und vom Sdp. = 185 bis ig1° (o,2 mm) kondensiert wird.
Beispiel 5 Auf analoge Weise, wie in den obigen Beispielen beschrieben, läßt sich, ausgehend vom co-Pyrrolidinoa-(p-chlor-phenyl)-a-pyridyl-(2)-buttersäurenitril vom Sdp. = 178 bis i84° (o,3 mm), durch Umsetzen mit Äthylmagnesiumbromid das i-Pyrrolidino-3-(p-chlorphenyl)-3-pyridyl - (2) -hexanon- (4) vom Sdp. = 165 bis 172° (o,-3 mm) und der Formel gewinnen. Daraus kann z. B. das wasserlösliche Hydrochlorid auf übliche Weise erhalten werden.
Das co-Pyrrolidino-a-(p-chlor-phenyl)-a-pyridyl-(2)-buttersäurenitril kann ebenfalls analog der in den früheren Beispielen beschriebenen Methode gewonnen werden, wobei als Zwischenprodukt das oi-Pyrrolidinoa-(p-chlor-phenyl)-buttersäurenitril vom Sdp. = 138 bis 1q.3° (0,25 mm) erhalten wird. Beispiel 6 Aus o)-Piperidino-a-(p-chlor-phenyl)-a-pyridyl-(2)-valeriansäurenitril vom Sdp. = 193 bis 1g8° (o,25 mm) gewinnt man durch Umsetzung mit Methylmagnesiumjodiddas i-Piperidino-4-(p-chlor-phenyl)-4-pyridyl-(2)-hexanon-(5) vom Sdp. = 176 bis 182° (o,25 mm) und der Formel Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial, das co-Piperidino-a-(p-chlor-phenyl)-a-pyridyl-(2)-valeriansäurenitril, läßt sich entsprechend den obigen Beispielen aus p-Chlor-benzylcyanid durch dessen stufenweise Umsetzung mit y-Chlorpropylpiperidin und 2-Brom-pyridin mittels Natriumamid herstellen, wobei als Zwischenprodukt das co-Piperidino-a-(p-chlor-phenyl)-valeriansäurenitrü vom Sdp. = 164 bis 165° (0,5 mm) erhalten wird. Beispiel 7 Zu 11,1 Gewichtsteilen i-(p-Chlor-phenyl)-i-pyridyl-(2)-butanon-(2), gelöst in ioo Volumteilen absolutem Toluol, werden in Stickstoffatmosphäre und unter Rühren in Portionen 2,o Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid bei einer Reaktionstemperatur von 5o bis 6o° zugegeben. Nach beendeter Zugabe steigert man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 7o bis 8o°, hält während der Dauer von 1/2 Stunde bei dieser Temperatur, läßt dann in Portionen 5,4 Gewichtsteile ß-Chloräthyl-dimethylamin, gelöst in 30 Volumteilen absolutem Toluol, zufließen und hält schließlich das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei einer Temperatur von go bis ioo°. Man läßt erkalten und fügt bei äußerer Kühlung mit Eis und in Stickstoffatmosphäre in Portionen verdünnte Salzsäure zu, bis die Lösung kongosauer reagiert. Die wäßrige, salzsaure Phase wird abgetrennt und die Toluollösung mehrere Male mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden unter Eiszusatz mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, das ausgeschiedene Öl erschöpfend mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung über Pottasche getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Das entstandene i-Dimethylamino-3-(p-chlor-phenyl)-3-pyridyl-(2)-hexanon-(4) ist identisch mit der nach dem Verfahren im Beispiel i erhaltenen Verbindung.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete i- (p -Chlor -phenyl)-i-pyridyl-(2)-butanon-(2) kann z. B. auf folgende Weise hergestellt werden: Eine Grignardlösung, hergestellt aus 18,o Gewichtsteilen Magnesium, 300 Volumteilen absolutem Äther und 116 Gewichtsteilen Äthyljodid, wird in Stickstoffatmosphäre und unter Feuchtigkeitsausschluß bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 56,5 Gewichtsteilen p-(Chlor-phenyl)-pyridyl-(2)-acetonitril, gelöst in 500 Volumteilen absolutem Anisol, in Portionen zufließen gelassen. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich bei dieser exothermen Reaktion auf 3o bis 40°, und man erwärmt nach dem Abklingen der Reaktion schließlich unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre während weiterer io Stunden auf 6o bis 7o°. Nachher läßt man abkühlen, gibt das Reaktionsgemisch in Portionen unter Rühren in ein Gemisch von iooo Volumteilen 2o°/oiger Seignettesalzlösung und 400 Gewichtsteilen Eis. Man trennt das ausgeschiedene Öl ab, extrahiert die wäßrige Phase mehrmals mit Äther und wäscht die vereinigten ätherischen Auszüge mehrmals mit 2o°/oiger Seignettesalzlösung und Wasser. Aus der ätherischen Lösung wird mit verdünnter Salzsäure das sich leicht bildende Hydrochlorid des Ketons extrahiert, während der Hauptanteil des Ausgangsmaterials, dessen Hydrochlorid schwerer wasserlöslich ist, in der ätherischen Lösung verbleibt. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge in der Kälte alkalisch gestellt, das sich ausscheidende Öl mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Das entstandene i-(p-Chlor-phenyl)-i-pyridyl-(2)-butanon-(2) destilliert bei 143 bis 1q.6° unter einem Druck von 0,15 mm. Dessen in üblicher Weise hergestelltes Pikrat schmilzt, aus einem Gemisch von Alkohol und Äther umkristallisiert, bei 126 bis 127°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Halogenaryl-pyridyl-alkanone derFormel worin R einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, D zwei niedere - Alkylreste oder einen niederen Alkylrest und einen Cycloalkylrest oder auch eine Alkylengruppe bezeichnet, die mit beiden verfügbaren Wertigkeiten an das Stickstoffatom gebunden ist, R, für einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Hal für ein Halogenatom steht, sowie der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daB man p-Halogenphenyl-pyridyl-aminoalkancarbonsäurenitrile der Formel worin R, D und Hal die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit entsprechend zusammengesetzten metallorganischen Verbindungen, besonders mit entsprechenden Alkylmagnesiumhalogeniden, umsetzt und die so erhaltenen Ketimide in üblicher Weise zersetzt, oder daB, man p-Halogenphenyl-pyridyl-alkone der Formel worin R, und Hal die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel HO-R-N=D, wobei R und D den obigen Definitionen entsprechen, besonders mit den Halogenwasserstoff-oder p-Toluolsulfonsäureestein dieser Alkohole, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen nötigenfalls mit Säuren in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB rpan als Ausgangsverbindungen a>-Dimethylamiiio-a-(p-chlor-phenyl)-a-pyridyl-(2)-buttersäurenitril und Äthylmagnesiumbromid bzw. i-(p-Chlor-phenyl)-i-pyridyl-(2)-butanon-(2) und ß-Chlor-äthyldimethylamin anwendet.