DE870160C

DE870160C - Process for the preparation of penicillin compounds

Info

Publication number: DE870160C
Application number: DEP854A
Authority: DE
Inventors: Ellis Vincent Brown; Frank Howard Hedger
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1947-06-30
Filing date: 1950-02-28
Publication date: 1953-03-12

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillin-Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen von Lokalanästhetika und setzt sich zum Ziel, neue und verbesserte Verbindungen dieser Art mit vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften zu schaffen.Process for the preparation of penicillin compounds The present The invention relates to a method for producing penicillin salts from local anesthetics and aims to provide new and improved compounds of this type with beneficial creating therapeutic properties.

Ein anderes Ziel der Erfindung ist die Verfügbarmachung von Penicillinsalzen von Lokalanästhetika, die nicht nur als Anästhetika wertvoll sind, sondern auch den Penicillin-Blut-Spiegel im Körper länger aufrechtzuerhalten vermögen als dies mit Penicillin in seiner normalen Form möglich ist.Another object of the invention is to provide penicillin salts of local anesthetics, which are not only valuable as anesthetics, but also maintain penicillin blood levels in the body longer than this with penicillin in its normal form is possible.

Weiterhin bezweckt die Erfindung die erleichterte Anwendung von Penicillin durch intramuskuläre oder subkutane Injektion ohne die Reizungen und Unzuträglichkeiten, wie sie häufig bei subkutanen Injektionen auftreten.The invention also aims to facilitate the use of penicillin by intramuscular or subcutaneous injection without the irritation and inconvenience, as they often occur with subcutaneous injections.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, neue Penicillinsalze von p-Aminobenzoesäureestern auf einem einfachen und wirtschaftlichen Wege herzustellen.Another object of the invention is to provide new penicillin salts of p-aminobenzoic acid esters in a simple and economical way.

Weiterhin befaßt sich die Erfindung mit einem neuen Verfahren, wirksame Penicillin-Verbindungen aus ihren rohen, wäßrigen Lösungen abzutrennen.Furthermore, the invention is concerned with a new method, effective Separate penicillin compounds from their crude, aqueous solutions.

Verschiedene andere Ziele und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus ihrer ausführlichen Beschreibung.Various other objects and advantages of the invention will emerge from their detailed description.

In der Reihe der Salze von p-Aminobenzoesäureestern der Aminoalkohole finden sich viele wirksame Lokalanästhetika. Sie entsprechen der allgemeinen Formel worin R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen, y eine Zahl von o bis io und X den Rest einer anorganischen Säure, wie z. B. den Chlorid-oder Sulfatrest, darstellen. Als Beispiele solcher Verbindungen sind zu nennen: salzsaures Diäthylaminoäthyl-p-aminöbenzoat (auch bekannt als salzsaures Procain), Dibutylaminopropyl-p-am inobenzoat-sulfat (auch bekannt als Butynsulfat) und salzsaures Monoisobutylaminoäthyl-p-aminobenzoat (auch bekannt als salzsaures Monocain).Many effective local anesthetics can be found in the series of salts of p-aminobenzoic acid esters of amino alcohols. They correspond to the general formula wherein R1 and R2 are hydrogen or alkyl, aryl or aralkyl groups, y is a number from o to io and X is the remainder of an inorganic acid, such as. B. represent the chloride or sulfate radical. Examples of such compounds include: hydrochloric acid diethylaminoethyl p-aminobenzoate (also known as hydrochloric acid procaine), dibutylaminopropyl-p-aminobenzoate sulfate (also known as butyn sulfate) and hydrochloric acid monoisobutylaminoethyl-p-aminocenzoate .

Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, daß man wirksame Penicillin Verbindungen dadurch herstellen und insbesondere aus rohen, wäßrigen Penicillinlösungen abtrennen kann, daß man in Verbindungen der obigen Formel die durch die Gruppe HX gekennzeichnete übliche anorganische Säure durch ein Penicillin in der Säureform austauscht. Auf diese Weise ist es möglich, sehr interessante Verbindungen von-therapeutischer und praktischer Bedeutung herzustellen. Dieser Austausch kann auf zweierlei Weise durchgeführt werden. Der eine Weg ist die Doppelumsetzung zwischen einem Salz der obigen Formel und einem löslichen Penicillinsalz in wäßriger oder wäßrigalkoholischer Lösung; wobei sich das neue Penicillinsalz abscheidet. Der andere Weg besteht darin, daß man die freie Base einer Verbindung der obigen Formel mit einem Penicillin in der Säureform in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, reagieren läßt.It has now been found a new method that you can get effective penicillin Produce compounds thereby and in particular from crude, aqueous penicillin solutions can separate that one in compounds of the above formula by the group HX common inorganic acid characterized by a penicillin in the acid form exchanges. In this way it is possible to make very interesting connections from-therapeutic and to produce practical meaning. This exchange can be done in two ways be performed. One way is the double conversion between a salt of the above formula and a soluble penicillin salt in aqueous or aqueous alcoholic Solution; whereby the new penicillin salt separates out. The other way is that the free base of a compound of the above formula with a penicillin in the acid form in an organic solvent, such as. B. diethyl ether react leaves.

Die Penicillinsalze von p-Aminobenzoesäureestern der Aminoalköhole, die auf einem der beiden genannten Wege hergestellt werden, zeichnen sich durch ihre geringe Löslichkeit in Wasser aus, worauf ihr besonderer Wert für die Abscheidung der Penicilline aus deren rohen wäßrigen Lösungen beruht. Außerdem haben die Salze, insbesondere wenn sie in einem 01, wie z. B. in Erdnußöl, Sesamöl oder einem anderen vegetabilischen 01, suspendiert sind, die interessante Eigenschaft, bei Injektion in den Körper den Penicillin-Blut-Spiegel viel länger aufrechtzuerhalten, als wenn anorganische Salze des Penicillins in ähnlicher Weise verwendet 'werden.The penicillin salts of p-aminobenzoic acid esters of the amino alcohols, which are produced in one of the two ways mentioned are characterized by their low solubility in water, which is why they are particularly valuable for separation the penicillins is based on their crude aqueous solutions. In addition, the salts especially if they are in an 01, such as B. in peanut oil, sesame oil or another Vegetable 01, are suspended, the interesting property when injected maintain penicillin blood levels in the body for much longer than when inorganic salts of penicillin can be used in a similar manner.

In der Literatur (»Chemistry of Penicillin«, Committee an Medical Research, 0. S. R. D., Science, 102, 627 [x945]) ist bereits mitgeteilt worden, daß es eine Reihe von Penicillinen gibt, denen allen die empirische Formel C9 Hü 04 S N2 R zukommt. Beim Penicillin-G bedeutet das R dieser Formel die Benzylgruppe, und beim- Dihydro-F-Penicillin bedeutet R den n-Amylrest usw. Alle diese verschiedenen Penicilline können entweder als Einzelverbindungen oder als Mischungen in dem vorliegenden Verfahren zur Herstellung der neuen Penicillinsalze von Lokalanästhetika verwendet werden.In the literature ("Chemistry of Penicillin", Committee an Medical Research, 0. S. R. D., Science, 102, 627 [x945]) has already been communicated, that there are a number of penicillins, all of which have the empirical formula C9 Hü 04 S N2 R comes. In penicillin-G, the R of this formula means the benzyl group, and in the case of dihydro-F-penicillin, R denotes the n-amyl radical, etc. All of these are different Penicillins can be used either as single compounds or as mixtures in the present Process for the preparation of the new penicillin salts used by local anesthetics will.

Beispiele i. 2,72 g salzsaures Procain werden in 15 ccm Wasser gelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 3,6 g Natrium-Penicillin-G in 5 ccm Wasser gegeben. Das Umsetzungsprodukt kristallisiert aus, wird filtriert, gewaschen und getrocknet. Das Procain-Penicillin zeigt den Drehwert [a]D = i70° bei einer Konzentration von 10/0 in 95%igem Äthanol und schmilzt bei i24 bis iio° C. Analyse: Berechnete Werte für C"H"N40,S N = 9,82 0/0; S = 5,610/0 Gefundene Werte N = 9,5 0/0;S = 5,2 0/0. Das Produkt hat folgende Formel: worin HX Penicillin-G in seiner freien Säureform darstellt.Examples i. 2.72 g of hydrochloric acid procaine are dissolved in 15 cc of water. This solution is added to a solution of 3.6 g of sodium penicillin-G in 5 cc of water. The reaction product crystallizes out, is filtered, washed and dried. The procaine penicillin shows the rotation value [a] D = i70 ° at a concentration of 10/0 in 95% ethanol and melts at i24 to iio ° C. Analysis: Calculated values for C "H" N40, S N = 9.82 0/0; S = 5.610 / 0 Values found N = 9.5 0/0; S = 5.2 0/0. The product has the following formula: wherein HX is penicillin-G in its free acid form.

2. Eine Mischung aus 0,34 g Natrium-Dihydro-F-Penicillin und o,27 g salzsaurem Procain werden in 2 ccm Wasser gelöst. Das Umsetzungsprodukt beginnt bald zu kristallisieren. Nach vollständiger Kristallisierung wird es filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Procain-Dihydro-F-Penicillin zeigt den Drehwert [a]D = i75° bei einer Konzentration von 1% in 95%lgem Äthanol und schmilzt bei 113 bis 115° C. Analyse: Berechnete Werte für C.,H4oN406S N = 10,02, %; S = 5,85 0/0 Gefundene Werte N = 9,8o 0/0;S = 5,65 0/0. Das Produkt- hat folgende Formel: worin HX Penicillin-Dihydro-F in seiner freien Säureform darstellt.2. A mixture of 0.34 g of sodium dihydro-F-penicillin and 0.27 g of hydrochloric acid procaine are dissolved in 2 cc of water. The reaction product soon begins to crystallize. When the crystallization is complete, it is filtered and washed with water. The procaine-dihydro-F-penicillin shows the rotation value [a] D = 175 ° at a concentration of 1% in 95% lgem ethanol and melts at 113 to 115 ° C. Analysis: Calculated values for C., H4oN406S N = 10.02,%; S = 5.85 0/0 Values found N = 9.8o 0/0; S = 5.65 0/0. The product has the following formula: wherein HX is penicillin dihydro-F in its free acid form.

3. Zu 3,56 g Natrium-Penicillin-G in 3 ccm Wasser werden 2,7 g salzsaures Monocain (salzsaures Monoisobutylaminoäthyl p-aminobenzoat) in 15 ccm Wasser gegeben. Das Monocain-Penicillin fällt als amorphe Substanz aus, wird in Dioxan gelöst und durch Abdampfung getrocknet. Das Produkt hat die folgende Formel: worin H X die freie Säure des Penicillin-G darstellt. 4. Eine Mischung aus 2 g Natrium-Penicillin-G und 2 g Butynsulfat (schwefelsaures Dibutylaminopropylp-aminobenzoat) wird in io ccm Wasser gelöst. Das Butyn-Penicillin-G fällt als 01 aus, das in Dioxan gelöst und durch Abdampfung getrocknet wird.3. 2.7 g of hydrochloric acid monocaine (hydrochloric acid monoisobutylaminoethyl p-aminobenzoate) in 15 cc of water are added to 3.56 g of sodium penicillin-G in 3 cc of water. The monocaine penicillin precipitates as an amorphous substance, is dissolved in dioxane and dried by evaporation. The product has the following formula: where HX is the free acid of penicillin-G. 4. A mixture of 2 g of sodium penicillin-G and 2 g of butyn sulfate (sulfuric acid dibutylaminopropyl p-aminobenzoate) is dissolved in 10 cc of water. The butyn-penicillin-G precipitates as 01, which is dissolved in dioxane and dried by evaporation.

Das Produkt hat die folzende Formel: worin H X die freie Säure des Penicillin-G darstellt. 5. Eine Lösung von 3,56 g Natrium-Penicillin-G in roo ccm Wasser wird mit Schwefelsäure bis zum p.-Wert = 2 angesäuert und mit 175 ccm Äther extrahiert. 2,72 g salzsaures Procain werden in io ccm Wasser mit o,5 g Natriumhydroxyd behandelt und mit 50 ccm Äther extrahiert. Die beiden Ätherlösungen werden vereinigt. Das hierbei ausgefallene Procain-Penicillin wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Produkt hat die im Beispiel i angegebene Formel.The product has the following formula: where HX is the free acid of penicillin-G. 5. A solution of 3.56 g of sodium penicillin-G in roo ccm of water is acidified with sulfuric acid to a p. Value = 2 and extracted with 175 cc of ether. 2.72 g of hydrochloric acid procaine are treated in 10 cc of water with 0.5 g of sodium hydroxide and extracted with 50 cc of ether. The two ethereal solutions are combined. The procaine penicillin which has precipitated out is washed with ether and dried. The product has the formula given in example i.

Die vorstehend beschriebenen Penicillinsalze von Lokalanästhetika werden für die intramuskuläre oder intravenöse Injektion vorteilhaft in einem vegetabilischen 01, wie z. B. Erdnußöl oder Sesamöl, suspendiert.The above-described penicillin salts of local anesthetics are beneficial for intramuscular or intravenous injection in a vegetable 01, such as B. peanut oil or sesame oil, suspended.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of solid penicillin compounds, characterized in that p-aminobenzoic acid esters of amino alcohols of the general formula wherein R1 and R, hydrogen or an alkyl group with i to 4 carbon atoms, y 0 or i and X is the residue of an inorganic acid, such as. B. the chloride or sulfate residue, which replaces the inorganic acid marked by HX with a penicillin in its acid form and separates the resulting insoluble penicillin salt of the p-aminobenzoic acid ester. 2. The method according to claim i, characterized in that a soluble penicillin salt and a soluble salt of the p-aminobenzoic acid ester are reacted in an aqueous or aqueous-alcoholic solution and the resulting insoluble penicillin salt of the p-aminobenzoic acid ester is separated off. 3. The method according to claim i, characterized in that the acid form of penicillin is reacted with the p-aminobenzoic acid base in an organic solvent and the resulting insoluble penicillin salt of the p-aminobenzoic acid ester is separated off. Cited pamphlets: J. am. Medic. Ass., Year 1945, p. 910; Bull. United States Army Medical Departrn., Vol. VI, year 1946, p. 545: Archivos de Oftalmologia de Buenos Aires, Vol. XXI, No. 9, September 1946, pp. 249ff .; Mayo clinic Annals, February 1945, pp. 4o to 41; The Lancet, V01. 247, year 1944, pp. 621 to 624; Journal Am. Pharm. Ass. (Practical Pharmacy Edit.), August 1946, p.363; Helv. Physiol. Acta, vol.

2, year 1944, p. 516.