DE852123C

DE852123C - Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol-Loesungen

Info

Publication number: DE852123C
Application number: DEP4395A
Authority: DE
Inventors: Harry Means Crooks Jun
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1950-05-18
Filing date: 1950-10-10
Publication date: 1952-10-13

Description

Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol-Lösungen Chloramphenicol ist ein Antibioticum, das durch chemische Synthese oder durch Züchtung von Streptomyces venezuelae auf oder in einem Nährmedium unter aeroben Bedingungen hergestellt werden kann.
Chemisch ist es l--r-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-I, 3-diol und hat die folgende Strukturformel (1) --Form.
Andere chemische Namen für dieses Produkt sind D-Threo-2-dichloracetamido- I-p-nitrophenyl- I, 3- pro pandiol und D-Threo-N-I, I'-dioxy-I-p-nitrophenylisopropyldichloracetamid.
Chloramphenicol und sein optisches Racemat, die dl-Form, sind von großem Wert bei der Behandlung von vielen Infektionen und Krankheiten, welche früher tödlich waren oder zu langem Siechtum führten. Unter solchen Infektionen und Krankheiten befinden sich thyphoides Fieber, Maltafieber, Rocky Mountains gesprenkeltes Fieber, Typhus, Himbeerpocken, Lungenentzündung, Keuchhusten, Bangsche Krankheit (Brucellosis), Harninfektionen, Gonorrhoe, gewisse Arten von Syphilis usw. Bei der Behandlung dieser Erkrankungen beträgt die übliche tägliche Dosis I bis 3 g Chloramphenicol peroral. In vielen Fällen ist die orale Applikation infolge des Alters oder des Zustandes des Kranken nicht möglich oder unzweckmäßig. In diesen und vielen anderen Fällen wird die parenterale und insbesondere intravenöse Anwendung bevorzugt. Unglücklicherweise macht die nahezu völlige Ö1- und Wasserunlöslichkeit von Chloramphenicol und von optisch racemischem Chloramphenicol es unmöglich, es parenteral anzuwenden, und viele Patienten mußten bisher die therapeutischen Wirkungen dieser Antibiotica entbehren.
Nach vorliegender Erfindung gelingt es, klare Lösungen mit hohen Konzentrationen an Chloramphenicol oder racemischem Chloramphenicol herzustellen, die physikalisch stabil sind, und aus denen sich Chloramphenicol oder racemisches Chloramphenicol auch bei langem Lagern nicht ausscheiden und somit auch bei langem Lagern ihre therapeutische Wirksamkeit nicht verlieren.
Diese Lösungen sind unmittelbar oder bei Verdünnung mit Wasser, normalen Salzlösungen, isotonischer Glucoselösung oder Plasma intravenös anwendbar, da sie hierbei völlig klar bleiben und keine Kristalle von Chloramphenicol oder racemischem Chloramphenicol abscheiden.
Gemäß der Erfindung wird Chloramphenicol oder racemisches Chloramphenicol in einer mit Wasser mischbaren Amidlösung aufgelöst, welche mindestens 30 Volumprozent eines mit Wasser mischbaren Amids der Formel enthält, worin R und R1, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylradikale mit I oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten und R2 ein Alkylradikal mit I oder 2 Kohlenstoffatomen ist. Die verdünnten Lösungen enthalten neben dem mit Wasser mischbaren Amid Wasser, das, falls erwünscht, Natriumchlorid, Saccharose, Glucose oder ähnliche Stoffe enthalten kann.
Die Lösungen nach der Erfindung sind chemisch beständig, das heißt, die Lösungen halten bei langem Lagern ihren Titer an Chloramphenicol und, soweit es bestimmt werden kann, erleiden die mit Wasser mischbaren Amide keine chemische Veränderung.
Die Lösungen sind auch physikalisch stabil und scheiden beim Lagern oder bei Verdünnung mit wäßrigen Lösungsmitteln, wie Wasser, normaler Salzlösung, isotonischer Glucoselösung und Plasma, keine Kristalle ab, und selbst in verdünnter Form enthalten sie eine größere Konzentration Chloramphenicol oder seines optischen Racemats, als sie sonst in einer im übrigen identischen Lösung in Wasser, normaler Salzlösung, isotonischer Glucoselösung oder Plasma, die keine mit Wasser mischbaren Amide enthalten, herstellbar ist.
Diese Stabilität bei der Verdünnung ist von außerordentlicher Bedeutung für die intravenöse Therapie insofern, als keinetGefahr besteht, daß sich ausunverdünnten Präparaten in der Blutbahn Kristalle des Antibioticums ausscheiden. Die letzte Eigenschaft ist auch von Bedeutung, weil sie es ermöglicht, Chloramphenicol oder seine optischen Racemate in einer konzentrierten Form herzustellen, welche im Falle, daß der Arzt es wünscht, die Droge unmittelbar in die Venen einzuführen, in diesen verdünnt werden.
Die nach der Erfindung hergestellten Lösungen des Chloramphenicols und seines optischen Racemats sind verhältnismäßig wenig toxisch; zum Beispiel hat eine Lösung mit 25 Gewichtsprozent Chloramphenicol in einem Lösungsmittel aus gleichen Teilen Wasser und N, N-Dimethylacetamid eine maximale zulässige Dosis bei der intravenösen Anwendung bei Albinoratten von 0,767 ccm/kg und eine LD50 = eine Dosis (500/, der Versuchstiere tot) von 1,109 ccm/kg. Eine andere Lösung mit der gleichen Zusammensetzung wurde intravenös in Dosen von 4 ccm je Tag bei Patienten mit Himbeerpocken angewendet. Diese Behandlung wurde über 6 Tage fortgesetzt, an dessen Ende keiner der Patienten irgendwelche toxische Manifestationen zeigte.
Die in den Lösungen nach der Erfindung erreichbare Konzentration des Antibioticums schwankt mit der Art des angewendeten Amids und der in dem Präparat vorhandenen Wassermenge. Jedoch selbst wenn die Amide mit dem geringsten Lösungsvermögen für Chloramphenicol und seinem Racemat und eine Lösung mit 65 bis 700/, Wasser verwendet werden, können Lösungen mit mindestens 10 Gewichtsprozent des Antibioticums hergestellt werden. In diesem Zusammenhang wurde gefunden, daß tertiäre Amide, das heißt solche, in denen R1 ein Alkylradikal ist, höher konzentrierte Lösungen von Chloramphenicol oder seinem Racemat ermöglichen als die entsprechenden sekundären Amide, in denen R1 Wasserstoff ist.
Daher werden die tertiären Amide bevorzugt. Bei Verwendung der tertiären Amide in wasserfreier Form können Lösungen mit etwa 50 bis 65 Gewichtsprozent Chloramphenicol hergestellt werden. Die relativen Konzentrationen Chloramphenicol, die bei Verwendung einiger der oben gekennzeichneten mit Wasser mischbaren Amide mit variierenden Wassermengen erhältlich sind, sind eingehender auf der folgenden Tabelle wiedergegeben. (Tabelle siehe Seite 3.) Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel I 25 g Chloramphenicol werden zu 80 ccm eines Lösungsmittelgemisches aus gleichen Volumina N, N-Dimethylacetamid und destilliertem Wasser bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung gerührt oder geschüttelt. Die Lösung wird durch Filtration durch ein Steingut- oder poröses Steinfilter sterilisiert und in Ampullen abgefüllt. Jeder Kubikzentimeter der so erhaltenen Lösung enthält 25 Gewichtsprozent oder 250 mg Chloramphenicol. Diese Lösung ist chemisch und physikalisch über lange Zeiträume beständig. Beim Verdünnen mit Wasser, normaler Salzlösung, isotonischer Glucoselösung oder Plasma wird sie nicht wolkig und scheidet keine Kristalle ab. Sie ist verhältnismäßig

Milligramme Chloramphenicol, welche in I ccm der Amidlösung gelöst werden können

Volumprozent

Amid 0 0 0 0 0 0

im Lösungs- 11 11 11 1! 11 11

mittel *) HC-N CH1C-NH CH3C-N CH3C-NH CH3C-N CH3CH2C-N

(CH3)2 CH3 (CH1)2 C2H, (C2 Hs)2 (CH3)2

reines

Amid

100 e10 > I333 I000 > I333 > 8oo > 870 zuI000

85 O/o ) - ~ > 670 > 600

75 °/ 0!o 1000 560 1000 IOoo > 6oo )

67 ovo 420 - - -

60 > 800 ~ > 800 330 540

50 Oio 500 - 500 I82 440 500

40 olo 275 - 280 - 250

reines

Wasser

oOio 3 3 3 3 3 3

*) Rest zu IooO/,: destilliertes Wasser. wenig toxisch und kann beim Menschen gefahrlos intravenös verwendet werden, zumindest für 6 Tage bei täglichen Dosen von 2 ccm.

Beispiel 2 10 g optisch racemisches Chloramphenicol werden zu 32 ccm Lösungsmittelgemisch, bestehend aus gleichen Volumina N, N-Dimethylacetamid und destilliertem Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung geschüttelt und durch Filtration durch ein poröses Steinfilter sterilisiert. Die so erhaltene Lösung enthält 25 Gewichtsprozent (250 mg je ccm) racemisches Chloramphenicol und ist für die intravenöse Anwendung beim Menschen geeignet. Beim Verdünnen der Lösung mit Wasser, normaler Salzlösung, isotonischer Glucoselösung oder Plasma bleibt die Lösung vollständig klar. Das unverdünnte Präparat ist sowohl chemisch wie physikalisch über lange Zeiträume hin beständig.
Beispiel 3 26,6 g Chloramphenicol werden zu 20 ccm N, N-Dimethylacetamid zugegeben, und das Gemisch wird bis zur völligen Lösung geschüttelt. Die so erhaltene Lösung ist nach Sterilisierung durch Filtration durch ein poröses Steinfilter unmittelbar oder nach Verdünnung für die intravenöse Anwendung geeignet. Die Lösung ist unverdünnt und auch nach Verdünnung mit Wasser, normaler Salzlösung usw. beständig.
Sie enthält etwa 645 mg Chloramphenicol je Kubikzentimeter.
Beispiel 4 IO g Chloramphenicol werden zu 22 ccm eines Lösungsmittelgemisches aus 3 Volumina N, N-Dimethylformamid und I Volumen isotonischer Salzlösung zugegeben. Das Gemisch wird geschüttelt, bis die Lösung vollständig ist, durch Filtration durch ein poröses Steinfilter sterilisiert und in Ampullen abgefüllt. Die so erhaltene Lösung enthält 33,3 Gewichtsprozent oder 33 mg/ccm Chloramphenicol. Sie ist für die intravenöse Applikation geeignet und besitzt die gleichen Eigenschaften wie die Lösungen der vorhergehenden Beispiele.
Beispiel 5 IO g Chloramphenicol werden zu 35 ccm eines Lösungsmittelgemisches aus gleichen Volumina N, N-Diäthylacetamid und destilliertem Wasser zugegeben.
Das Gemisch wird geschüttelt, bis die Lösung vollständig ist, und dann wird I g Glucose zugefügt. Das Gemisch wird geschüttelt, bis die Glucose aufgelöst ist, und dann wird durch Zugabe von Amidlösungsmittelgemisch auf ein Volumen von 50 ccm aufgefüllt.
Die klare Lösung wird durch Filtration durch ein Steingutfilter filtriert und in Ampullen abgefüllt. Die so erhaltene Lösung ist für intravenöse Applikation geeignet. Sie enthält 20 Gewichtsprozent oder 200 mg/ccm Chloramphenicol und ist sowohl physikalisch wie auch chemisch beständig. Die Lösung kann mit jeder Menge Wasser verdünnt werden, ohne eine Ausscheidung von Chloramphenicol aus der Lösung hervorzurufen.
Beispiel 6 10 g Chloramphenicol werden zu 32 ccm Lösungsmittelgemisch aus gleichen Volumina N, N-Dimethylpropionamid und destilliertem Wasser zugegeben. Die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur geschüttelt, bis die Lösung vollständig ist, durch Filtra- tion durch ein poröses Steinfilter sterilisiert und in Ampullen abgefüllt. Die Lösung ist für intravenöse Anwendung geeignet und enthält 25 Gewichtsprozent oder 250 mg/ccm Chloramphenicol. Das in der Lösung vorhandene Chloramphenicol kristallisiert beim Stehen oder beim Verdünnen der Lösung mit Wasser, normaler Salzsäure, Plasma oder isotonischer Glucoselösung nicht aus.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: I. Verfahren zur Herstellung einer klaren, beständigen Lösung von Chloramphenicol, dadurch gekennzeichnet, daß man Chloramphenicol oder racemisches Chloramphenicol in einer Lösung eines mit Wasser mischbaren Amids, die mindestens 30 Volumprozent eines mit Wasser mischbaren Amids der Formel enthält, auflöst, wobei in der Formel R und R Wasserstoff oder Alkylradikale mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R2 ein Alkylradikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Wasser mischbare Amid ein tertiäres Amid ist.
3. Verfahren nach Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Wasser mischbare Amid N, N-Dimethylacetamid ist.
4. Verfahren nach Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Wasser mischbare Amid N, N-Dimethylformamid ist.