DE2163054A1

DE2163054A1 - Lokalanaesthetisches mittel

Info

Publication number: DE2163054A1
Application number: DE2163054A
Authority: DE
Inventors: Herbert J F Adams; Bertil H Takman
Original assignee: Astra Pharmaceutical Products Inc
Current assignee: Astra USA Inc
Priority date: 1971-01-26
Filing date: 1971-12-18
Publication date: 1974-05-02
Also published as: IE35910L; NO135892B; ES398109A1; BR7108429D0; FR2123278A1; IE35910B1; GB1370904A; CA986012A; AU465875B2; DK131606C; AU3710171A; LU64664A1; DK130389B; BR7108428D0; NL7117404A; FR2123278B1; ZA718326B; DK130389C; ES398108A1; HU162347B

Description

Priorität: ν.26.Januar 1971 in USA Serial No.: 109 942

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues lokalanästhetisches Mittel mit längerer Wirkungsdauer, das ein Gemisch

(1) von Saxitoxin oder bestimmten Derivaten hiervon und

(2) eines herkömmlichen Lokalanästheticums umfaßt. Außerdem befaßt sich die Erfindung mit Verfahren zur Herstellung solcher Mittel mit verlängerter Wirkungsdauer, mit der Verwendung solcher Mittel zur Einleitung einer Anästhesie und mit einem Verfahren zur Potenzierung lokalanästhetischer Mittel.

Toxine aus Meeresquellen mit außerordentlicher Wirksamkeit sind seit vielen Jahren bekannt. Die vorliegende Erfindung betrifft besonders neue Verwendungszwecke für Saxitoxin, das für die paralytische Schalentiervergiftung verantwort-

409818/1123 - 2 -

lieh ist.

Saxitoxin wird aus der Alaska-Buttermuschel, Saxidomus giganteus, extrahiert. Andere Bezeihnungen, unter denen diese Substanz bekannt ist, sind Muscheltoxin und Schalentiertoxin. Trotz seines Namens stammt das Toxin nicht aus dem Schalentier oder der Muschel, in denen dieses gefunden wird. Es wird angenommen, daß es von einer Alge, Gonyaulax, kommt, aus der das Toxin Gonyaulaxtoxin erhalten wurde. Es W ist jedoch noch nicht sicher, daß diese Alge die einzige Quelle für das Toxin in der Alaska-Buttermuschel ist.

Saxitoxin wurde bisher noch nicht vollständig gereinigt, noch wurde seine Struktur bestimmt. Seinem Hydrochlorid gibt man die empirische Formel C-H₁₇N₇O₄.2HCl oder C, H₁₅N-O₄.2HCl. Verschiedene Abbau- und Synthesestudien zeigten, daß es wahrscheinlich eine reduzierte Form von 2-Imino-8-amino-6-methyl-3-ß-carboxyäthylp.u£in ist, das fc einen Substituenten trägt, welcher leicht zu Kohlendioxid und Ammoniak hydrolysiert wird. Am wahrscheinlichsten besitzt das Toxin einen Perhydropurinkern, in den zwei Guanldiniumreste eingearbeitet sind.

Das Auftreten und die Chemie von Saxitoxin sind in Pharmacological Reviews, Band 18, No.2, Seiten 1030 bis Io49 beschrieben .

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2 1 63ObA

Saxitoxin besitzt Systemwirkungen auf neuromusculäre Systeme, die aus sich schnell entwickelnder Schwächung musculärer Kontraktionen bestehen» welche durch Nervenstimulierung erzeugt wurden. In einem mit einer Spannungsquelle verklammerten Riesenneurit aus dem Tintenfisch oder Hummer vermindern Lokalanästhetica, wie Procain und Cocain, sowohl den inneren anfänglichen Natriumstrom wie auch den äußeren Kaliumstrom. Obwohl definitive Experimente noch nicht veröffentlicht sind, kann der innere Natriumstrom mit Saxitoxin wahrscheinlich vermindert oder unterbunden werden, während der äußere Kaliumstrom wahrscheinlich vollständig unbeeinflußt bleibt.

Saxitoxin fand als Anästheticum keinerlei praktische Verwendung. Obwohl diese Verbindung verwendet werden kann, Nerven-blockierungen bei Laboratoriumstieren zu induzieren, liegt die anästhetische Dosis nur geringfügig unterhalb der letalen Dosis. Außerdem besitzt Saxitoxin ungewöhnlich hohe Verhältnisse von Dosis zu Ansprechen, die in der Praxis die Verwendung der Verbindung als Anästheticum im eigentlichen Sinne ausschließen.

überraschenderweise wurde gefunden, daß Kombinationen von' Saxitoxin mit einem Lokalanästheticum synergistische anästhetische Eigenschaften besitzen. Dies zeigt sich am deutlichsten in einer verlängerten Wirkungsdauer von Kombinationen des Toxins mit Lokalanästhetica. In diesen Kombinationen

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wird Saxitoxin typischerweise in Konzentrationen unterhalb derer verwendet, die zuverlässige Nervenblockierungen ergeben.

Untersuchungen einer großen Vielzahl von Lokalästhetica zeigte, daß die Wirkung des obigen Toxins bezüglich einer Verlängerung der Wirkung allgemein ist. Für experimentelle Zwecke können Lokalanästhetica durch charakteristische chemische Typen gekennzeichnet werden. In jeder chemischen Type können unerklärbare Aktivitätsvariationen auftreten. In allen untersuchten Fällen jedoch benahm sich jedes Glied der untersuchten Gruppen ähnlich, wenn es mit dem obigen Toxin kombiniert wurde. Spezielle Klassen von Lokalanästhetica, die untersucht wurden, schließen lokalanästhetische Verbindungen ein, die folgendermaßen gekennzeichnet sind:

(i) Durch die Aminoacylanilidgruppe, wie Lidocain, Prilocain, Bupivacain und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen mit verschiedenen Kohlenwasserstoffsubstituenten am Ringsystem oder am Aminstickstoff,

(ii>durch die Aminoalkylbenzoatgruppe, wie Procain, Chlorprocain, Propoxycain, Hexylcain, Tetracain, Cyclomethylcain, Benoxinat, Butacain, Proparacain und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen,

(iii)Cocain und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen ,

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(iv) durch die Aminocarbamatgruppe, wie Diperodon und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen,

(ν) durch die N-Phenylamidingruppe, wie Phenacain und entsprechende lokananästhetische Verbindungen,

(vi) durch die N-Aminoalkylamidgruppe, wie Dibucain und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen,

(vii) durch die Aminoketogruppe, wie Falicain, Dyclonin und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen sowie

(viii)durch die Aminoäthergruppe, wie Pramoxin, Demethisoquin und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen .

In jeder der obigen Klassen von lokalanästhetischen Verbindungen wurden repräsentative Glieder aufgezählt. Die experimentellen Werte stützen die Schlußfolgerung, daß der beobachtete Effekt des getesteten Toxins, die Wirkungsdauer überraschend zu verlängern, auch bei den anderen bekannten lokalanästhetischen Verbindungen dieser Gruppen und den auf der Hand liegenden Modifikationen der getesteten lokalanästhetischen Verbindungen auftreten. Im Licht dieser Feststellungen kann auch unterstellt werden, daß die neuen Kombinationen nach der vorliegenden Erfindung die Verwendung

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und Kombinationen herkömmlicher Lokalanästhetica unterhalb der normalerweise klinisch verwendeten Konzentrationen gestatten. Auf diese Weise können manchmal als Nebenwirkungen beobachtete toxische Erscheinungen auf ein Minimum herabgedrückt werden.

Die chemische Struktur einiger der obigen Verbindungen ist folgende:

Lidocain

NHCCH₂N-

C₂H₅

Procain

OCH₀CH₀N

-C₂H₅

Chloroprocain

V NH

,0

COCH₂CH₂N.

C₂H₅

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-* "7 «—

Pronoxycain

I!

COCH₉CH₉N'

2 5

0 - CH₂CH₂CH₃

Hexylcain

0 CH, H₂ _/C-CH₂

HC CH,

COCHCH₂NH /W

/ n_o n_o

Cocain

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Tetracain ! CH (CH₂) NH-f VC - O -

CH₃ CH,

CH

Cycloinethyl- j cain »

Il .

COCH₂CH₂CH₂N-

Benoxinat

CH₃CH₂CH₂CH₂O.

H₂N

Il C - OCH₂CH₂N

C₂H₅

Butacain

NH

_. o(CH₂)₃N

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Proparacain ^! CH,(CHp)ρΟ

C - OCH₂CH₂N

NH,

0 - C -

Diperodon

•Ν - CH₂ - CHCH₂ - OCHN

Phenacain

C - CH

3.

Dibucain

C - NHCHpCHpN.

Il ²

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- Io -

- Io -

Bupivacain

Prilacain

CH.

CHNHCH₂CH₂CH₃

Bei der vorliegnden Erfindung werden die obigen Lokalanästhetica in einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial in ihrer normalen Konzentration verwendet. Beispiele von Konzentrationen von Lokalanästhetica mit klinischer Anwendung sind:

Gewichtsprozent

Lidocain Prilocain Procain Tetracain Bupivacain Hexylcain

0,5	- 5
0,5	- 5
0,5	- 5
0,1	- 1
0,25	- 1
0,5	- 2,5

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Wie oben erwähnt, kann die vorliegende Erfindung auch dLe Verwendung der üblichen Lokalanästhetica in niedrigeren als normalen Konzentrationen gestatten. Beispielsweise gestattet die Kombination von Saxitoxin mit Lidocain, daß letzteres in einer Konzentration von so wenig wie 0,05 Gew.-% verwendet wird.

Das Trägermaterial enthält außerdem 0,5 bis 10, zweckmäßigerweise 0,5 bis 5 Mikrogramm Saxitoxin je ml.

Außerdem kann das lokalanasthetische Präparat ein gefäßverengendes Mittel enthalten, wie es in der Technik wohl bekannt ist, wie beispielsweise Epinephrin, Phenylephrin oder Levonordefrin.

Die Anwendung der Lokalanästhetica erfolgt in der üblichen Weise, d.h. durch Infiltration oder Infusion.

Auch betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen anästhetischen Zusammensetzungen durch Einarbeiten einer geeigneten Menge von Saxitoxin, wie oben angegeben, in ein lokalanästhetisches Präparat, das ein lokalanästhetisches Mittel enthält, wie oben beispiels-. halber aufgeführt ist. Die Erfindung betrifft nach einem anderen Aspekt auch ein Verfahren zur Potenzierung lokalanästhetischer Präparate durch Einarbeiten einer Menge Saxotoxin darin, die wirksam ist, die erwünschte lang anhaltende

iokalanäthetische Wirkung zu induzieren.

409818/1 123 ■_ _i2 -

Die neuen anästhetischen Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung umfassen gewöhnlich Lösungen, die das
lokalanästhetische Mittel und Saxitoxin zusammen mit üblicherweise verwendeten Arzneimittelträgersubstanzen enthalten. Beispiele solcher Lösungen, die in den nachfolgend beschrieben pharmacologischen Tests verwendet wurden, sind in Tabelle I zusammengestellt.

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409818/1123

O CO CO _i

	Beispiel	anästhetisches Mittel (mg)	Tabelle I	40 30 20 10 20	Bestandteile	Salz lösung	ml ml ml	Lösungen	0,1 η HCl (ml)
				20 .10 .20	Ephinephrin- lösung		ml ml
		Lidocain- . hydrochlorid- monohydraf 246.7 246.6 246.6 246.5 246.4		.20	^b(ml)	auf 10 auf 10 auf 10	¹	Wasser	ml - j ml -ι
	1 2 3 4 5	Procain - hydrochlorid 115.5 115.5 231	enthaltende lokalanästhetische	0.10 ■ 0.10 0.10	auf 10 auf 10			ml -
Saxitoxin	6 7 8	Dibucain *- - . Base . 12.5		0.10 0.10	·_		auf 10 auf" 1 0	ml 0.4
9		Saxi- toxin- lösung			au2 10
	^a(ml)			auf 10
ooooo I
i 0. 0. 0.
0

(Fortsetzg.)

Tabelle I (Fortsetzg.)

Zusammensetzungen

lokalanästhetisches Mittel (% als Base)

Saxitoxin yug/ml

Äthanol

(% Vol/vol) Epinephrin

pH-Wert

2.0 2.0 2.0 2.0 2.0

1.0 1.0 2.0

4	0.6-0.8
3	0.45-0.6
2	0.3-0.4 -
1	0.15-0.2
2	0.3-0.4
2	0.3-0.4
1	C.15-0.2
2	0.3-0.4

:100,000
:100,000
:100,000

1-100,000
:100,000

5.1.5 6.55 5.05 6,75 4.40

5.10 5.35 4.0

0.125

0.3-0.4 4.0

a) Saxitoxin 100 ,ug/ml, Äthanol 15-20 % (Vol/vol), Wasser, pH 3

b) Epinephrinhydrochlorid 1:1000 in Salzlösung

c) pH-Wert mit Natronlauge eingestellt.

CD CO O

Pharmacologische Versuche

A. Ischiasnervenblockierung bei Ratten

Weibliche Charles River-Ratten, die zwischen 100 und 200 g wogen, wurden verwendet. Es waren 5 Ratten je Gruppe, und jedes Tier erhielt 0,2 ml Drogenlösung in den rechten Oberschenkel. Die Injektionen wurden derart gemacht, daß die Lösung um den Ischiasnervenstamm herum nahe der Kniekehle abgelagert wurde. Nach der Injektion wurde jedes Tier in Zeitabständen geprüft, um den Anlauf, die Tiefe und Dauer der Nervenblockierung zu bestimmen, was durch die Beeinträchtigung der motorischen Funktion des injizierten Beines zum Ausdruck kam. Für jede Tiergruppe wurden die Häufigkeiten (a) der vollständigen Blockierung,(b) der teilweisen Blockierung und (c) einer leichten Wirkung auf die motorische Funktion notiert. Zwei Endpunkte für die Dauer der Blockierung wurden verwendet! die Wiedergewinnung der Greiffähigkeit, wenn sie auf ein geneigtes Sieb gesetzt wurden, und die vollständige Wiedergewinnung der motorischen Funktion.

Alle Lösungen waren an dem Tag der Verwendung frisch bereitet. Keine der Lösungen enthielt Epinephrin.

Die Ergebnisse sind in den Tabellen II und.III zusammengestellt.

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O CD OO

	Konzentration	in	2.0 μg/ml	Tabelle II	Anlauf Häufiakeit	vollständige Blockierung	Teil- Blockierung	I	-	Standardab- weichung	I
	als Base		2.0 %	Nervenblockierung bei Ratten	(min]	0/5 0/5 0/5 3/5	■ 0/5 ! 0/5 . o/s ; 1/5 j	-	5-20 Stunden	σ\ I
	1 0.5 μg/ml 1.0 μg/ml j 2.0^g/ml 4.0 μg/ml	2.0 μ g/ml 2.0 %	pH-	Ϊ4	0/5	0/5 j j 4 1	j -
Verbindung	0.125 %	Wert	~~	1/5	. 3/5	-	352 Minuten
Saxitoxin Träger (0,08 % Äthanol in destillierte Wasser)	, 2.0 μg/ml ί 0.125 %	5.4 5.0 4.6" 4.4		5/5	-		141-28 Minuten
	j 2.0 %		5	5/5 '		6-22 Stunden (1 Tier blockier te 3 Tage)	K)
Saxitoxin '	¹ 2'.0 μg/ml ^; 2.0 %		1	5/5 '		170 - 33 Minuten	163Oi:
Lidocain	Die letzte Spalte zeigt ungefähre Werte.	4.8		5/5	6-22 Stunden
Saxitoxin ■Lidocain		5.2	4	5/5	99-8 Minuten
Dibucain	4.4	9	5/5	6-22 Stunden
Saxitoxin Dibucain··	5.6	1	nur die vollständige Blockierung. Die Anlaufszeiten sind
Procain	4.0	2
Saxitoxin Procain	5.4
	5.4

Die gleiche Testmethode wurde verwendet, um die den Ischiasnerv von Ratten blockierende Wirkung einer Lösung zu bestimmen, die 1 Gew.-% Procain, 1 ,ug/ml Saxotoxin und Epinephrin im Verhältnis 1:100 000 enthielt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

	Ischiasnervenblockierung	bei Ratten	■	100 0 100	104 ± 15 0 246 - 97
Verbindung	Konzen tration als Base	Anlauf Häufigkeit Dauer im Mittel (min) (%) (min) ^± Standard abweichung
Procain Saxitoxin Procain Saxitoxin	1 % 1 ,ug/ml 1 % 1 .ug/ml	2 2
Tabellen II	und III,

Saxitoxin in Konzentrationen von 0,5, 1 und 2 ,ug/ml ergaben keinerlei Blockierung des Ischiasnervs bei Ratten. Bei 4 ,ug/ml ergab es eine zwischen 5 und 20 Stunden dauernde Blockierung in 3 von 5 injizierten Gliedmaßen. In Kombination mit Lidocain, Procain oder Dibucain betrug die Blockierungshäufig 100 %, und die Blockierungen dauerten zwischen 6 und 22 Stunden. Die Kombination von Saxitoxin und Lidocain verursachte eine leichte Wirkung auf die motorische Funktion in einem Bein, die 3 Tage anhielt. Dieses Tier zeigte jedoch am Ende dieser Zeit eine vollständige Wiedergewinnung der motorischen Funktion.

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B. Periduralanästhesie bei Hunden

Die Blockierung von Hodensackschmerzen wurde folgendermaßen getestet. Erwachsene männliche Beagles wurden chirurgisch präpariert, indem man ihnen eine Kanüle in einenLendenwirbel derart einpflanzte, daß Drogenlösungen in den Periduralraum verabreicht werden können. Nach Verabreichung lokalanästhetischer Lösungen wurden die Tiere in Zeitabständen hinsichtlich der Dauer eines Schmerzverlustes in dem Hodensackbereich geprüft.

Das Ansprechen auf und die Beobachtung von SchmerzStimulierungen in den Hodensackbereichen ist ein Test für anästhetische Blockierung in den Rückenmarkswjseln ■ L3-4 und Sl-2-3. Diese %^n sind die am weitesten von dem Injektionspunkt (L6) entfernten, so daß es am wenigsten wahrscheinlich ist, daß diese von dem Anästheticum beeinflußt werden. Eine Rückkehr zum Ansprechen auf Schmerzen im Hodensack ist oft das erste Anzeichen für das Aufhören der Wirkung und zeigt einen Rückgang der Anästhesie wenigstens auch vorher und S2 * hinterher.

Die Blockierung von Fingerschmerzen wurde folgendermaßen getestet:

Die Haut zwischen den Fingern wird zwischen dem Daumen und dem Zeigefinger zusammengedrückt. Das Tier antwortet nor-

- 19 409818/1123

malerwedse durch Lautgeben und Zurückziehen der Pfote und manchmal durch Versuch, zu beißen. Wenn keine derartige Reaktion eintritt, wird dies als Blockierung der sensorischen Nerven, die zu diesen Gliedern führen, interpretiert.

Die Anästhesie wurde auch in Werten bestimmt, wie lange Zeit nach Beginn der Verabreichung verstrich, bevor die Test* tiere ihre Fähigkeit verloren, aufrecht zu stehen und so ihr Körpergewicht zu tragen. Sie wurde auch danach bestimmt, nach wielanger Zeit die Fähigkeit, aufrecht zu stehen,zur rückkehrte. Die Testergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt. Die Testlösungen enthielten Lidocain, 2 Gew-% Base und/oder 4 .ug/ml Saxitoxin und/oder Epinephrin in einer Menge von 1:100 000. Das Injektionsvolumen betrug 5 ml.

-2ο-

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Tabelle IV Periduralanästhesie bei Hunden

Zahl

Anlauf (Min) im Mittel und Bereich für

er in ung ^er Fingerschmerzen Hodensackschmerzen Verlust der Eigengewicht-

Stützung

	Lidocain	3	5	7 .	8
	Epinephrin		15	- 13	5 - 13
	Saxitoxin Epinephrin	2		19 - 23	keine Blockierung
O to	Lidocain	6	4	5	5
	Saxitoxin			- 6	4-6
18/'	Epinephrin
1123

3-6

18
- 20

4-6

Fortsetzg.

CD CO O

Tabelle IV (Fortsetzq.)

Dauer (Minuten) im Mittel und Bereich für

Verbindung

Fingerschmerzen

Hodensackschmerzen

Rückgewinnung
der Eigengewichtstützung

Lidocain Eoinephrin

Saxitoxin Epinephrin

Lidocain Saxitoxin Epinephrin

	127	162	111	137	to I
72	-	402	62 - 152	108 - 162
307	353	556	keine Blockierung	zwischen 7 und 24 Std.
302	426	363 302 - 429	zwischen 7 und 24 Std.

Für die Anlaufzeiten wurden der Beginn der Injektion als Zeit 0 genommen. Die Angabe "zwischen 7 und 24 Stunden" bedeutet, daß die Tiere am Ende des Tages blockiert waren und am folgenden Morgen wieder hergestellt waren. Die Angabe besagt also nicht, daß die Dauer der Wirkung eine entsprechende Streuung besaß.

Tabelle IV.

Aus Tabelle IV ist ersichtlich, daß eine Dosis von Saxitoxin, die selbst keine Anästhesie des Hodensackbereiehes ergibt, die mit Lidocain allein erhaltene Dauer verdreifacht, wenn sie in Kombination mit Lidocain verabreicht wird. Lidocain selbst zeigt gute Testergebnisse hinsichtlich der Anästhesiehäufigkeit und Anlaufzeit, hat aber schlechte Dauerwirkung. Saxitoxin selbst zeigt lange Dauerwirkung, doch auch lange Anlaufzeiten und schlechte Anästhesiehäufigkeit. Es blockiert nicht Hodensackschmerzen. Die Kombination von Lidocain und Saxitoxin zeigt gute Anästhesiehäufigkeit, kurze Anlaufzeit und lange Wirkungsdauer, die besser sind als die Werte für jede der beiden Komponenten .

C. Akute Toxizität

Die Tatsache, daß Saxitoxin die allgemeine Toxizität von Lokalanästhetica nicht steigert.(potenziert), wird durch die Bestimmung der intravenösen Toxizität für ein Gemisch von Saxitoxin und Lidocain in weiblichen Albinomäusen (CRCD-Stamm) denunstriert.

Die für die akute Toxizität verwendete Testmethode war folgende:

Sexuell reife weibliche Tiere wurden verwendet.

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Die Tiere wurden in Gruppen von 10 geteilt und erhielten eine Dosierung von Drogenlösung oder Trägermaterial (isotonische Salzlösung). Nach der Dosierung wurden die Tiere in Zeitintervallen während mehrerer Stunden beobachtet, um Wirkungen und Todesfälle festzustellen. Die überr lebenden Tiere wurden als Gruppen nach der Dosierung zusammengestellt und einmal täglich für die Dauer der Studie beobachtet, um zu bestimmen, ob verzögerte Todesfälle auftraten oder nicht.

Die LD₅₀-Werte und die 95 %-Pieller-Sicherheitsgrenzen (bzw. 95 % Nälerungsgrenzen) wurden nach der "Minimum-Logit Chi Square"-Methode von Berkson, J.Am.Stat.Assoc., 48, Seite 565 (1953), berechnet.

Ergebnis:

Lidocain 1 % 26(23-33) mg/kg

Lidocain 1 % + Saxitoxin 0,5 ,ug/inl LD₅_:27(24-31)mg/kg von Lidocain bei einer Saxitoxindosis von 1,3 (1,2 - 1,6)mg/kg.

Die akute intravenöse Toxizität einer Kombination von Lidocain und Saxitoxin ist offenbar auf das Lidocain zurückzuführen, da der LD,-_O-Wert für Lidocain in der Kombination praktisch identisch mit dem LD_5Q-Wert für Lidocain selbst ist.

Die Studien der iervenblockierenden Wirkungen bei nicht-

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anästhesierten Tieren für Saxitoxin allein und in Kombination mit verschiedenen lokalanästhetischen Mitteln zeigen, daß Saxitoxin synergistisch mit lokalanästhetischen Mitteln bei der Bildung von Nervenbladcierungen zusammenwirkt.

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Claims

Patentansprüche

1.) Lokalanästhetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einem Gemisch

a) einer lokalanästhetischen Verbindung aus der Gruppe der Aminoacylanilide, Amoalkylbenzoate, Cocain, Aminocarbamate, N-Phenylamidine, N-Aminoalkylamide, Aminoketone und Aminoäther, die in einer eine lokalanästhetischen Wirkung ergebenden Menge vorliegen, und

b) 0,5 bis 10 yug/ml Saxitoxin besteht.

2L) Lokalanästhetisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 bis 5 ,ug/ml Saxitoxin enthält.

3.) Lokalanästhetisches Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als lokalanästhetische Verbindung

a) Lidocain, Procain, Chloroprocain, Propoxycain, Hexylcain, Cocain, Tetracain, Cyclomethylcain, Benoxinat, Butacain, Prgaracain, Diperodon, Phenacain, Dibucain, Bupivacain, Prilocain, Falicain, Dyclonin, Pramoxin und/oder Demethisoquin enthält.

4.) Lokalanästhetisches Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein gefäßverengendes

Mittel enthält.

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5.) Lokalanästhetisches Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als lokalanästhetische Verbindung Lidocain enthält.

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