DE858294C

DE858294C - Loesungsvermittler

Info

Publication number: DE858294C
Application number: DEM8416A
Authority: DE
Inventors: Ernst Dr Jacobi; Otto Dr Zima
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1951-02-02
Filing date: 1951-02-02
Publication date: 1952-12-04

Description

Lösungsvermittler Stoffe, durch deren Anwesenheit, die Wasserlöslichkeit schwer löslicher Substanzen erhöht wird, sog. Lösungsvermittler gibt es in großer Anzahl.
Trotzdem besitzt man auf verschiedenen Gebieten, z. B. zur Herstellung wäßriger Lösungen von Steroiden, noch keine befriedigend wirksamen Lösungsvermittler.
In den wasserlöslichen Salzen der Schwefelsäuremonoester oxygruppenhaltiger Steroide mit organischen oder anorganischen Basen wurde nun, und das ist der Inhalt vorliegender Erfindung, eine neue Gruppe von Lösungsvermittlern aufgefunden, welche hervorragend zur Herstellung echter oder kollofdaler wäßriger Lösungen von in Wasser schwer oder unlöslichen Stoffen speziell von schwer wasserlöslichen Steroiden, vorzugsweise therapeutisch verwendbaren Steroiden wie den D-Vitaminen, geeignet sind.
Die als Lösungsvermittler nach der Erfindung verwendbaren Schwefelsäuremonoester lassen sich durch schonende Veresterung oxygruppenhaltiger Steroide mit einem Mol Schwefelsäure nach an sich bekannten Verfahren herstellen, z. B. durch Behandlung der l>etreffenden Steroide mit der aus Pyridin und Chlorsulfonsäure, deren Estern, Sulfurylchlorid oder Schwefeltrioxyd erhältlfichen Anhydropyridinschwefelsäure. Als Lösungsvermittler nach der Erfindung kommen die so gewonnenen Schuwefelsäuremonoester in Form ihrer wasserlöslichen Salze mit organischen oder anorgan. ischen Basen zur Anwendung. Als Basen eignen sich besonders Alkalien und wasserlösliche organische Basen.
Die Anwendung der nach der Erfindung als Lösungsvermittler geeigneten Stoffe erfolgt in der üblic'hen Weise durch Zusatz zu einer Aufschlämmung des feinverteilten zu lösenden Stoffes in Wasser. Besonders praktisch ist es, den in Wasser schwer oder unlöslichen Stoff, den man in wäßrige Lösung bringen will, in einem geeigneten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, Aceton usw., zu lösen und diese Lösung zu einer wäßrigen Lösung des Lösungsvermittlers zuzusetzen. Einfacher ist es in vielen Fällen, die zti lösende Substanz zusammen mit dem Lösung vermittler in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel zu lösen und diese Lösung in Wasser einzugießen. Wenn es notwendig sein sollte, kann zum Schluß das benutzte organische Lösung mittel aus der fertigen Lösung, z. 13. durch -Äl>destillieren, wieder entfernt werden. So gelingt es z. B., wäßrige Lösungen der D-Vitamine und anderer therapeutisch verwendbarer Steroide herzustellen, ein Problem, das bis jetzt noch nicht befriedigend gelöst war, da man noch keine für diesen speziellen Zweck geeigneten Lösungsvermittler gefunden hatte.
Man führte zwecks Gewinnung wäßriger Lösungen therapeutisch verwendbare Steroide in die Salze von Estern mehrbasischer Säuren oder in andere Abkömmlinge über, ein Verfahren, das jedoch fast in allen Fällen zu einem erheblichen bis vollständigen Wirksamkeitsverlust führte. Demgegenüber können nach vorliegender Erfindung die therapeutisch wirksamen Sterodie in unveränderter Form und deshalb mit voller Wirkung zur Anwendung, z. B. durc'h Injektion oder orale Applikation, gebracht werden.
Beispiele I. 2,8 g Vitamin-D2-Schwefelsäureesternatriumsalz und 1,8 g Vitamin D2 (oder auch die entsprechende Menge D3) wrden in 35 ccm Alkohol gelöst und mit Wasser auf 250 ccm gebracht, Die erhaltene Lösung läßt sich beliebing weiter verdünnen. Das benutzte Vitamin-D2-Schwefelsäureesternatriumsalz läßt sich wie folgt herstellen: 11,05 g Vitamin D2 werden in I60 ccm absolutem Benzol gelöst und mit 4,5 g Anhydropyridinschwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren oder Schütteln einige Zeit auf Temperaturen zwischen 20 und 800 erhitzt.
Nach Abfiltrieren vom ungelösten Anteil dampft man das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in wenig Alkohol und fällt mit Äther das Vitamin-D2-Schwefelsäureesterpyridiniumsalz aus. Es wird abgesaugt und nach Lösen in wenig Alkohol in eine wäßrige Kochslalzlös, ung gegossen. Das ausgefallene Natriumsalz wird abgetrennt und aus Essigester umkristallisiert. F. = 114 bis 116°.
2. 100 mg Vitamin D2 und 250 mg Cholesterinschwefelsäureestercolaminsalz werden in 1,5 ccm Alkohol gelöst und mit Wasser auf 10 ccm gebracht.
Auch hier ist ein weiteres Verdünnen der Lösung möglich. Das benutzte Cholesterinschwefelsäureestercolaminsalz läßt sich nach folgender Vorschrift gewinnen: I2 g Cholesterin und 4,5 g Anhydro pyridinschwefelsäure werden in 150 ccm absolutem Benzol 20 Minuten auf 60° erhitzt. Anschließend werden unter Kühlen 600 ccm Petroläther (Kp. 400j zugesetzt. Nach einigem Stehen in Eis wird die ausgefallene Substanz abgetrennt, in 130 ccm Chloroform gelöst, filtriert und im Filtrat mit Petrolcither gefällt. Das erhaltene C1olesterylscehwefelsäureesterpyridiniumsalz löst man in Alkohol und versetzt mit der berechneten Menge einer alkoholischen Colaminlösung. Aus der klaren, gegebenenfalls heiß filtrierten Lösung fällt das aus Alkohol umkristallisierbare, bei 162° schmelzende Colaminsalz des Cholesterinschwefelsäureesters aus.
3. 0,56g Vitamin-D2-Schwefelsäureesternatriumsalz und 0,6 g Vitamin-D3-Cholesterindoppelverbindung. werden in 7,5 ccm Alkohol gelöst und auf 50 ccm mit Wasser verdünnt. Beim weiteren Zusatz von Wasser fällt keine Substanz aus.
4. 20 mg Digitoxin und 100 mg Vitamin-D2-Schwefelsäureestercolaminsalz werden in 3 ccm Alkohol gelöst und mit Wasser auf 20 ccm verdünnt.
5.500 mg Vitamin-D2-Schwefelsäureesternatriumsalz werden in 15 ccm Wasser heiß gelöst. Nacii Abkühlen wird mit der Lösung von 100 mg Vitamin D2 in 3 ccm Aceton versetzt und mit Wasser auf 20 ccm aufgefüllt. Die erhaltene Lösung läßt sich init Wasser beliebig weiter verdünnen.
6. 200 mg Vitamin-D2-Schwefelsäureestercolaminsalz und 100 mg Vitamin D2 werden in 3 ccm Alkohol gelöst und mit Wasser auf 20 ccm verdünnt.
Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert. lie Lösung des Vitamins bleibt nach Auffüllen der vom Alkohol befreiten Lösung auf 20 ccm klar.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Die Verwendung von wasserlöslichen Salzen der Scllwefelsäuremonoester oxygruppenhaltiger Steroide mit organischen oder anorganischen Basen als Lösungsvermittler zur Herstellung echter oder kolloidaler wäßriger Lösungen von in Wasser schwer oder unlöslichen Stoffen.
2. Die Verwendung von wasserlöslichen Salzen der Schweielsäuremonoester oxygruppeillialtiger Steroide mit organischen oder anorganischen Basen als Lösungsvermittler zur Herstellung echter oder kolloidaler wäßriger Lösungen von in Wasser schwer oder unlöslichen Steroiden.
3. Die Verwendung von wasserlöslichen Salzen der Schwefelsäuremonoester oxygruppenhaltiger Steroide mit organischen oder anorganischen Basen als Lösungsvermittler zur Herstellung echter oder kollidaler wäßriger Lösungen von in Wasser schwer oder unlöslichen therapeutisch verwendbaren Steroiden.
4. Die Verwendung von wasserlöslichen Salzen der Schwefelsäuremonoester oxygruppenhaltiger Steroide mit organischen oder anorganischen Basen als Lösungsvermittler zur Herstellung echter oder kolloidaler wäßriger Lösungen von D-Vitaminen.
5. Die Verwendung der Alkalisalze von Schwefelsäuremonoestern oxygruppenhaltiger Steroide als Lösungsvermittler bei der herstellung echter oder kolloidaler wäßriger Lösungen nach Anspruch I bis 4.