DE839496B - Verfahren zur Darstellung von Pentaenen (Vitamin A bzw. -Äther und -Ester) - Google Patents

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 19. MAI 1952

H 625 IV c 1 12

Ivs sind schon mehrere Synthesen des Vitamins A und seiner Äther veröffentlicht worden. Die bekannten Verfahren hauen das Kohlenstoffgerüst des Vitamins A von 20 Kohlenstoffatomen wie folgt auf: 5 - [ 2', 6', o'-Trimethylcyclohexen- (i')-y-l ] 3-methyli>entadiie.n-(2. 4)-al-(i) wird mit 3-Methyll >uiten-(2)-al-(i) kondensiert (C₁₅ + C₅ = C₂₀; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Rd. 70 1193d], S. 853). Der gleiche Aldehyd C₁₅ oder das Chlorid der entsprechenden Säure werden mit Methylvinylketon an Malonsäureester angefügt und die Carboxylgruppen nachträglich abgespalten (C₁₅ -f C₄ + C₃ = C₂₂ — C₂ = C₂₀; amerikanische Patentschrift -'369 15S). 6-|/, 6', (S'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4-methyllhexadien-(3, 5)-in-(i) und 6-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen- (1') -ylj 3-oxy-4-methyl^lhexen-(4)-in-(1) werden mit Methylvinylketon oder mit Estern bzw. Äthern von i-Oxybutanon-(3) kondensiert (C₁₆ + C₄ = C₂₀; amerikanische Patentschriften 2369156, 2369160 und 2382085). 4-[2', 6', o'-Trimethylcyclohiexen-(1') -yl| -2-methyibuten- (2) -al- (1) wird mit ι-Methoxy-3-methylpeniten-(2)-in-(4) oder mit Äthern von 1, 3-Dioxy-3-methylpentin-(4) umgesetzt (C₁₄ + C₆ = C₂₀; Experientia, Bd. 2 [1946], S. 31; amerikanische Patentschrift 2369157). Schließlich wurden Synthesen des Vitamin A-Methyläthers veröffentlicht aus 5-[2', 6', 6'-Tri-

methylcyc lohexen- (i')-yl¹] - 3-oxy - 3 - methylpenten-(4) - in - (ι) und 1 - Methoxy - 3 - methyl - 4 - chilor-, buten-(2), (Journal of the American Chemical Society, Bd.67 [1945], S. 1627), sowie aus 4-(V₁O', 5 o'-Trimethylcyclohexen - (ι') - yl ] - buten - (3) -on- (2) (/3-Jonon) und 1 - Methoxy - 3 - methyl - 6 - brom hexadien-(2,4) (Chemistry and Industry, Bd. 58 [1939], S. 802). Diese letzten zwei Synthesen wurden durch keine biologischen Prüfungsresultate gestützt, und ein dazu veröffentlichtes Ultraviolettabsorptionisispektrum zeigt kein Absorptionsmaximum bei 325 bi's 328 νημ, das für Vitamin A und seine Derivate charakrteristiisch ist (Journal of tihe American Chemical Society, Bd. 67 [1945],

S. T627).

CH₃ CH₃

Wie nun gefunden wurde, werden Vitamin-A-wirtksame Verbindungen dadurch erhalten, daß man mittels einer Grignard-Reaktion /J-Jonon mit ι -Oxy-3-methylhexen-(2)4n-(5) bzw. seinenÄ<thern oder Estern kondensiert, an die Drei facheinteilung des erhaltenen Kondiensationsproduktes 1 Mol Wasserstoff anlagert, das so gebildete 1, 7-Dioxy-3, 7-di.methyl-9-[2', 6', 6'itrimethylcyclohiexen-(i')-yl]-nonatnien-(2,5,8) bzw. dessen Äther durch Einwirkung eines Acyliierungismittels, zweckmäßig in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in an sich bekannter Weise umlagert und dann Säure abspaltet.

Die Synthese dürfte nach folgendem Formelschema verlaufen:

,-CH = CH-CO + CH = C-CH₂-C=CH-CH₂OR

CH₃ (I)

CH3 CH3

CH₃

OH CH,

(Π)

i— CH = CH- C-CsC-CH₂- C = CH-CH₂OR

CH,

(III)

CH₃
CH₃ CH₃ OH

-CH=CH-C —CH = CH-CHo-C = CH-CHoOR

— CH=CH-C = CH-CH-CH„—C = CH — CH„OR

CH

CH₃ CH₃

CH=CH-C = CH-CH = CH-C=CH-CH, OR

CH,

CH₃

(VI)

X = Hydroxyl, Acyloxy odier Halogen.

R = Kohlenwasserstoffresit, Acyl oder Wasserstoff.

Die Synthese von Vitamin A bzw. seinen Äthern und Estern ge.li.ngit erfindungisgemäß durch Zusammenfügen von /3-Jonon (I) miiit 13 Kohlenstoffatomen mit einer Äthinseitenkette (II) mit 7 Kohlenstoffatomen zu einem Kondensationsprodiikt (III) mit 20 Kohlenstoffatomen. Dieses Konidensationsprodukt enthält eine Dreifachbindung und drei Doppelbindungen, von denen nmr zwei zueinander konjugiert sind. Daraus wird das empfindliche System von fünf zueinander kon-

jugierten Doppelbindungen deis Vitamins A erst in der letzten Reaktionsstufe nach vorangehender partieller Hydrierung der Dreifachbindting durch unter Allylumlagerung verlaufende Veresterung der 7ständigen Hydroxylgruppe unid anschließende Säureabspaltung gebildet.

Das zur Kondensation mit /i-Jonon verwendete i-Üxy-3-methylhexen-(2)-in-(5) bzw. seine Äther und Ester waren bisher noch nicht tekannt. Ihre

ίο Darstellung gelingt· beispielsweise aus Propargylhromkl und Methylvinylketon auf folgendem Wege: ι Mol Propargylbromid und 2 bis 4 Mol trockenes Methylvinylketon werden in benzolischer Lösung tinter 'den üblichen Bedingungen der Reformatsky-Reaktian in 'der Siedehitze mit 1 bis 3 Mol Zinkspänen kondensiert. Das entstandene Zinksalz dieses Kondensationsproduktes wind mit Säuren zersetzt und das Lösungsmittel abgedampft. Aus dem viskosen Rückstand kann das 3-Oxy-3-methylhexen-(i)-in-(5) vom Sdp₁₂ = 44 bis 47⁰ in guter Ausbeute herausdestilliert werden;

n²»⁰ = 1,460; d'^s,⁰ = 0,916.

»5 ι -Methoxy-3-methylhexen- (2)-in-(5) entsteht aus 3-0xy-3-methylhexen-(i)-in-(5) durch Halogenieren z. B. mit Phosphorhalogenidien, wobei das Halogen unter Allylumlagerung in die 1-S teilung tritt, und Umsetzung des gebildeten i-Halogen-3-methylhexen-(2)-in-(5) mit 1 Äquivalent Natriummethylat in Methylalkohol. Das i-Methoxy-3-methylhexen-(2)-in-(5) sieidet l>ei 47 bis 49⁰/ 1 5 mm;

= 1,455; d'f =0,913.

i-Acetoxy-3-methylhexen-(2)-in-(5) bildet sich, beim Kochen von 3-Oxy-3-mathylhexen-(i)-m-(5) mit Acetanhydrid. Nach, dem Abdampfen des überschüssigen Acetanhydrid^ wind der Rückstand im Vakuum fraktioniert. i-Acetoxy-3-mathylhexen-(2)-in-(5) siedet bei 56 biis 57°/i2mm; nⁱ⁰° = 1,450; d'f =0,968.

i-Oxy-3-metliylhexeti-(2)-in-(5) wird bei der Verseifung von i-Acetoxy^rnethylh,exen-(2)-iin-(5) unter schonenden Bödingungen wie beim Umsetzen mit 3 Äquivalenten Grignard-Reagens (Äthylmagnesiumbromiid) mit nachfolgender milder Hydrolyse erhalten. Es siedet 1>ei 68 bis 70⁰/ 15 mm;

η'S" = 1,448; d'J⁰ = 0,874.

Die erste Stufe des vorliegenden Verfahrens ist eine Grignard-Reaktion, bei welcher i-Oxy-3-methylhexen-(2)-in-(5) bzw. dessen Äther oder lister mit einem Alkylmagnesiumhalogenidi (z. B. Äthylmagnesiiumbromid) utmgeisetzt wird. Bei Verwendung von L-Oxy-3-methylhexen-(2)-in-(5) benötigt man 2 Äquivalente, l>ei dessen Äther 1 und beim Ester 3 Äquivalente Grignard-Reagens. Aus den Äthern entsteht daliei eine Monomagnesiumhalogenverbindung und aus dem i-Qxy-3-methylhexen-(2)-in-(5) eine auch an der Hydroxylgruppe substituierte D i mägmes i umhalogen idv er 1 »i ndung, Aus den Estern wird unter Verseifung der Estergruppe die gleiche Dimagnesiumhailogenidverbindung gebildet wie aus dem freien Alkohol. Diese Magnesiumhalogeniidiverbindungen werden nun in üblicher Weise mit /3-Jonon kondensiert, Die Umsetzung gelingt in den gebräuchlichen Lösungsmitteln, wie Äthyläther. Das Reaktiionsprodukt wird unter schonenden Bedingungen hydrolysiert, z. B. mit einer Ammoniumsalzlösung in der Kälte. Datei sind die Reaktionsbedingungen so zu wählen, daß keine unerwünschte Wasserabspaltung erfolgt. Dais rohe Kondensationsprodukt kann direkt weiterverwendet werden. Zur Entfernung von geringen Mengen Ausgangsmaterialien kann unverändertes 1 - Oxy - 3 - methylhexen - (2) - in - (5) bzw. dessen Äther im Vakuum abgedampft und nicht umgesetztes /3-Jonon in Form eines kristallisierenden Derivates (z. B. als Semicarbazon) abgetrennt werden. Die Reinigung dies gebildeten i, 7"Dioxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(Y) -yl] -nonaidiene-(2, 8)-in-(5) bzw. dessen Ätlier gelingt auch mittels eines Durchlaufchromatogrammes, z. B. durch eine desaktivierte Aluminiumoxydsäule oder durchbrennen zwischen Lösungsmitteln, wie leicht siedendem Petroläther und wässerigem Methylalkohol.

Das gereinigte Konidensationsprodukt spaltet l>ei:m Erhitzen leicht Wasser ab. Es zeigt im Ultrav'ioletitabsorptionaspektrum keine oder nur ; geringe Absorption über 260 m/,ί. Bei dier Zerewitinoff-Bestimmung des Produktes aus i-Oxy-3-methylhexen-(2)-in-(5) bzw. dessen Ester ergel>en sich Werte für 2, aus dessen Äther Werte für ι aktives Wassersfcoffatom. :

Das Kondensationsprodükt (ΠΙ) wird nun der partiellen Hydrierung der Dreifachbindung unterworfen. Auch in dieser Stufe ist darauf zu achten,, daß keine unerwünschte Wasserabspaltung eintritt. Für die selektive Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hat sich die katalytische Hydrierung !»sonders bewährt. Als Katalysatoren eignen sich beispielisweise Palladium - Calciumcarbonati, Palladiuim-Bariumisulfat und Palladium-Kohle, an die vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wird. Unterwirft man der partiellen Hydrierung ein rohes Kondensationsprodukt, aus dem nur das unveränderte i-Oxy- 3-methylhexen-(2)-in-(5) bzw. dessen ÄtJier abgetrennt wurde, so läßt man eine dem /3-Jonon-Gehalt entsprechend geringere Wasserstoffmenge \ einwirken. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Wasserstoff zufuhr unterbrochen. Das hydrierte Produkt kann in gleicher Weise gereinigt werden wie das Produkt (HI) der 1. Reaktiomsstufe. Besonders vorteilhaft ist die Trennung zwischen Lösungsmitteln, wie leichtisiiedenidem Petroläther und wässerigem iao Methylalkohol. Das gereinigte Produkt 1, 7-Dioxy-3, 7-idimethyl-9-[2', 6', o'-trimethylcyclohexein- (Y)-yl]-nonatrien-(2, 5, 8) bzw. dessen Äther zeigt im Ultraviolettabsorptionsspektruim keine oder fast keine Absorption über 260 πΐμ. Gewünischtenfallis kann die unverätherte Verbindung durch milde

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Einwirkung von ι Mol eines Acylierungsmittels an der endständigen Hydroxylgruppe verestert werden.

Das durch partielle Hydrierung gewonnene Kon-

densationsprodukt wind nun unter Umlagerung dehydratisiert; dies erfolgt durch Behandeln mit einem eine sogenannte Al Iy !umlagerung (Hüekel, Theoretische Grundlagen der organischen Chemie, Leipzig^. Auflage, Bd. I [1943], S. 297 und 298fr".) bewirkenden Veresterungsmittel und nachfolgende Abspaltung von Säure. Bei der Allylumlagerung wandert die ^ständige Hydroxylgruppe unter Veresterung in die 5-Stellung und die Doppelbindung von der 5- in die 6-Steilung. In dieser Reaktionsstufe wird 1, 7-D10XV-3, /-di.methyl-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen - (V) - yl] - nonatrien - (2, 5,8) bzw. dessen Äther in an sich bekannter Weise durch Acylieren und Erhitzen umgelagert¹. Man wählt eine Methode, bei welcher möglichst wenig unerwünschte Nebenreaktionen (Wa:siserabspaltung vorgängig der Umlagerung, Polymerisation, Cyclisierung u. dgl.) eintreten. So kann man das Kondensationsprodukt (IV) durch Einwirkung von organischen Acylierungsimitteln verestern; für diese Umsetzung eignen sich beispielsweise die niederen Fettsäureanhydride in Gegenwart von basischen Mitteln. Die Gegenwart von wasiserabspaltenden Mitteln kann idabei nachteilig sein, da diese .die unerwünschte Abspaltung vorgängig der Umlagerung verstärken können. (So bildet sich beispielsweise aus i-Methoxy-3,7-d^limethyl-7-oxy- 9'[2', 6', o'-trimethylcyclohexen-ii^-ylj-nonatrien-(2, 5, 8) beim Einwirken von p-Toluolsiulfosäure in Eisessig bei Raumtemperatur eine dem Vitamin A-Methyläther isomere Verbindung, die im Ultraviolettspektrum eine geringere Absorptionsinterusität 'besitzt; dlas Äbsorpfionsmaximum liegt bei 310 bis 315 iTU/. Die gleiche Verbindung entsteht nef>en geringen Mengen Vitamin A-Methyläther l>eim Kochen mit Toluol in Geigenwart von geringen Mengen Jod.) Auch starke Säuren und saure Mittel können vorzeitige Wasserabspaltung bewirken. Die gleiche Gefahr einer vorzeitigen Abspaltung Ijesteht bei der Anwendung von Halogenierungsmitteln (z. B. Phosphorhalogeniden), bei

♦5 denen je nach Anwerodungsweise die gewünschte Reaktion nur in geringer Auslaute eintritt. Die durch die Allylumlagerung erhaltenen Zwischenprodukte entsprechen der Formel (V). Ihre Isolierung ist nicht notwendig.

Die Einführung einer weiteren Doppelbindung erfolgt durch Säureabspaltung, und zwar in der Weise, daß die in die 5-Stel hing gewanderte veresterte Hydroxylgruppe mit einem WasserstofT-atom des !»nachibarten 4Stänidigen Kohlenstoffatoms Säure abspaltet. Je nach Wahl der Umlagerimgsljedingungen kann die Abspaltung in der gleichen Reaiktionsstufe vor sich gehen wie die Umlagerung (z. B. lieim Erhitzen mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von basischen Mitteln, wie Chinolin), oder die Abspaltung kann einen gesonderten ' Verfahremsschritt darstellen. Die Abspaltung von Säure aus dem umgelagerten Ester (V) kann teiispielsweise durch Erhitzen mit Chinolin auf i8o° oder durch Kochen mit tertiärem Kaliurriamylat in tertiärem Amylalkohol erfolgen.

Bei diesen Umlagerungen und Abspaltungen entstehen Pentaene, die der Formel (VI) entsprechen, wobei die endständige funktioneile Gruppe eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe sein kann; gewünschiternfallis können die erhaltenen Ester zum freien Vitamin A verseift werden.

Gemäß der Erfindung kann die Darstellung von Pentaenen wie folgt l>ewerkstelligt werden:

/3-Jonon wird mit i-Methoxy-3-metihyl(hexen-(i)-in-(5) mittels 1 Mol Äthylinagnesiumbromid in Ätherlösung kondensiert. Nach Hydrolyse mit Ammoniumsalzlösung lagert man an die Dreifachbindung des erhaltenen Kondensations Produktes unter Verwendung von Palladium-Baniiumsulfat-Katalysator 1 Mol Wasserstoff an. Das gebildete i-Methoxy-3, 7-dimethyl-7-oxy-9" [2', 6', 6'-trimethiykyclohexen-(i')-yl] -nonatrien- (2, 5, 8) wird mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Kaliumacetat gekocht und darauf mit tertiärem Kaliumiamylat in Amylalkohol erhitzt¹. Eine Modifikation dieses Verfahrens testeht darin, daß man das durch partielle Hydrierung gewonnene i-Methoxy-3,/-dimethyl^-oxy-9-[2', 6', 6'- trimethylcyclohexen-(i')-yl]-nonatrien (2, 5, 8) mit Essig- säureanhydrid und Chinolin allmählich auf 160 biß 180⁰¹ erhitzt.

Nach den vorstehend erläuterten Ausfüihrungsformen der Erfindung erhält man Vitamin A, Vitamin Α-Ester oder Vitamin Α-Äther, die in ihren physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften dem Vitamin A und seinen Estern aus natürlichen Quellen entsprechen. Sie sind! besonders gekennzeichnet durch die im Ultraviolettspektrum bei 325 bis 330 m« auftretendte Pentaenabsorption.

Die Verfahrensprodukte können nach den gleichen Methoden gereinigt wenden wie aus natürlichen Quellen (gewonnene Hochkonzentnate von Vitamin A und Vitamin Α-Estern (Trennen zwisehen Lösungsmitteln, fraktionierte Fällung aus alkoholischer Lösung, schonende Destillation, chromatagraphii'sche Adsorption und Kristallisation des freien Alkohols bzw. geeigneter Derivate). Zur Abtrennung· 'der Nebenprodukte, die durch unerwünschte Wasserabspaltung vor der Allylumlaigerung entstehen, ist die chromatographische Adsorption besonders zweckmäßig.

Die Produkte sind wie Vitamin Α-Präparate aus natürlichen Quellen vor dem zerstöreniden Einfluß von Licht, Luft und Hitze zu schützen. Es empfiehlt sich die Zugabe von Antioxydantien, welche auch während des gesamten Ablaufes der Synthese anwesend sein können; Tocopherole ,sind hierzu l>esonders geeignet.

Beispiel 1

5,2 Gewicbtsteile 1 -Methoxy-3-methylhexen-(2)-in-(5) in 10 Raumteilen Äther werden im Verlaufe ι Stunde in Stickstoffatmosphäre unter Rühren

zu einer Äthylmagnesiumbromidlösung zugefügt, die aus ι Gtwichtsteil Alagnesiumspänen und 4,5 Gewichtsteilen Ä thy !brom kl in 20 Raum teilen Äther dargestellt wurde. Anschließend kocht man 4 Stunden unter Rückfluß, wobei die gebildete Magnesiumverbindung als harzige Masse ausfällt, Man läßt erkalten und fügt l>ei —20⁰ im Verlaufe von ι Stunde eine Lösung von 7 Gewichtsteilen /?-Jonon in 10 Raumteilen Äther zu und vervollständigt die Kondensation durch 4stündiges Rühren 1κ·ί Raumtemperatur. Die klare Reaktionslösung wird durch Aufgießen auf 50 Gewichtsteile Eis und 10 Gewichtisteile Ammoniumnitrat zersetzt. Man wäscht die Atherlösumg mit Ammoniumsaizlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, wobei zur Verhinderung einer unerwünschten Wasserabspaltung jede Überhitzung vermieden wird. Zur Reindarstellung wird aus diesem rohen Kondensationsprodukt nicht umgesetztes /S-Jonon mittels einer Lösung von 2 Gewiohtsteilen Semikarbazid in 20 Raum teilen Methylalkohol als Semikarbazon gefällt. Das Eil trat wird mit der doppelten Menge Wasser versetzt und mit Petroläther ausgeschüttelt. Beim Waschen <des Petroläthens mit Wasser fällt dabei eine weitere Menge /J-Jononsemikarbazon aus, die abfiltriert wird. Das Fikrat wird getrocknet und an die 2ofacbe Menge schwach aktiviertes Aluminiumoxyd adsorbiert, während nicht umgesetztes 1 -Methoxy-3-methyrhexcnin und Wasserabspaltungsprodukte mit Petroläther ausgewaschen werden können. Das gereinigte i-Meth^oxy~3> 7-dimethyl-7-oxy-o,-[2', 6', 6'-trimethylcvclohexen-(i ')-vl |-tu>nadien-(2, 8)-in-(5) wird mit Äther elukrt. Reim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5 bis 7 Gewichtsteile reines Konideusationsprodukt als dickes, gell»es öl.

Die Konstitution der Verbindung wird bewiesen durch die Zerewitinoff-Bastimniung, die Werte für 1 aktives Wasserstoff atom ergibt und durch, das Ultraviolettabsorptionsspektruin, das erst unter 270 mit deutliche Absorption zeigt und deshalb nur eine Konjugation zuläßt.

10 Gewichtsteile reines i-AIethoxy-3, 7-diimethyl-7-oxy-C)-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl]-nonadien-(2, S)-in-(5) werden in 100 Raumteilen Methylalkohol gelöst und unter Verwendung von 1,5 Gewichtsteilen i°/oigen Palladiuim-Bariumsulfat-Katalysator l>ei Raumtemperatur hydriert, wobei man der Hydrierlösung zweckmäßig 0,05 Gewichtateile Tocopherol als Antioxydationsmittel zusetzt. Xach Aufnahme von 1 Mol bzw. 770 Raumteilen Wasserstoff (740 mm, 20⁰) wird die Hydrierung unterbrochen und der Katalysator abgenuitscht. Das Filtrat wird zur Abtrennung von etwas Wasserabspaltungsprodukt mit 4 Teilen Wasser versetzt und mit wenig Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 6o^c ausgeschüttelt. Die Methylalkohollösung wird darauf mit 200 Teilen Wasser verdünnt, ausgeäthert und die Ätherauszüge getrocknet und eingeengt. Dabei gewinnt man etwa q Gewichtsteile i-Methoxy-3, 7-dimethyl-7-oxy-9-I 2', 6', (/-triniethylcyclohexen- (V) -yl] -nonatrien-(2, 5, 8) als gelbliches, viskoses öl vom η ²o = 1,513. Die Zerewitir.off-Bestimmung zeigt ι aktives Wasiserstofratom an. Die Ultraviolettabsorptionsmessung¹ gibt keine oder nur geringe Absorption über 260 m/<. ■

4 Gewichtsteile dieses Produkte;» der partiellen Hydrierung werden in 20 Raurnteilen Essigsäureanhydriid gelöst, mit 4 Gewichtsteilen trockenem Kaliumacetat versetzt und unter Lichitauissohhiß 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf wind das überschuss ige EsisigBäureanhydrild unld der entstandene Eisessig im Vakuum einigieriampft und der Rückstand in Petroläther vom Siedepunkt 30 hiis 6o° und Wasser aufgenommen. Die Petroläther- !ösung wird mit Natrramihicarbonat und Wasser gewaschen, mit Natriumsiulifat getrocknet und eingedampft. Das verbleil>endle braune öl¹ wird im Molekularvakuum fraktioniert. Dabei erhält man neben einem geringen Vorlauf 3 Gewichtisteile eines gelblichen Öles vom Siedepunkt 80 his 90°/1 o~⁵ mm, das im Ultraviolettspektrum ausgeprägte Absorption im Pentaengebiet (315 bis 335 m/i) zeigt und im Wachsitumistiest an der Vitamin A-Mangelratte hochwirksam ist.

Die Menge an Endprodukt, welches die spezifische Absorption im Ultraviolettlichte zeigt, kann durch Kochen mit tertiärem Kaliumamylat in Amylenhydrat noch erhöht werden.

Beispiel 2

to Gewichtsteile des rohen Kondenisationsprodukties der Grignard-Reaktion (dargestellt nach Beispiel 1) werden bei Raumtemperatur in methylalkoholischer Lösung unter genauer Kontrolle der Wasserstoffaufnahme hydriert mit 1 Gewichtsrteil 4°/oigem Palladium-Bariumsulfat-Katalysator, der vorgängig durch Erhitzen auf 6oo° des aktiviert wurde. Nach Aufnahme von etwas weniger als ι Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, nicht umgesetztes /?-Jonon als Semikaribazoni gefällt, 'die hydrierte Verbindung wie im Beispiel 1 aufgearbeitet und mitEssigsäureanhyidrid iniGegenwart eines !«asischen Mittels umgesetzt. Dabei erhält man in guter Austeilte das gleiche Produkt wie im Beispiel 1.

110 B e i s ρ i e 1' 3

3 Gewichtsteile i-Methoxy-3, 7-dimethyl-7-oxy-9 - [2', 6', 6'-trimethylcyck>hexen-(i')-yl-] -nonatrien-(2, 5, 8) (dargestellt nach Beispiel 1) werden in 30 Gewichtsteilen Chinolin unld 6 Gewichtsteilen Essigsäureanhydrid gelöst unld zuerst 2 Stunden auf 80 bis ioo° und darauf 1 Stunde auf 160 bis i8o° erhitzt. Nach dem Erkalten wind in leichtsiedendem Petroläther aufgenommen und dann iao mehrmals mit 95°/oigem Methylalkohol und Wasser ausgewaschen. Der Rückstand der Petrolätherlösung wird im Molekularvakuum fraktioniert. Man erhält etwa 2 Gewichtsteile eines gelben, viskosen Öles vom Siedepunkt 80 'bis 90⁰ZiO^-5 mm, welches im Ultraviolettspektrum eine ausgeprägte

Absorption im Pentaengebiet zeigt. Das Produkt enthält üljerdies ein Maximum im Tetraengebiet l>ei 310 bis 315 mn, das wahrscheinlich von einer isomeren Verbindung herrührt, lx?i der vor der Veresterung eine unerwünschte Wasserabspaltung erfolgt ist. Die Abtrennung dieser Verbindung gelingt z. B. durch ein Durchlaufchromatagrarnm mittels Petroläther 'durch wenig aktiviertes A Ium i ni umoxyd.

Beispiel 4

2 Gewichtsteile i-Methoxy-3, 7<llime!thyl-7-oxy-9-[2', 6', 6'-triimethylcyclohexen-(i')-yl]-nonat^:rien-(2, 5, 8), dargestellt nach Beispiel 1, werden mit 4 Raumteilen Acetanhydrid und 8 Raumteilen Pyridin 70 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Darauf wind die Reaktionslösung auf Eis gegossen und mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 6o° ausgeschüttelt. Die Auszüge werden mit τ n-Schwefelsäure, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, 1,5 Gewichtisteile, gibt mit Amtimontrichlorid in Chloroformlösung eine intensive Blaufärbung (Hauptahsorptionsimaximum l>ei 620 mt<, Nebenmaxknüim bei 580 χημ).

2 Gewichtsteile dieses Reaktionsprodukteis werden in 4 Raumteilen tertiärem Amylalkohol gelöst und im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu einer kochenden Lösung von 1 Gewichtsteil¹ Kalium in 20 Raumtei-len tertiärem Amylalkohol zugefügt. Nach ι Stunde wird die Reaktionslösung abgekühlt, mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 6o^Q verdünnt und mit 95°/oigem Methylalkohol und Wasser ausgewaschen. Man trocknet und veridampft das Lösungsmittel. Der Petrolätherrückstanidl, ein gelbbraunes öl, enthält nach der Ultraviolettabsorptionsmessung und idier Carr-Price-Bestimmung etwa io°/o Vitamin A-Methyläther.

Zur Reinigung wird dieses Rohprodukt mit Petroläther an einer Säule mit schwach aktiviertem Aluminiumoxyd chromatographiert. Dabei gewinnt man nach Zufügen von Alkohol als Eluat der im Licht 'der Quarzlampe grünlich, fluoreszierenden Hauptzone ,des Chromatograrnmes ein Vitamin A-Methylätherpräparat, das l>ei 80 bis 9O⁰ZiO^-4 mm destilliert und biologisch hochwirksam ist.

Beispiel 5

3,2 Gewichtsteile 1-Methoxy-3, 7-dimethyl-7-oxy - 9 - [2', 6', 6'- trimethylcyclohexen - (1') - yl] nonatrien-(2,, 5, 8) werden in 20 Raumteilern Pyridin und 10 Raumteilen Chloroform gelöst und unter Rühren und Eiskühlung im Verlauffe ι Stunde mit einer Lösung von 1,5 Gewichtsteilen Benzoylchlorid in 10 Raumteilen Chloroform versetzt. Man läßt 'die Temperatur der gelben Lösung im Verlaufe von 12 Stunden auf Raumtemperatur steigen, verdünnt dann mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis- 6o°, kühlt mit Eis, wäscht mit Bicarbonatlösung;, verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Der gelbbraune Rückstand wird nach den Angaiben im Beispiel 4 mit Kaliuim-tert.-amyliat in tertiärem Amylalkohol !»handelt. Man erhält ein Rohprodukt mit einem Gehalt von 5 bis 10 %> Vitamin A-Methyläther, das nach den Angaben im Beispiel 4 gereinigt wenden kann. An Stelle von Benzoylchlofild kann in diesem Beispiel die äqui- 7» valente Menge Acetylchiorid verwendet wenden. Man erhält so den Vitamin A-Methyläther in gleicher Ausbeute.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Darstellung von Pentaenen (Vitamin A bzw. -Äther und -Ester), dadurch gekennzeichnet, daß man mittels einer Grignard-Reaktion /?-Jonon mit i-Oxy-3-methyüiexen-(2)-^jin-(5) bzw. seinen Äthern ader Estern kondensiert, an die Dreifachibinrfung des erhaltenen KonidensiatiionsprodukteiS ι Mol Wasserstoff anlagert, das so gebildete i, 7"Dioxy-3, 7-dimethyl-9- [2', C/, 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl] - nonatrien- (2, 5, 8) bzw. dessen Äther durch Einwirkung eines Acylierungßimittelis, zweckmäßig in Gegenwart eines Vendünnungsmittels, in an sich bekannter Weise uitnJagert und dann Säure abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß den Umsetzungsgemischen Antioxydationsmittel zugesetzt werden.

5020 5.52