DE834996C - Verfahren zur Herstellung von neuen 4, 7-Phenanthrolinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von neuen 4, 7-Phenanthrolinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5- (oder 6-) Oxy-4, 7-phenanthrolinen, ihren Äthern, wie AI'kyläthern, und den Salzen der genannten Phenanthroline. Sie besitzen das Ringskelett Der Phenanthrolinkern kann auch weiterhin in den aromatischen und heterocyclischen Ringen substituiert sein, wie z. B. durch Halogenatome, Alkyl-oder Alkoxgruppen.
• Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken ausgesprochen zentralerregend. wobei die atemstirmtlierende Wirkung im Vordergrund steht. Der Wirkungscharakter gleicht bei manchen unter ihnen jenem des Strychnins, die Toxicität der neuen Verbindungen ist jedoch viel kleiner.- Besonders wertvoll sind 5-0x2,; .4, 7-phenanthrolin und 5-Methoxy-4, 7-phenanthrolin. Sie können als Heilmittel Verwendung finden.
• Die neuen 4, 7-Phenanthroline werden erhalten, wenn man i, 4-Phenylendiamine oder der Skraupschen Synthese zugängliche Verbindungen, die wenigstens eine freie oder substituierte Oxygruppe und zwei vicinale Wassertoffatome aufweisen, der doppelten oder stufenweisen Skraupschen Synthese unterwirft. Für die Skraupsche Synthese geeignete Verbindungen sind z. B. entsprechend substituierte 4-\ itroaniline oder Mono- oder Diacyl-i, 4-phenylendiarninc. Verfahrensgemäß werden demnach die genannten Ausgangsstoffe mit Glycerin oder mit aus diesem sich bildendem Aerolein sowie ferner auch mit Homologen des Aeroleins, wie Crotonaldahyd, umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie z. B. Schwefelsäure, und Oxydationsmitteln, wie Arsensäure, durchgeführt. wobei auch ein als Ausgangsstoff verwendetes Nitroanilin oxydierend wirken kann. Bei der doppelten Skraupschen Synthese werden in einer Reaktionsstufe die gewünschten Phenanthroline erhalten. Demgegenüber wird die stufenweise Durchführung des Verfahrens z. B. so vorgenommen, daß zuerst die entsprechenden Aminochinoline und erst anschließend die Phenanthroline gebildet werden.
• Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man in 4, 7-Phenanthrolinen, die in 5- (oder 6-) Stellung ein Halogenatom, eine Sulfo- oder Aminogruppe aufweisen, diese in eine freie oder verätherte Oxygruppe überführt. So kann man Halogenphenanthroline mit Alkoholen oder Phenolen in Gegenwart säurebindender Mittel oder mit entsprechenden Alkdholaten oder Phenolaten zu den Äthern umsetzen. Die Sulfogruppe in den genannten Ausgangsstoffen läßt sich 'beispielsweise durch Behandlung mit Alkalien in die Oxygruppe umwandeln. Ferner werden die verfahrensgemäß zu verwendenden Aminophenanthroline durch Diazotierung und Verseifung in die Oxyverbindungen übergeführt.
• Die beim beschriebenen Verfahren erhaltenen Oxyverbindungen lassen sich, in ihre Äther um-"vandeln. Andererseits können aus den erhaltenen Athern die freien Oxyphenantlhroline gewonnen werden.
• Je nach der Arbeitsweise werden die neuen Verbindungen als Basen oder in Form ihrer Salze erhalten. Aus den letzteren lassen sich in üblicher Weise die freien Basen gewinnen. Aus ihnen können wiederum Salze hergestellt werden, wie z. B. die der Halogemvasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure. Propionsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthatisulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure. Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
• Der Schutz der Erfindung umfaßt auch jene Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von einer 1>e1 der stufenweisen Durchführung des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die noch verbleibenden Verfahrensstufen ausführt.
• Das Verfahren wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteil und Volumteil ist dasselbe wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel i iooGe-,vichtsteile 2-Methoxy-4-nitroanilin werden mit 400 Volumteilen Wasser, 550 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure, 26o Volumteilen Glycerin und 15o Gewichtsteilen Arsensäure unter Rühren während 2 Stunden auf 140° erhitzt. Hierauf wird die Temperatur während i Stunde auf i 2o' gehalten und das Reaktionsgemisch zum Schluß noch t Stunde auf 14o° erhitzt. -Man läßt abkühlen. bringt das Gemisch in 2000 `-()lUtntelle Eiwasser, rutscht von Verunreinigungen a1>, stellt das Filtrat mit io n-Natronlauge unter l:iskfihlung auf PH = 6 bis 7, rutscht von dem aus-e fallenen Niederschlag ab, kristallisiert ihn au: i ;oo Volumteilen 5o°/0igem Ät'hylalko'hol unter "Zusatz von aktivierter Holzkohle um und erhält so (las 8-3'Iethoxv-6-nitrochinolin in gelben Nadeln vom Smp. 149 3o Gewichtsteile 8-Methoxy-6-nitrochinolin werden in iooo Volumteilen Äthylalkohol unter Zusatz von 15 Gewichtsteilen Rupe-Nickel bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird vom Kalalysator abgerutscht und der Alkohol im Vakuum abgedampft. Das 8-Methoxy-6-aminochinolin wird zur Reinigung in 250 Volumteilen io%iger Salzsäure gelöst und mit Soda ausgefällt: es bildet grauweiße Kristalle vom Smp. 168e.
• 22 Gewichsteile 8-llethoxv-6-aniinocliinolin werden mit 75 Volumteilen Wasser. 140 Vo1umteilen Schwefelsäure, 75 Volucnteilen Glycerin und 35 Gewichtsteilen Arsensäure während 4 Stunden unter Rühren auf 14o° erhitzt. Man läßt erkalten, bringt das Reaktionsgemisch in goo Volumteile Eiswasser, rutscht von Verunreinigungen ab, stellt das Filtrat unter Eiskühlung mit 1o n-Natronlauge auf PH = 10, wodurch ein grünlich fluoreszierendes 0I ausfällt, das durch zweimaliges Ausschütteln mit je 500 Volumteilen Chloroform ausgezogen wird. Nach Abdampfen des mit \ atriumsulfat getrockneten Chloroforms bleibt ein harziges 01 zurück. Durch Destillation erhält man 1>e1 200 bis 2o1° o,i mm als gelbes Öl (las 5-NTet'hoxy-4, 7-phenanthrolin der Formel Es erstarrt zu schwach gelblichen Kristallen vom Smp. 1o5° und ist in Wasser leicht löslich. Ausbeute: ii Gewichtsteile (4o% der Theorie). Beispiel 2 6o Gewichtsteile Arsensäure werden zusammen mit 6o Volumteilen Wasser unter Eiskühlung mit 28o Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach Zufügen von 2o Gewichsteilen 2-Methoxy-1, 4-phenylendiamin erhitzt man unter Rühren auf ioo° und gibt innerhalb i Stunde 12o Volumteile Glycerin zu, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung 14o° nicht übersteigen soll. Nach Beendigung der Glvcerinzugabe wird zur Vervollständigung der Reaktion während 2 Stunden auf 12o°, dann 2 Stunden auf 14o" erhitzt, die Reaktionsmischung hierauf in iooo Voumteile Eiswasser gebracht, mit 2o Gewichtsteilen aktivierter Holzkohle versetzt und 12 Stunden stehengelassen. Man rutscht hernach von der Kohle und Verunreinigungen ab, stellt mit io n-Natronlauge auf p" = io und zieht mit Chloroform aus. Der Chloroformriickstand destilliert bei 200 bis 201' o,i mm und erstarrt in der Vorlage zu gelben Kristallen, deren Mischschmelzpunkt mit nach Beispiel i erhaltenem 5-lblethoxv-4, 7-phenanthrolin keine Depression zeigt. Ausbeute: 4,5 Gewichtsteile (i5% der Theorie). Beispiel 3 io Gewichtsteile 5-Chlor-4, 7-phenanthrolin (Smp. 140'; aus 2-Chlor-1, 4-phenylendiamin nach der Skraupsehen Methode erhalten) werden mit 5o Volumteilen Methylalkohol, 5 Gewichtsteilen Atzkali und i Gewichtsteil Kupferbronze während 6 Stunden im geschlossenen Rohr auf i8o' erhitzt. Hierauf destilliert man den Methylalkohol ab, zieht den Rückstand mit 200 Volumteilen 2 n-Salzsäure aus, macht mit Natronlauge alkalisch, nimmt in Chloroform auf und erhält durch Destillation des Chloroformrückstandes das in den Beispielen 1 und 2 beschriebene 5-Methoxy-4, 7-phenanthrolin. Ausbeute: 8,1 Gewichtsteile (83% der Theorie).
• 5 Gewichtsteile 5-Methoxy-4, 7-phenanthrolin werden in 23,8 Volumteilen i n-Salzsäure gelöst und die rotgefärbte Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus wenig siedendem Methanol und erhält so das 'vlonoliydrochlorid des 5-Methoxy-4, 7-phenanthrolins in weißen hygroskopischen Kristallen vom Smp. 245° unter Zersetzung.
• 3,7 Gewichtsteile 5-Methoxy-4, 7-phenanthrolin werden in 5o Volumteilen Essigester gelöst und langsam mit 35 Volumteilen 2 n-Methansulfosäurelösung in Essigester versetzt. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels kristallisiert man die abgeschiedene rote Schmiere aus wenig Äthylalkohol und erhält so das Dimethansulfat des 5-Metboxy-4, 7-plienanthrolitrs in gelben hygroskopischen Kristallen vom Smp. igi'. Beispiel 4 7,5 Gewichtsteile 5-Methoxy-4, 7-phenanthrolin werden mit 5o-Volumteilen gesättigter wässeriger Bromwasserstofflösung während 12 Stunden auf 14o° erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung stellt man mit gesättigter Sodalösung auf pH = 6, nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Benzol um und gewinnt so in Form von weißen Kristallen das 5-Oxy-4, 7-phenanehrolinder Formel es schmilzt bei 149°. Ausbeute: 4,6 Gewichtsteile (66% der Theorie).
• Beispiel 5 Eine Lösung von 3 Gewichtsteilen 5-Oxy-4, 7-phenantlirolin, o,7 Gewichtsteilen festem Natriumhydroxyd und 2,5 Ge,wichtsteilenÄthylbromid in 200 Volumteilen Ät'hylal'kohol wird während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum über, versetzt den Rückstand mit ioo Volumteilen 2 n-Natronlauge und zieht mit 500 Volumteilen Chloroform aus. Nach Abdampfen des mit Natriumsulfat getrockneten Chloroforms wird aus Petroläther oder Essigester umkristallisiert, und so werden 1,5 Gewichtsteile 5-Äthoxy-4, 7-phenanthrolin in weißen Kristallen vom Smp. 123° erhalten; Beispiel 6 4,5 Gewichtsteile Guajacolwerden mit :2 Gewichtsteilen festem Kaliumhydroxyd während i Stunde auf 120" und anschließend mit 5,7 Gewichtsteilen 5-Clilor-4, 7-phenanthrolin und 0,5 Gewichtsteilen Kupferbronze während io Stunden auf i8o' erhitzt. Man versetzt die Reaktionsmischung mit 300 Volumteilen 2 n-Salzsäure, nutscht von Verunreinigungen ab und zieht zur Entfernung von überschüssigem Guajacol zweimal mit ioo Volumteilen Äther aus. Die saure Lösung wird mit 2 n-Natronlauge auf pn = io gestellt und mit 500 Volumteilen Chloroform ausgezogen. Nach Abdampfen des mit Natriumsulfat getrockneten Chloroforms kristallisiert man den Rückstand aus Benzol um und erhält so das 5-(o-Methoxyphenoxy)-4, 7-phenanthrolin der Formel es schmilzt bei 2o6°. Ausbeute: 6,5 Gewichtsteile (8o% der Theorie). Beispiel 7 6o Gewichtsteile 6-Amino-8-methoxychinolin, ioo Volumteile konzentrierter Salzsäure und 45 Volumteile Paraldehyd werden unter Umschütteln zusammengegeben. Man läßtdie Mischung bei Zimmertemperatur stehen, wobei die Kondensation nach und nach unter gelinder Selbsterwärmung stattfindet. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch 3 Stunden auf 12o', versetzt dann mit 5oo Volumteilen Wasser und stellt mit io n-Natronlauge auf pH = B. Es wird mit 2000 Volumteilen Benzol ausgezogen und der Benzolriickstand destilliert. Bei i8o'/o,o5 mm gehen 2o Gewichtsteile eines gelben 051s über, das in der Vorlage erstarrt. Das so erhaltene 6-Metlioxy-3-methyl-4, 7-phenanthrolin der Formel wird aus Essigester umkristallisiert und in schwach gelblichen Kristallen vom Smp. 1a9° erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von neuen d, 7-Plienanthrolinen, dadurch gekennzeichnet, daß man i, 4-Plieiiylendiamine oder der Skraupschen Synthese zugängliche Verbindungen, die wenigstens eine freie oder substituierte Oxygruppe und zwei vicinale Wasserstoffatome aufweisen, der doppelten oder stufenweisen Skraupschen Synthese unterwirft oder daß man in .4, 7-Phenantlirolinen,die in ä- (oder 6-) Stellung ein Halogenatom, eine Sulfo- oder Aminogruppe aufweisen, diese in eine freie oder verätherte Oxygruppe überführt, gegebenenfalls so erhaltene Oxyverbindungen in ihre Äther umwandelt oder erhaltene Äther in die freien Oxvverbindungen überführt. a. Abänderung der Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer ]>ei der stufenweisen Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch i als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die noch verbleibenden Verfahrensstufen durchführt.