DE819400C

DE819400C - Process for the preparation of 1-phenyl-2-aminopropane or its N-substituted derivatives

Info

Publication number: DE819400C
Application number: DEP1038A
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr Friedrichsen
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1948-10-02
Filing date: 1948-10-02
Publication date: 1951-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-aminopropan bzw. seinen N-substituierten Derivaten Es wurde gefunden, daß man reine i-Phenyl-2-aminopropane in technisch einfacher Weise erhält, wenn man Hydrozimtalkohol (I, siehe Reaktionsschema auf Seite 2) nach an sich bekannten Methoden dehydratisiert, das erhaltene Gemisch von Phenylpropenen (1I) mit Chlorwasserstoff behandelt, die entstandenen Phenylchlorpropane (III) mit Ammoniak bzw. primären oder sekundären Aminen umsetzt und aus dem so gewonnenen Amingemisch (IV) das i-Phenyl-2-aminopropan (IVb) in Form seines schwer löslichen Sulfats isoliert, aus dem man es dann in bekannter Weise in Freiheit setzen kann.Process for the production of 1-phenyl-2-aminopropane or its N-substituted ones Derivatives It has been found that pure i-phenyl-2-aminopropane can be used technically easily obtained by using hydrocinnamic alcohol (I, see reaction scheme on Side 2) dehydrated by methods known per se, the resulting mixture of Phenylpropenene (1I) treated with hydrogen chloride, the resulting phenylchlorpropane (III) with ammonia or primary or secondary amines and from the so obtained Amine mixture (IV) the i-phenyl-2-aminopropane (IVb) in the form of its sparingly soluble Sulfate isolated, from which it can then be set free in a known manner.

Die Reaktionsfolge wird durch das folgende Schema wiedergegeben: siehe Seite 2. Zur Dehydratisierung (Reaktionsfolge I-->II) kann man den Hydrozimtalkohol über die üblichen wasserabspaltenden Katalysatoren leiten. Wendet man dabei zu hohe Temperaturen an, so erhält man infolge einer Allylumlagerung vorwiegend i-Plienyl-i-propen. Es ist zweckmäßig, unter möglichst milden Bedingungen zu arbeiten, um die Ausbeute an dem isomeren i-Phenyl-2-propen zu erhöhen. Dazu kann man als Katalysator reines Aluminiumoxyd verwenden, welches bei etwa 300 bis 32o° in einer Ausbeute von rund 75% das erwünschtere i-Phenyl-2-propen liefert. Noch besser bedient man sich für die Reaktionsfolge I-> II des Weges über die Ester, d. h. man verestert den Hydrozimtalkohol in an sich bekannter Weise, z. B. mit Fettsäuren oder Gemischen von Fettsäuren, und erhitzt die Ester auf so hohe Temperaturen, daß unter Abspaltung von Fettsäure Olefin entsteht. Dabei erhält man das nicht umgelagerte i-Phenyl-2-propen in einer Ausbeute von rund go% neben wenig i-Phenyl-i-propen.The reaction sequence is shown by the following scheme: see page 2. For dehydration (reaction sequence I -> II), the hydrocinnamic alcohol can be passed over the usual dehydrating catalysts. If the temperatures used are too high, i-plienyl-i-propene is predominantly obtained as a result of an allyl rearrangement. It is advisable to work under the mildest possible conditions in order to increase the yield of the isomeric i-phenyl-2-propene. For this purpose, pure aluminum oxide can be used as a catalyst, which at about 300 to 320 ° gives the more desirable i-phenyl-2-propene in a yield of about 75%. It is even better to use the reaction sequence I-> II by way of the ester, ie the hydrocinnamic alcohol is esterified in a manner known per se, eg. B. with fatty acids or mixtures of fatty acids, and the esters are heated to such high temperatures that olefin is formed with elimination of fatty acids. The i-phenyl-2-propene which has not been rearranged is obtained in a yield of around 20% in addition to a little i-phenyl-i-propene.

Das so gewonnene Gemisch der beiden isomeren Phenylpropene wird dann unter Druck mit Chlorwasserstoff umgesetzt. Die Mitverwendung von Lösungsmitteln oder Temperaturerhöhung ist dabei nicht erforderlich. Es ist indessen zweckmäßig, Eisen und ähnliche katalytisch wirkende Mittel selbst spurenweise zu vermeiden. Man erhält auf diese Weise ein Gemisch der drei isomeren Phenylchlorpropane III in sehr guter Ausbeute.The mixture of the two isomeric phenylpropenes thus obtained is then reacted under pressure with hydrogen chloride. The use of solvents or temperature increase is not necessary. It is, however, expedient Avoid even trace amounts of iron and similar catalytically active agents. A mixture of the three isomeric phenylchloropropanes III is obtained in this way in very good yield.

Dieses wird nun mit Ammoniak bzw. einem primären oder sekundären Amin bei höherer Temperatur, z. B. 15o°, umgesetzt, wobei man gemäß Reaktionsschema 111-->IV ein Gemisch der drei isomeren Phenylaminopropane neben Phenylpropenen (II) erhält. Um aus dem mit Ammoniak erhaltenen Amingemisch das wertvolle i-Phenyl-2-aminopropan zu gewinnen, versetzt man es, z. B. in Methanol, mit der zur Neutralisierung ausreichenden Menge mäßig verdünnter Schwefelsäure, trennt die ausfallenden Kristalle des i-Phenyl-2-aminopropansulfats ab und setzt aus ihnen gewünschtenfalls die Base durch Alkalilauge in Freiheit. Bei Verwendung primärer oder sekundärer Amine an Stelle von Ammoniak verfährt man in analoger Weise.This is now done with ammonia or a primary or secondary amine at higher temperature, e.g. B. 15o °, implemented, according to reaction scheme III -> IV a mixture of the three isomeric phenylaminopropanes in addition to phenylpropenes (II) is obtained. In order to obtain the valuable i-phenyl-2-aminopropane from the amine mixture obtained with ammonia to win, you put it, z. B. in methanol, with sufficient for neutralization Amount of moderately dilute sulfuric acid, separates the precipitating crystals of i-phenyl-2-aminopropane sulfate and, if desired, sets the base free from them by means of alkali lye. If primary or secondary amines are used instead of ammonia, the procedure is followed in an analogous way.

Es gelingt auf diese Weise, die therapeutisch wertvollen i-Phenyl-2-aminopropane in reiner Form und auf verhältnismäßig einfachem Wege in guten Ausbeuten aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen zu gewinnen. Die bisherigen Synthesen dieser Verbindungen gingen von schwerer zugänglichen Ausgangsstoffen aus und führten in mäßigen Ausbeuten zu Gemischen von Phenylaminopropanen, deren Trennung nur mit großer Mühe und unter Verlusten möglich war.In this way it is possible to obtain the therapeutically valuable i-phenyl-2-aminopropane in pure form and in a relatively simple way in good yields from easy obtain accessible raw materials. The previous syntheses of these compounds started from more difficult to access starting materials and resulted in moderate yields to mixtures of phenylaminopropanes, their separation only with great effort and under Losses was possible.

Beispiel 950 g Hydrozi.mtalkohol werden mit 2500 g einer Fettsäurefraktion, die bei der Destillation von Paraffinoxydationsfettsäuren als Nachlauf erhalten wurde, im Laufe von 3 Stunden auf 25o° erhitzt. Wenn nach einigen Stunden Erhitzens die Wasserabspaltung beendet und vollständige Veresterung eingetreten ist, erhitzt man auf 34o°. Dabei entwickeln sich in lebhafter Reaktion Dämpfe der beiden isomeren i-Phenylpropene. Sie werden kondensiert und von mitgerissene; Fettsäure durch fraktionierte Destillation getrennt. Die Ausbeute beträgt etwa Zoo g, entsprechend 85 % der Theorie. EXAMPLE 950 g of hydrochloric alcohol are heated to 250 ° over the course of 3 hours with 2500 g of a fatty acid fraction which was obtained from the distillation of paraffin oxidation fatty acids. When, after a few hours of heating, the elimination of water has ended and complete esterification has occurred, the mixture is heated to 34o °. Vapors of the two isomeric i-phenylpropenes develop in vigorous reaction. They become condensed and carried away by; Fatty acid separated by fractional distillation. The yield is about zoo g, corresponding to 85% of theory.

362 g des ,so erhaltenen Phenylpropengemisches werden in einem Autoklaven mit Glaseinsatz bei gewöhnlicher Temperatur bei 4o at Druck mit trockenem Chlorwasserstoff 18 Stunden lang umgesetzt. Bei der fraktionierten Destillation des braunen Reaktionsproduktes erhält man etwa 435 g eines bei 15 mm Druck zwischen ioo und 115' siedenden Gemisches von i-Phenylchlorpropanen (entsprechend 92% der Theorie).362 g of the phenylpropene mixture obtained in this way are placed in an autoclave with glass insert at ordinary temperature at 40 at pressure with dry hydrogen chloride Implemented for 18 hours. In the fractional distillation of the brown reaction product about 435 g of a mixture which boils between 100 and 115 'at 15 mm pressure is obtained of i-phenylchloropropane (corresponding to 92% of theory).

470g dieses i-Phenylchlorpropangemisches werden in einem Autoklaven mit 5ooccm konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Man sättigt das Gemisch unter Schütteln bei gewöhnlicher Temperatur mit Ammoniak von 6 at Druck und erhitzt es dann 6 Stunden auf 15o°, wobei der Druck auf rund 4o at steigt. Nach dem Erkalten trennt man die wäßrige Schicht ab, wäscht die C)1-@chicht mit Wasser, entzieht ihr die Basen durch Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure und gewinnt sie aus der salzsauren Lösung durch Alkalilauge. Man erhält 130 g Amingemisch vom Siedebereich i99 bis 21o° bei gewöhnlichem Druck, neben 2o8 g i-Phenylpropengemisch, das wieder zur Umsetzung mit Chlorwasserstoff verwendet wird. 470 g of this i-phenylchloropropane mixture are mixed with 50 ounces of concentrated aqueous ammonia solution in an autoclave. The mixture is saturated with shaking at normal temperature with ammonia at 6 atm. Pressure and then heated to 150 ° for 6 hours, the pressure rising to around 40 atm. After cooling, the aqueous layer is separated off, the C) 1- @ chicht is washed with water, the bases are removed from it by shaking out with dilute hydrochloric acid and recovered from the hydrochloric acid solution with alkali. 130 g of amine mixture with a boiling range from 199 to 210 ° are obtained at normal pressure, along with 208 g of i-phenylpropene mixture, which is used again for reaction with hydrogen chloride.

231 g des Amingemisches werden in iooo ccm Methanol gelöst und mit 50%iger Schwefelsäure bis zum Umschlag von Methylrotindikator versetzt. Das ausgefallene i-Phenyl-2-aminopropansulfat wird abgesaugt. Aus den eingeengten Mutterlaugen erhält man beim Verreiben mit wenig Methanol weitere Mengen des gleichen Sulfats. Aus den letzten Mutterlaugen kann man 25 g i-Phenyl-i-aminopropan und geringe Mengen i-Phenyl-3-aminopropan gewinnen. Die Kristalle des i-Phenyl-2-aminopropansulfats werden zur vollständigen Reinigung 1/2 Stunde mit wenig Methanol am Rückflußkühler gekocht, dann abgesaugt und getrocknet. Man erhält 230g reines i-Phenyl-2-aminopropansulfat entsprechend einer Ausbeute von 80% der Theorie, berechnet auf Amingemisch.231 g of the amine mixture are dissolved in 100 cc of methanol and mixed with 50% sulfuric acid added until the methyl red indicator changes. The unusual one i-Phenyl-2-aminopropane sulfate is filtered off with suction. Obtained from the concentrated mother liquors one more amounts of the same sulfate when triturating with a little methanol. From the last mother liquor can be 25 g of i-phenyl-i-aminopropane and small amounts of i-phenyl-3-aminopropane to win. The crystals of i-phenyl-2-aminopropane sulfate become complete cleaning Boiled for 1/2 hour with a little methanol on the reflux condenser, then filtered off with suction and dried. 230 g of pure i-phenyl-2-aminopropanesulfate are obtained, corresponding to a yield of 80% of theory, calculated on the amine mixture.

Claims

PATENT CLAIM: A process for the preparation of i-phenyl-2-aminopropane or its N-substituted derivatives, characterized in that hydrocinnamic alcohol is dehydrated according to methods known per se, the resulting mixture of the two isomeric i-phenylpropenes with hydrogen chloride in a mixture of i- Phenyl xchlorpropanen converts and this reacts with ammonia or primary or secondary amines, whereupon the i-phenyl-2-aminopropane is isolated in the form of its sparingly soluble sulfate from the amine mixture thus formed.