DE711332C - Verfahren zur Herstellung von Chromanen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Chromanen Zu den Verbindungen mit der Formel wobei entweder zwei der Reste R gleich C H3 und der dritte gleich H oder alle drei ResteR gleich C H3 sind und K W einen einwertigen, vorzugsweise höheren Kohlenwasserstoffrest darstellt, gehören die Tocopherole (Vitamine E). Bisher gibt es einen einzigen synthetischen Weg zur Herstellung dieser Verbindungen, auf dem K a r r e r die Synthese .des a-Tocopherols gelungen ist: Die Umsetzung von Di- oder Trimethylhydrochinon mit Phytol oder seinen Derivaten (Phytylbromid oder Phytadien). Eine Ausdehnung dieser Synthese auf Stoffe der Formel (1) mit beliebigen Resten KW ist nur sehr beschränkt möglich, da nur wenige der hierbei an Stelle des Phytols zu benutzenden a, ß-ungesättigten Alkohole zugänglich sind. Angesichts der Tatsache, daß eine ganze Reihe von Stoffen Vitamin-E-Wirkung zeigen, deren Konstitution mehr oder weniger von der Konstitution des a-Tocopherols abweicht, ist es sehr erwünscht, Synthesen von Stoffen der Formel (I) zu besitzen, die bequem auf die Herstellung von,Verbindungen mit beliebigen Resten KW ausgedehnt werden können.
• Diese Aufgabe wird nach der Erfindung dadurch gelöst, daß man auf ein Dihydrocumarin der Formel ein Gemisch von Methylmagnesiumhalogenid und der Grignard-Verbindung aus einem beliebigen höheren Halogenkohlenwasserstoff einwirken läßt oder daß man das Beton der Formel . . mit einem Organomagnesiunilialogenid umsetzt, wobei sich ein tertiärer Alkohol bildet, der entweder spontan oder durch Einwirkung wasserentziehender Mittel in das gewünschte Chrnman übergeht.
• Zur Durchführung des ersten Weges kann inan z. B. von dem durch S m i t h und Mitarl)titer (Journal of the American Cheinical Society, Bd..1.8 [1926], S. 1693 ff.; Bd. 58 [1936], S. 3o6) beschriebenen 3, 4-Diliydro-5, 7, 8-triinethyl-6-oxycuniarin oder von analog hergestellten Dimethylverbindungen ausgehen.Smith,Ungnade @undP;ritchard (Science 88 [1e138], S. 37 und 38) haben dieses Dihy drocumarin durch Behandlung mitll:etliylmagnesiumhalogenid in 2, 2, 5, 7, 8-Pentamethyl-6-oxycliroman übergeführt. überraschenderweise ist es nun gelungen, ein Gemisch von l@lethylmagnesiumhalogenid und anderen Allzylmagnesiumhalogeniden auf das gesättigte Lacton zur Einwirkung zu bringen u-1 dabei zti einem in -Stellung mitzwei verschiedenen Alltylresten substituierten Chroman zu kommen. Es empfiehlt sich, das gesuchte Chronian aus dein Gemisch der Reaktionsprodukte als Ester, vorzugsweise als Atlophanat, abzuscheiden.
• Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann man von Ketonen der Formel (I11) ausgehen. Diese Ketone erhält man nach für analoge Fälle bekannten Verfahren (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 24 [1891], S. 3180 ff.; Bd. 28 [1895], S. 5o1 ff.; Bd. 29 [1896], S. 375 ff.) durch Kondensation von veräthertem Trimethyl- (oder Dimethyl)-p-dioxybenzaldehyd finit Aceton und anschließenderHydrierung@der aliphatischen Doppelbindung des Kondensationsproduktes. Das so erhaltene Keton der Formel (II1') wird mit einem Organomagnesiumhalogenid in üblicher Weise umgesetzt, wobei die Äthergruppen aufgespalten werden und die Ketogruppe in eine tertiäreAlkoholgruppe umgewandelt wird. Dieser tertiäre Alkohol geht überraschenderweise meist spontan in das entsprechende Chroman über. Beispiele i. Manbereitet jeeineGriänard-Lösungaus o`.486 g -i#la-nes-uin- 1 und t' Dod"cvll)rotiiid .
• in 15 ccm Äther und aus 0.365 g l#lagtiesitiiii und ?,16g -i%Ietliyljodid in 1o ccni Äther. Nach beendeter Umsetzung gießt inan beide Lösungen zusammen, verdünnt sie mit to ccni Benzol und 1o ccm Anisol und läßt die Mischung in eine Lösung von 1,039 3. 4-Dihydrocumarin in 3o ccm Benzol und i 5 ccm Änisol, die auf etwa q.0° erwärmt ist, im Verlauf einiger Minuten unter kräftigem Rühren und gleichzeitigem Durchleiten eines langsamen Stickstoffstromes einfließen. Es entstelit sofort ein voluminöser Niederschlag.
• lan erhitzt zum Sieden, wobei der Niederschlag geringer wird. Die Hatiptnietige des :'#tliers saugt man daraufhin durch Anlegen ines gelinden Vakuums ab und kocht weiterhin 3 Stunden am kiickfluß, wobei der Niederschlag fast vollständig in Lösung geht. Dann verdampft man möglichst vollständig die gesainteii Lösungsmittel untc r Vermeiclung von Luftzutritt in einem guten Vakuum. Der verbleibende hellgraue Rückstand wird unter ätil-jerer Kühlung durch fließendes Wasser finit einer gekühlten Mischung von ,;o ccin Äthanol und 2o ccm konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei er unter schwacher Erwärmung langsam in Lösung geht. Nach erfolgter Lösung kocht man unter gleichzeitigem Einleiten von gasförmiger Salzsäure ''4 Stunde am Rückfluß; dabei soll die Lösung fast völlig homogen bleiben, ohne daß si(-li größere Mengen eines Öles abscheiden. beim Kochen nimmt die Lösung eine schwach gelbbraune Farbe an; ist das Reaktionsgut mehrfach mit Luft in Berührung gekommen, so wird die Farbe tiefbraun. Man nimmt in Benzol auf, wäscht die wäßrigen Teile mit Benzol nach, wäscht die vereinigten Benzollösungen mit Wasser und Bicarbonatlösung und trocknet mit Natritimstilfat. Die so erhaltene benzolische Lösung wird auf ein Volumen von 5o ccm gebracht, durch eine Säule von Aluminiumoxyd von etwa 15 cni Höhe und 3 ein Durchmesser geschickt und mit Benzol nachgewaschen. Man erhält folgende Fraktionen: i. Ein hellgelbes Filtrat, das viel Kohlenwasserstoff C.4Hmo enthält, 2. eine schwach bräunliche Zone, die oft kaum sichtbar ist. Diese Schicht geht ebenfalls leicht mit Benzol ins Filtrat; sie enthält die Hauptmenge des Dodecyltetramethy loxychromans.
• 3. Das noch folgende Benzolfiltrat ist sehr wenig gefärbt und enthält ein Gemisch von Chromanen. 4. Die im Chromatogramm festgehaltenen Teile enthalten nur noch wenig Chromangemisch.
• Die in Fraktion2 enthalteneSubstanzwird in Alkohol gelöst, noch vorhandener Kohlenwasserstoff C.4 H5, bleibt zurück und wird abfiltriert. Bei guter Kühlung scheidet sich erst etwas halbfestes Material ab, das bei Zimmertemperatur schmilzt, wahrscheinlich Didodecyltrimethyloxychroman. Bei längerem Stehen scheidet sich das Dodecyltetrainethyloxycltroman in feinen gefiederten Kristallbüscheln aus. Es wird aus Alkohol tonkristallisiert und schmilzt schließlich bei 6o bis 61'. Insgesamt erhält man hauptsächlich aus Fraktion 2, weniger aus Fraktion 3, Zoo bis 25o mg Dodecyltetramethyloxvchroman. Das U.-V.--Absorptionsspektrum des Chromans vom Schmelzpunkt 61° stimmt mit dem des a-Tocopherols gut überein, ebenso gleichartig ist sein Verhalten gegen Silbernitrat.
• Das Allophanat des Doclecyltetramethyloxycliromans schmilzt bei 18o°, es kristallisiert in feinen Nadeln aus Methanol. Eine Aufarbeitung mit Hilfe der Allophanate oder der p-Brombenzoesäureester bringtkeineVorteile, da diese schwieriger zu trennen sind als die freien Chromane.
• 2. 1,49 p-Dimethoxytrimethylbenzaldehyd (hergestellt nach S m i t h, American Chemical Society, Bd. 56 [1934], S. 472 ff.) werden in 10 ccm /-o°/oigem Aceton gelöst, mit i ccm in-Natronlauge versetzt und bei Zimmertemperatur auf der Maschine geschüttelt. Nach etwa io Minuten trübt sich die Lösung, und ein schwach gelb gefärbtes Produkt scheidet sich aus. Nach 3stündigem Schütteln wird der Niederschlag abfiltriert; dieser schmilzt bei 188° nach dem Umkristallisieren aus Aceton. Seiner analytischen Zusammensetzung nach handelt es sich um ein Dibenzylidenderivat. Das Filtrat wird mit H2 S 04 neutralisiert und dann mit Äther extrahiert. Das aus Äther erhaltene Material kristallisiert aus Petroläther bei starker Kühlung (Kältemischung) in fein kristalliner Form und schwach gelblicher Farbe mit dem Schmelzpunkt 61 bis 62°. Die Ausbeute an Benzylidenacetonderivat beträgt 8o bis 9o °io, an Dibenzylidenacetonderivat io bis 15'/,.
• 500 mg des Stoffes vom Schmelzpunkt 62° werden in 30 ccm reinem Alkohol in Gegenwart von etwa 500 mg Palladiummohr bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert, was in etwa i Stunde erreicht ist. Die Lösung wird mitWasser -versetzt,dasHydrierungsprodukt ausgeäthert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält i, 4-Dimetlioxy-2, 5, 6-trimethyl-3-(y-oxo-n-butyl)-benzol in Form feiner, weicher Nadeln vom Schmelzpunkt 76° in über 95°/oigerAusbeute.
• 6oo mg des Hydrierungsproduktes vom Schmelzpunkt 76° werden in 5 ccm absolutem Äther gelöst und tropfenweise zu einer Grignard-Lösung aus 400 mg Methyljodid und 8o mg Magnesium in 5 ccm Äther zugegeben und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Es wird dann, wie üblich, mit Eis und Salzsäure zersetzt, ausgeäthert und dann der Eindampfrückstand aus Äther 3 Stunden mit 1o ccm Eisessig und 3 ccin Bromwasserstoffsäure (d = 1,49) unter Rückfloß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, ausgeäthert, der Äther gewaschen und getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende farblose Rückstand kristallisiert spontan. Aus Petroläther erhält man schöne Kristalle vom Schmelzpunkt 93°, sorption die durch sich Mischschmelzpunkt als identisch und erwiesen LT.-V.-Ab- mit 2, 2, 5, 7, 8-Pentamethyl-6-oxychroman. Die Ausbeutebeträgtmindestens 5o°/oderTheorie.

Claims (1)

1. YATENTAxsPRuc:1i: Verfahren zur Herstellung von Chromanen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Dihydrocumarin der Formel wobei entweder zwei der Reste R gleich CH, und der dritte gleich H oder alle drei Reste gleich C H3 sind, .ein Gemisch von Methylmagnesiumhalogenid und der Grignard-Verbindung aus einem beliebigen höheren Halogenkohlenwasserstoff einwirken läßt oder daß man das Keton der Formel (Bedeutung von R wie oben, R' ist ein Kohlemvasserstoffrest) mit einem Organomagnesiumhalogenid umsetzt und den entstehenden tertiären Alkohol gegebenenfalls mit wasserentziehenden Mitteln behandelt.