DE69326601T2

DE69326601T2 - Injektionsbehälter mit zwei kammern

Info

Publication number: DE69326601T2
Application number: DE69326601T
Authority: DE
Inventors: Olle Ljungquist
Original assignee: Pharmacia and Upjohn AB
Current assignee: Swedish Orphan Biovitrum AB
Priority date: 1992-07-07
Filing date: 1993-06-23
Publication date: 2000-05-11
Anticipated expiration: 2013-06-24
Also published as: JPH06510469A; GR3032229T3; EP0606429A1; CA2116031C; KR100276374B1; JP3431629B2; FI941041A7; DK0606429T3; EP0606429B1; AU4518993A; NO940769D0; FI941041A0; FI112034B; NO940769L; CA2116031A1; NO309967B1; WO1994001150A1; ES2139664T3; US5472422A; NZ253819A

Description

Die Erfindung betrifft Injektionskartuschen des Doppelkammertyps. Spezieller betrifft sie Verbesserungen bei Injektionskartuschen des Doppelkammertyps, wodurch Sterilität der Komponenten in der Kartusche sichergestellt werden kann.
Injektionskartuschen vom Doppelkammertyp haben eine sehr breite Verwendung bei der Verabreichung von injizierbaren Zubereitungen, die als Lösung oder Dispersion in einer flüssigen Phase nicht stabil sind, gefunden. Als Beispiele solcher Zubereitungen können bestimmte Proteinverbindungen und Hormone, wie Wachstumshormone, erwähnt werden. Diese Zubereitungen werden in einer trockenen Form bereitgestellt, die mit einer flüssigen Phase, üblicherweise Wasser oder einer wäßrigen Lösung, unmittelbar vor der Verabreichung gemischt wird.
Eine Injektionskartusche des Doppelkammertyps ist im allgemeinen als röhrenförmige Trommel geformt, die in eine vordere Kammer und eine hintere Kammer mittels eines vorderen Kolbens unterteilt wird. Die vordere Kammer enthält die trockene Komponente der injizierbaren Zubereitung und ist an ihrem vorderen Ende durch einen Verschluß, der das Einrichten einer Flüssigkeitsverbindung mit der Außenseite erlaubt, verschlossen. Ein solcher Verschluß kann in Form eines Kautschukseptums vorliegen, das zum Entnehmen oder Ausstoßen einer flüssigen Mischung aus der vorderen Kammer von einer hohlen Nadel durchstochen werden kann. Die hintere Kammer ist mit der flüssigen Komponente der injizierbaren Zubereitung, üblicherweise Wasser oder einer wäßrigen Lösung, gefüllt und ist an ihrem rückwärtigen Ende durch einen hinteren Kolben verschlossen.
Wenn die injizierbare Zubereitung hergestellt werden soll, wird Druck auf den hinteren Kolben ausgeübt, um diesen vorwärts zu bewegen. Dieser Druck wird durch die im wesentlichen nichtkomprimierbare Flüssigkeit zu dem vorderen Kolben über tragen, so daß dieser Kolben ebenfalls vorwärts bewegt wird. Durch diese Vorwärtsbewegung aktiviert der vordere Kolben eine Umgehungsleitungsverbindung, so daß die Flüssigkeit in der hinteren Kammer hinüber in die vordere Kammer durch die Wirkung der Vorwärtsbewegung des hinteren Kolbens fließen kann, um mit der festen Komponente der injizierbaren Zubereitung gemischt zu werden. Wenn veranlaßt worden ist, daß die Gesamtmenge der Flüssigkeit in der hinteren Kammer in die vordere Kammer hinübergeströmt ist, wird die vordere Fläche des hinteren Kolbens auf die rückwärtige Fläche des vorderen Kolbens stoßen. Bei einer weiteren Vorwärtsbewegung des hinteren Kolbens werden die zwei Kolben als ein einzelner Kolben wirken, um die gemischte injizierbare Zubereitung aus der vorderen Kammer durch die vorstehend erwähnte Flüssigkeitsverbindung auszustoßen. Alternativ kann die vordere Kammer als Reservoir für die gemischte injizierbare Zubereitung dienen und Teile davon können durch die Flüssigkeitsverbindung entnommen werden.
Die Umgehungsleitungsverbindung für die Flüssigkeit von der hinteren Kammer zu der vorderen Kammer kann als Kanal in der Innenwand der Trommel der Kartusche angeordnet sein. Dieser Kanal wird durch den vorderen Kolben bei seiner Vorwärtsbewegung bloßgelegt, um eine Flüssigkeitsverbindung zwischen den zwei Kammern zu schaffen. Andere Anordnungen sind ebenfalls möglich.
Wenn die injizierbare Zubereitung aus den zwei Komponenten hergestellt wird, wird die Injektionskartusche üblicherweise in eine Haltevorrichtung, die mit Mitteln zum Ausüben des Drucks auf den hinteren Kolben ausgestattet ist, gesetzt. Die Haltevorrichtung kann auch mit Mitteln zum Dosieren und Verabreichen von Dosen der gemischten injizierbaren Zubereitung ausgestattet sein.
Die Gestaltung und Funktion von Injektionskartuschen des Doppelkammertyps ist den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt und muß hier nicht detaillierter beschrieben werden.
Auch ist eine Anzahl der vorstehend erwähnten Haltevorrichtungen wohlbekannt und einige von diesen sind kommerziell erhältlich.
Bei der Herstellung von Injektionskartuschen des Doppelkammertyps ist es selbstverständlich von höchster Bedeutung, daß Sterilität aufrechterhalten bleibt, so daß kein Risiko einer mikrobiellen Kontamination der injizierbaren Zubereitung auftreten wird. Jedoch war dies ein Problem bei den Injektionskartuschen des Doppelkammertyps des Standes der Technik.
In dem Herstellungsverfahren des Standes der Technik werden die leeren Kartuschen bereitgestellt, wobei sich der vordere Kolben an Ort und Stelle befindet. Die Trommel der Kartusche ist als zylindrisches Rohr geformt, das an seinem vorderen Ende als Flaschenhals geformt sein kann, um den Verschluß aufzunehmen, der üblicherweise aus einem Kautschukseptum und einer Metallkapsel mit einer Öffnung in ihrer Mitte besteht. Die vordere Kammer wird mit einer Lösung der festen Komponente der injizierbaren Zubereitung gefüllt und die Kartusche mit ihrem Inhalt wird dann einem Gefriertrocknungsprozeß unterworfen, um das Lösemittel zu verdampfen und die Komponente in einer trockenen festen Form bereitzustellen. Das vordere Ende der Kartusche wird dann mit dem Verschlußmittel verschlossen und die hintere Kammer der Kartusche wird mit der flüssigen Komponente der injizierbaren Zubereitung gefüllt und durch Einsetzen des hinteren Kolbens verschlossen.
Alle diese Arbeitsvorgänge müssen unter aseptischen oder sterilen Bedingungen ausgeführt werden, um sicherzustellen, daß keine Kontamination durch Mikroorganismen erfolgt. Die fertiggestellte Kartusche kann nicht durch Autoklavieren hitzesterilisiert werden, da dies die empfindliche feste Komponente der injizierbaren Zubereitung abbauen würde. Der kritischste dieser Arbeitsvorgänge ist das Füllen der Kartusche, die die feste Komponente enthält, mit der flüssigen Komponente und das Versiegeln der hinteren Kammer mit dem hinteren Kol ben. Bei diesem Arbeitsvorgang besteht ein beträchtliches Risiko einer mikrobiellen Kontamination.
Es wäre vorzuziehen, in der Lage zu sein, als ersten Schritt die Kartusche mit der flüssigen Komponente in der hinteren Kammer zu füllen und diese Kammer zu versiegeln und dann diese Einheit durch Autoklavieren zu sterilisieren und nachfolgend die vordere Kammer mit der Lösung der festen Komponente zu füllen und den Gefriertrocknungsschritt auszuführen. Jedoch ist dies nicht möglich gewesen aufgrund der Tatsache, daß die Kartusche mit der flüssigen Komponente in der hinteren Kammer nicht dem während des Cefriertrocknungsschritts angelegten Vakuum ausgesetzt werden kann. Der in der hinteren Kammer mit der Flüssigkeit herrschende Druck wird danach streben, den vorderen und hinteren Kolben aus der Trommel der Kartusche herauszustoßen, und sogar wenn es möglich ist, den hinteren Kolben durch irgendeine geeignete Halteanordnung während des Gefriertrocknungsschritts festzumachen, ist dies für den vorderen Kolben nicht möglich gewesen. Folglich wird während des Gefriertrocknungsschritts der vordere Kolben sich durch den Einfluß des Drucks in der hinteren Kammer vorwärtsbewegen und wird die Lösung der festen Komponente aus der vorderen Kammer hinausstoßen.
Durch die Erfindung wird dieser Nachteil beseitigt. Es wird eine Injektionskartusche vom Doppelkammertyp bereitgestellt, die einem Gefriertrocknungsprozeß unterworfen werden kann, während ihre hintere Kammer mit einer Flüssigkeit gefüllt ist, ohne jegliches Risiko, daß ihre Kolben durch den Einfluß einer Druckdifferenz zwischen der vorderen und der hinteren Kammer verschoben werden. Die Druckdifferenz beträgt üblicherweise ungefähr eine Atmosphäre oder ein bar (1013 Millibar, um genau zu sein), was dem Fall entspricht, wenn der Inhalt der vorderen Kammer unter Vakuumbedingungen gefriergetrocknet wird, während die hintere Kammer mit einer Flüssigkeit bei Atmosphärendruck gefüllt ist. In einem solchen Fall besteht folglich ein Vakuum vor dem Kolben und im wesentlichen Atmosphärendruck hinter dem Kolben. Bei diesem Druckunterschied sind geringe Abweichungen möglich, hauptsächlich abhängig von der Temperatur der Flüssigkeit in der hinteren Kammer und von dem Umgebungsdruck der Atmosphäre.
Folglich betrifft die Erfindung eine Injektionskartusche vom Doppelkammertyp, die eine zylindrische Kartuschentrommel mit einer vorderen Kammer für eine feste Komponente und einer hinteren Kammer für eine flüssige Komponente einer injizierbaren Zubereitung, wobei die Kammern voneinander in dichter Weise durch einen verschiebbaren vorderen Kolben aus einem elastischen Material getrennt sind und die hintere Kammer an ihrem hinteren Ende durch einen verschiebbaren hinteren Kolben verschlossen ist, eine Umgehungsleitungsverbindung für Flüssigkeit aus der hinteren Kammer zu der vorderen Kammer, die geöffnet werden kann, und einen das vordere Ende der vorderen Kammer verschließenden Verschluß umfaßt und wobei die Trommel der Kartusche mit einer Verengung versehen ist, so daß die Kartuschentrommel an der Verengung einen nicht-kreisförmigen Querschnitt aufweist und daß der vordere und der hintere Kolben nach Hindurchgehen durch die Verengung in ihren undeformierten Zustand zurückkehren, um einen dichten Abschluß zu der inneren Wand der Trommel zu bilden und als ein einzelner Kolben wirken, um die gemischte injizierbare Zubereitung aus der vorderen Kammer herauszudrücken. Was die Erfindung kennzeichnet, ist, daß sich, bevor die Flüssigkeitsumgehungsleitungsverbindung geöffnet worden ist, der trennende vordere Kolben nahe des rückwärtigen Endes der Verengung angeordnet ist, wobei die Verengung einen Widerstand gegen eine Vorwärtsverdrängung des vorderen Kolbens so ausübt, daß der vordere Kolben daran gehindert wird, sich vorwärts zu bewegen, wenn ein Vakuum vor ihm und im wesentlichen Atmosphärendruck hinter ihm vorliegt, und daß der hintere Kolben, während er vorwärts gedrängt wird, einen Druck auf den vorderen Kolben ausübt, um diesen in und durch die Verengung zu drängen, so daß der vordere Kolben, während er den Widerstand überwindet, so defor miert wird, daß die Umgehungsleitungsverbindung für Flüssigkeit hergestellt wird.
EP-A-0 172 990 offenbart eine Injektionskartusche des Doppelkammertyps, wie in der Präambel des vorliegenden Anspruchs 1 definiert. Jedoch ist die Anordnung des vorderen Kolbens und der Verengung, die die in dieser Referenz offenbarte Umgehungsleitungsverbindung herstellt, primär gestaltet, um das Mischen der Flüssigkeit mit der festen Komponente zu vereinfachen. Es gibt nichts in dieser Referenz, was offenbart, daß die Verengung einen Widerstand gegen eine Vorwärtsbewegung des vorderen Kolbens ausüben sollte, wenn ein bestimmter Druck auf diesen Kolben wirkt, daß aber dieser Widerstand überwunden werden sollte, wenn dieser Druck erhöht wird.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Herstellen einer injizierbaren Zubereitung eines pharmazeutisch wirksamen Mittels, das für eine Lagerung in einer Doppelkammer- Injektionskartusche, wie vorstehend definiert, geeignet ist. Dieses Verfahren ist gekennzeichnet durch die Schritte:
A. Füllen der hinteren Kammer der Injektionskartusche mit der flüssigen Komponente der Zubereitung, wobei ein verschiebbarer vorderer Kolben so angeordnet wird, daß er die vordere und die hintere Kammer trennt,
B. Verschließen der hinteren Kammer und gegebenenfalls Unterwerfen der Injektionskartusche einer Hitzesterilisierung,
C. Einfüllen einer Lösung des pharmazeutisch wirksamen Mittels in die vordere Kammer der Injektionskartusche,
D. Unterwerfen der Injektionskartusche einem Gefriertrocknungsverfahren, wobei der vordere Kolben daran gehindert wird, während des Gefriertrocknungsverfahrens verschoben zu werden, und
E. Verschließen der vorderen Kammer der Injektionskartusche. Darüber hinaus betrifft die Erfindung eine Injektionskartusche des Doppelkammertyps, wie vorstehend definiert, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie gemäß dem vorstehend definierten Verfahren hergestellt worden ist.
Der vordere Kolben, der die vordere und die hintere Kammer trennt, wird daran gehindert, verschoben zu werden, durch den Widerstand, der durch die Verengung in der Kartuschentrommel bereitgestellt wird. Durch die Anwendung von zusätzlicher Kraft kann dieser Kolben jedoch ausreichend deformiert werden, um durch die Verengung hindurchzuwandern und, indem er deformiert wird, ermöglicht er, daß die flüssige Komponente vorbeifließt und in die vordere Kammer eintritt, um mit der festen, pharmazeutisch wirksamen Komponente gemischt zu werden. Durch die Injektionskartusche und das Verfahren der Erfindung ist es zum ersten Mal möglich geworden, die Lösung des Wirkstoffs in der vorderen Kammer der Kartusche gefrierzutrocknen, während die flüssige Komponente der injizierbaren Zubereitung bereits in der hinteren Kammer vorliegt. Dies bringt beträchtliche Vorteile mit sich, wie dies im Vorangegangenen beschrieben worden ist.
Vorzugsweise hat die Verengung eine solche Gestalt, daß die Kartuschentrommel einen ovalen oder Dumbbell- bzw. hantelförmigen Querschnitt an dem Ort der Verengung aufweist.
In den Zeichnungen zeigt Fig. 1 eine Schnittansicht einer Injektionskartusche der Erfindung, wobei eine Flüssigkeit in ihre hintere Kammer eingefüllt ist. Fig. 2 zeigt die gleiche Kartusche mit einer Lösung der festen Komponente, die in die vordere Kammer eingefüllt ist. Fig. 3 zeigt die gleiche Kartusche während des Gefriertrocknungsprozesses. Fig. 4 nach Abschluß des Gefriertrocknungsprozesses. Fig. 5 zeigt die gleiche Kartusche während der Verschiebung des vorderen Kolbens in Vorwärts-Richtung und der Öffnung der Umgehungsleitungsverbindung für Flüssigkeit. Die Fig. 6 und 7 zeigen zwei unterschiedliche Gestalten der Verengung in Querschnittsansichten. In den Zeichnungen haben gleiche Teile die gleichen Bezugsziffern.
Fig. 1 ist eine schematische Längsschnittansicht einer Injektionskartusche gemäß der Erfindung. Die Kartusche umfaßt eine Trommel 1, die in eine vordere Kammer 2 und eine hintere Kammer 3 mittels eines verschiebbaren vorderen Kolbens 4 unterteilt ist. Die hintere Kammer 3 enthält eine Flüssigkeit 5 und ist an ihrem hinteren Ende durch einen verschiebbaren hinteren Kolben 6 verschlossen. Die Flüssigkeit ist hauptsächlich steriles Wasser oder eine sterile wäßrige Lösung. Jedoch sind auch andere Flüssigkeitstypen, wie Emulsionen oder Suspensionen, möglich. An ihrem vorderen Ende 7 ist die Kartuschentrommel 1 geformt, um einen Verschluß eines bekannten Typs, wie ein Kautschukseptum und eine Metallkapsel, aufzunehmen. Da ein solcher Verschluß den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt ist, ist er in der Zeichnung nicht gezeigt.
Gemäß der Erfindung ist die Trommel 1 der Kartusche mit einer Verengung 8 versehen und der vordere Kolben 4 befindet sich nahe oder vorzugsweise unmittelbar an dem rückwärtigen Ende der Verengung 8. Folglich verhindert die Verengung 8 ein jegliches unbeabsichtigtes Verschieben des vorderen Kolbens 4 in Vorwärts-Richtung.
Die Trommel 1 der Kartusche ist üblicherweise aus Glas oder einem Kunststoffmaterial hergestellt und die Verengung kann vorgesehen werden, indem die Trommel mit einem geeigneten Quetschwerkzeug zusammengedrückt wird, während das Trommelmaterial durch Erwärmen erweicht worden ist. Die Verengung kann auch vorgesehen werden, indem ein ringförmiges Verengungsstück innerhalb der Trommel an einer geeigneten Position befestigt wird, wenn ein Erweichen durch Wärme ungeeignet ist.
Fig. 2 ist eine schematische Schnittansicht der gleichen Injektionskartusche, bei der die vordere Kammer 2 mit einer Lösung 9 der festen Komponente der injizierbaren Zubereitung gefüllt ist. Vor dem Einfüllen der Lösung in die vordere Kammer wurde die Kartusche mit der in der hinteren Kammer 3 eingeschlossenen flüssigen Komponente einem Hitzesterilisierungsprozeß unterworfen, um diese steril zu machen, bevor die Lösung 9 in die vordere Kammer 2 eingefüllt wird. Ein solcher Sterilisierungsprozeß ist in einem Druckautoklaven möglich, wo der Druck der Neigung der Flüssigkeit 5 in der hinteren Kammer 3 entgegenwirkt, unter dem Einfluß der Wärme zu expandieren und einen oder beide des vorderen Kolbens 4 und des hinteren Kolbens 6 zu verschieben.
Fig. 3 zeigt eine schematische Längsschnittansicht der gleichen Injektionskartusche, während sie einem Gefriertrocknungsprozeß unterworfen ist. Die Flüssigkeiten 5 in der hinteren Kammer und 9 in der vorderen Kammer sind hier gefroren und Dampf entweicht aus der gefrorenen Lösung 9, wie durch den Pfeil 10 gezeigt.
Da die Gefriertrocknung unter Vakuum ausgeführt wird, strebt der in der hinteren Kammer 3 vorherrschende Druck danach, den vorderen Kolben 4 vorwärts und den hinteren Kolben 5 rückwärts zu verschieben. Jedoch verhindert die Verengung 8 die Verdrängung des vorderen Kolbens 4 in Vorwärts-Richtung, während der hintere Kolben 6 gesichert durch eine Klemmvorrichtung eines bekannten Typs (nicht gezeigt) gehalten wird. Folglich tritt nichts von dem Inhalt der hinteren Kammer 3 aus der Kammer aus.
Fig. 4 zeigt eine schematische Schnittansicht der gleichen Kartusche, nachdem der Gefriertrocknungsprozeß abgeschlossen worden ist. Die Lösung in der vorderen Kammer 2 wurde verdampft, um einen festen Rückstand 11 zu liefern, der die feste Komponente der injizierbaren Zubereitung ist. Die gefrorene Flüssigkeit 5 in der hinteren Kammer ist zu ihrem flüssigen Zustand aufgetaut. Auch ist die vordere Kammer durch einen geeigneten Verschluß (nicht gezeigt) an ihrem vorderen Ende 7 verschlossen worden. Dies wird üblicherweise innerhalb der Gefriertrocknungskammer nach Abschluß des Gefriertrocknungsprozesses durch die Verwendung geeigneter Ausrüstung, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt ist, ausgeführt.
Nachdem das Vakuum in der Gefriertrocknungskammer entspannt worden ist, kann die Kartusche herausgenommen werden. Ihr Inhalt in den zwei Kammern 2 und 3 ist jetzt vollständig steril und die Kartusche kann gelagert werden, bis sie zum Verabreichen von einer oder mehreren Injektionen verwendet werden soll, oder für die Herstellung einer injizierbaren Zubereitung, die aus der Kartusche entnommen werden soll.
Fig. 5 zeigt eine schematische Längsschnittansicht der Injektionskartusche der Erfindung, wenn die Flüssigkeit in der hinteren Kammer mit der festen Komponente in der vorderen Kammer gemischt werden soll. Ein Druck in Vorwärts-Richtung wird auf den hinteren Kolben 6 ausgeübt, wie durch den Pfeil 12 symbolisiert wird. Dieser Druck wird durch die im wesentlichen nichtkomprimierbare Flüssigkeit 5 übertragen, um auf den vorderen Kolben 4 zu wirken. Bei einem ausreichend hohen Druck auf den hinteren Kolben 6 wird der vordere Kolben 4 den Widerstand der Verengung 8 in der Trommel 1 überwinden und wird in die Verengung gedrängt werden. Dies wird möglich, da der vordere Kolben 4 aus einem in geeigneter Weise elastischen Material, wie Kautschuk, hergestellt ist. Wenn der vordere Kolben 4 in die Verengung 8 gedrängt wird, wird er deformiert und wird danach streben, den Querschnitt der Verengung 8 anzunehmen. Da jedoch dieser Querschnitt nicht-kreisförmig ist, ist die Elastizität des Kolbenmaterials nicht ausreichend, um zu ermöglichen, daß der Kolben 4 sich vollständig an den Querschnitt anpaßt. Stattdessen werden Lecks zwischen dem deformierten Kolben 4 und der Innenwand der Trommel 1 auftreten, um eine Flüssigkeitsumgehungsleitungsverbindung aus der hinteren Kammer 3 zu der vorderen Kammer 2 zu schaffen. Folglich wird die Flüssigkeit 5 aus der hinteren Kammer 3 in die vordere Kammer 2 unter dem Einfluß des Drucks 12, der auf den hinteren Kolben 6 wirkt, unter Herumfließen um den deformierten vorderen Kolben 4, wie dies durch die Pfeile 13 gezeigt ist, strömen. Die flüssige Komponente 5 wird jetzt mit der festen Komponente 11 gemischt, um diese zu der injizierbaren Zubereitung zu lösen oder zu dispergieren.
Wenn der hintere Kolben 6 so weit vorwärts bewegt worden ist, daß er auf den vorderen Kolben 4 stößt, ist die gesamte flüssige Komponente 5 zu der vorderen Kammer 2 überführt worden. Weiterer Druck auf den hinteren Kolben 6 wird bewirken, daß die zwei Kolben 6 und 4 wie ein einzelner Kolben wirken, und wird diese durch die Verengung 8 hinaus in die vordere Kammer 2 drängen. Dies ist aufgrund der Elastizität des Materials der Kolben 4 und 6 möglich und, nachdem die zwei Kolben durch die Verengung 8 hindurchgewandert sind, werden sie in ihren nichtdeformierten Zustand zurückkehren und werden einen dichten Abschluß zu der inneren Wand der Trommel 1 bilden. Sie werden dann wie ein einzelner Kolben in der vorderen Kammer 2 zum Ausstoßen der gemischten injizierbaren Zubereitung durch eine Flüssigkeitsverbindung, die durch den Verschluß des vorderen Endes 7 hindurch geöffnet worden ist, wirken. Diese Flüssigkeitsverbindung kann aus einer hohlen Nadel bestehen, die an beiden Enden eine Spitze aufweisen kann, um die Zubereitung direkt an einen Patienten zu verabreichen, oder die mit einem Rohr, das an seinem anderen Ende mit einer Nadel oder Kannüle für eine Injektion oder Infusion in einen Patienten verbunden ist, verbunden sein kann. Solche Anordnungen sind den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt und sind dementsprechend in der Zeichnung nicht gezeigt.
Die Fig. 6 und 7 zeigen zwei Ausführungsformen der Verengung 8 in der Trommel 1 der Injektionskartusche der Erfindung. Die Figuren sind Querschnittsansichten entlang der Linie A-A in Fig. 5.
In Fig. 6 wird ersehen, daß die Verengung 8 der Trommel 1 der Injektionskartusche einen ovalen Querschnitt hat. Der vordere Kolben 4 wird deformiert, um sich an diesen Querschnitt anzupassen, aber seine Elastizität ist nicht ausreichend, um sich vollständig anzupassen, und es werden sich Zwischenräume 14 zwischen dem Kolben 4 und der Innenwand der Trommel 1 bilden. Diese Zwischenräume 14 werden als Umgehungsleitungsverbindung dienen, um einen Durchtritt von Flüssigkeit aus der hinteren Kammer 3 in die vordere Kammer 2 zu schaffen.
Fig. 7 zeigt eine Ausführungsform, wo die Verengung 8 einen Querschnitt aufweist, der im wesentlichen wie ein Dumbbell bzw. eine Hantel geformt ist. Wenn der vordere Kolben 4 defor miert wird und danach strebt, diese Gestalt anzunehmen, werden Zwischenräume 15 gebildet, die den Durchtritt von Flüssigkeit aus der hinteren Kammer 3 in die vordere Kammer 2 ermöglichen.
Andere Gestalten des Querschnitts der Verengung 8 sind ebenfalls möglich. Was wichtig ist, ist, daß der Querschnitt nicht kreisförmig sein sollte. Ein Kolben, der deformiert ist, um sich an einen kreisförmigen Querschnitt mit einem geringeren Durchmesser anzupassen, wird nach wie vor einen dichten Abschluß zu der inneren Wand bilden und wird keinerlei Zwischenräume für einen Umgehungsstrom von Flüssigkeit bereitstellen.
Die Gestalt und Größe der Verengung 9 und die Gestalt und Elastizität der Kolben 4 und 6 sollten so ausgewählt werden, daß der vordere Kolben in seiner anfänglichen Position nahe des rückwärtigen Endes der Verengung den Widerstand der Verengung allein durch die Wirkung des Druckdifferentials während des Gefriertrocknungsschritts nicht überwinden kann. Wenn zusätzliche Kraft auf den Kolben ausgeübt wird, sollte dieser jedoch in der Lage sein, durch die Verengung hindurchzugehen, wobei er deformiert wird, und in der Lage sein, in seine ursprüngliche Gestalt und Elastizität nach dem Hindurchtreten durch die Verengung zurückzukehren. Diese Parameter können durch einen Fachmann auf diesem Gebiet durch Routineexperimente bestimmt werden, sobald die grundlegende erfinderische Idee verstanden worden ist.
Folglich sollten die Verengung 9 und der vordere Kolben 4 so konstruiert sein, daß die Kraft, die erforderlich ist, um den Kolben 4 in die Umgehungsleitungszone, die durch die Verengung 9 gebildet wird, zu stoßen, (Foffen) größer ist als die Kraft, die aus dem Druckunterschied zwischen den zwei Flächen des Kolbens 4 während des Gefriertrocknungsprozesses entsteht, (Flyo). Dieser Druckunterschied erreicht einen Maximalwert (AP) von ungefähr 1013 Millibar (ungefähr einer Atmosphäre oder 10 N/cm²), der üblicherweise in der sekundären Stufe des Gefriertrocknungsprozesses auftritt, vorausgesetzt, daß die hin tere Kammer bei dem gleichen Druck und der gleichen Temperatur verschlossen ist, wie sie bei dem sekundären Trocknen verwendet werden. Die erforderliche Kraft kann dann bei Kenntnis des Innendurchmessers (Di) der Kartuschentrommel berechnet werden:
Foffen > Flyo = ΔPmax · Di² · π/4
Jedoch sollte der Wert von Foffen nicht zu hoch sein, da dies die Handhabung der Injektionsvorrichtung unbequem machen würde, wenn die Komponenten gemischt werden sollen. In der Praxis legt dies ein nützliches Intervall für den Wert von Foffen fest. Ein Beispiel: Wenn der Innendurchmesser der Trommel 1,5 cm beträgt, wird der Wert von Flyo ungefähr 17,7 N sein. Wenn die maximale erforderliche Kraft für eine bequeme Handhabung der Vorrichtung auf ungefähr 25 N festgelegt wird, sollte die Verengung einen intermediären Foffen-Wert von z. B. ungefähr 20 N bereitstellen. Die Auswahl einer geeigneten Größe der Verengung in Verbindung mit geeigneten Abmessungen und Materialen des vorderen und des hinteren Kolbens 4 und 6 liegt ohne weiteres innerhalb der Vermögens eines Fachmanns auf diesem Gebiet.
Zum Fertigmachen der Kartusche durch Mischen der zwei Komponenten zu der injizierbaren Zubereitung und für die nachfolgende Verabreichung von einer oder mehreren Dosen der Zubereitung wird die Injektionskartusche üblicherweise in eine Haltevorrichtung gesetzt. Solche Haltevorrichtungen verschiedener Gestaltungen sind den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt und müssen hier nicht detaillierter beschrieben werden. Sie umfassen üblicherweise eine Kolbenstange, um die hintere Wand vorwärts zu bewegen, um die Flüssigkeitsumgehungsleitungsverbindung herzustellen, und eine Dosiervorrichtung für das nachfolgende Dosieren von Dosen der injizierbaren Zubereitung aus dieser für eine Verabreichung an den Patienten. Eine Anzahl solcher Vorrichtungen ist dazu bestimmt, von einem Patienten verwendet zu werden, um Injektionen an sich selbst zu verab reichen. Viele solcher Vorrichtungen sind vom Einweg-Typ, so daß eine geleerte Kartusche nicht aus der Vorrichtung herausgenommen werden kann, ohne die Vorrichtung zu zerbrechen, wodurch es unmöglich gemacht wird, die Vorrichtung mehr als einmal zu verwenden. Dies ist ein wichtiges Sicherheitsmerkmal.
In NO-A-80 841 wird eine röhrenförmige Ampulle offenbart, die zwei Kammern umfaßt, die durch einen in einer flüssigen Komponente befindlichen Stopfen getrennt sind und die an einem Ende durch eine bewegliche Wand verschlossen ist. Der Trennstopfen stellt einen vollständig dichten Verschluß zwischen den zwei Kammern bereit, während er in der Verengung angeordnet ist, und er kann in die die feste Komponente enthaltende Kammer hinausgestoßen werden, indem Druck auf die bewegliche Wand, die das andere Ende der Ampulle verschließt, ausgeübt wird. Ist er einmal in die Kammer hinausgestoßen, liegt der Stopfen lose in der Kammer und kann nicht als Kolben zum Ausstoßen der gemischten Zubereitung aus der Ampulle dienen, da er keinen dichten Abschluß zu der inneren Wand der Trommel bildet. Die bewegliche Wand an dem anderen Ende der Ampulle wird nur um eine kurze Weglänge verschoben, die ausreichend ist, um den Stopfen aus der Verengung hinauszustoßen, so daß eine Verbindung zwischen den zwei Kammern hergestellt wird, und es ist keine Rede von der Schaffung einer temporären Umgehungsleitungsverbindung für eine Flüssigkeit. Auch ist das der beweglichen Wand gegenüberliegende Ende der Ampulle dauerhaft verschlossen und es gibt keine Anordnung eines durchstechbaren Verschlusses an diesem Ende. Dementsprechend wird die Offenbarung von NO-A-80 841 einen Fachmann auf diesem Gebiet nicht zu der Erfindung führen.
Die Injektionskartusche der Erfindung wird aus bereits früher bekannten Materialien, wie Glas oder Kunststoffen, und auf herkömmliche Weise hergestellt. Wie vorstehend festgestellt, werden die Abmessungen der Verengung und das Material und die Abmessungen der Kolben so ausgewählt, daß ein geeigneter Widerstand gegenüber der Vorwärtsbewegung der Kolben durch die Verengung erzielt wird. Es muß sichergestellt werden, daß der vordere Kolben nicht unbeabsichtigt während des Gefriertrocknungsprozesses oder des Hitzesterilisierungsprozesses verschoben wird, aber daß er gegen den Widerstand der Verengung durch das Ausüben einer angemessen größeren Kraft verschoben werden kann zu gleicher Zeit, wie er temporär deformiert wird, um die Flüssigkeitsumgehungsleitungsverbindung herzustellen.
Die Injektionskartusche der Erfindung kann für eine jegliche injizierbare Zubereitung verwendet werden, die in ihrem fertig gemischten Zustand instabil ist und die unmittelbar vor einer Verwendung durch Mischen einer festen und einer flüssigen Komponente hergestellt werden muß. Sie ist besonders für die Herstellung und Verabreichung solcher Zubereitungen als Lösungen oder Dispersion von Hormonen, wie menschliches Wachstumshormon, und anderen Proteinen, die in einer wäßrigen Lösung leicht abgebaut werden, geeignet.
Durch die Erfindung ist ermöglicht worden, eine Injektionskartusche des Doppelkammertyps bereitzustellen, die einem Hitzesterilisierungsprozeß und einem Gefriertrocknungsprozeß unterworfen werden kann, während die flüssige Komponente in der hinteren Kammer der Kartusche vorliegt, ohne jegliches Risiko eines unbeabsichtigten Verschiebens des vorderen Kolbens, der die vordere und die hintere Kammer trennt. Dies wird das Risiko einer Kontamination durch Mikroorganismen während der Herstellung und Vorbereitung der Kartuschen beträchtlich verringern. Auch erfordern die Injektionskartuschen der Erfindung keine bedeutende Modifizierung der Gefriertrocknungsausrüstung, die herkömmlicherweise verwendet wird. Dies macht die Erfindung aus wirtschaftlicher Hinsicht vorteilhaft.
Darüber hinaus gibt es durch die Umgehungsleitungsanordnung der Erfindung keine Notwendigkeit für einen Umgehungsleitungskanal, der in der Wand der Kartusche angeordnet ist, so daß es keinen äußeren Vorsprung von der Trommel der Kartusche geben wird. Dies bewirkt, daß die Kartusche weniger Raum in einer Haltevorrichtung einnimmt, die dementsprechend schlanker und weniger sperrig hergestellt werden kann, so daß es für einen Patienten leichter sein wird, sie mit sich herumzutragen.
In der vorangegangenen Beschreibung ist die Erfindung primär unter Bezugnahme auf die in den Zeichnungen gezeigten Ausführungsformen beschrieben worden. Jedoch wird ein Fachmann auf diesem Gebiet erkennen, daß andere Ausführungsformen und Modifizierungen innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche möglich sind.

Claims

1. Injektionskartusche vom Doppelkammertyp, umfassend eine zylindrische Kartuschentrommel (1) mit einer vorderen Kammer (2), die eine feste Komponente (11) enthält, und einer hinteren Kammer (3), die eine flüssige Komponente (5) einer injizierbaren Zubereitung enthält, wobei die Kammern (2, 3) in dichter Weise voneinander durch einen verschiebbaren vorderen Kolben (4) aus einem elastischen Material getrennt sind und die hintere Kammer (3) an ihrem hinteren Ende durch einen verschiebbaren hinteren Kolben (6) verschlossen ist, eine Umgehungsleitung für Flüssigkeit (5) aus der hinteren Kammer (3) zu der vorderen Kammer (2), die geöffnet werden kann, und einen Verschluß, der das vordere Ende (7) der vorderen Kammer (2) verschließt, und wobei die Trommel (1) der Kartusche mit einer Verengung (8) versehen ist, so daß die Kartuschentrommel (1) an der Verengung (8) einen nicht-kreisförmigen Querschnitt hat und daß der vordere und der hintere Kolben (4, 6) nach Hindurchgehen durch die Verengung in ihren undeformierten Zustand zurückkehren, um einen dichten Abschluß zu der inneren Wand der Trommel (1) zu bilden, und als ein einzelner Kolben wirken, um die gemischte injizierbare Zubereitung aus der vorderen Kammer herauszudrücken, und dadurch gekennzeichnet, daß, bevor die Umgehungsleitungsverbindung für Flüssigkeit geöffnet worden ist, der trennende vordere Kolben (4) nahe des rückwärtigen Endes der Verengung (8) angeordnet ist, wobei die Verengung (8) einen Widerstand gegen eine Vorwärtsverschiebung des vorderen Kolbens (4) ausübt, so daß der vordere Kolben (4) daran gehindert wird, sich nach vorne zu bewegen, wenn ein Vakuum vor ihm und im wesentlichen atmosphärischer Druck hinter ihm vorliegt, und daß der hintere Kolben (6), wenn er nach vorne gedrängt wird, einen Druck auf den vorderen Kolben (4) ausübt, um diesen in und durch die Verengung (8) zu drängen, so daß der Kolben (4), während er den Widerstand überwindet, deformiert wird, so daß die Umgehungsleitungsverbindung für Flüssigkeit hergestellt wird.

2. Injektionskartusche nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trommel (1) der Kartusche einen ovalen Querschnitt an der Verengung (8) aufweist.

3. Injektionskartusche nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trommel (1) der Kartusche einen hantelförmigen Querschnitt an der Verengung (8) aufweist.

4. Injektionskartusche nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die flüssige Komponente (5) in der hinteren Kammer (3) steriles Wasser oder eine sterile wäßrige Lösung ist.

5. Verfahren zum Füllen einer Doppelkammer- Injektionskartusche mit einer injizierbaren Zubereitung eines pharmazeutisch wirksamen Mittels, das für eine Lagerung in einer Doppelkammer-Injektionskartusche geeignet ist, wobei die Kartusche eine zylindrische Kartuschentrommel (1) mit einer vorderen Kammer (2), die eine feste Komponente (11) enthält, und einer hinteren Kammer (3), die eine flüssige Komponente (5) einer injizierbaren Zubereitung enthält, wobei die Kammern (2, 3) in dichter Weise voneinander durch einen verschiebbaren vorderen Kolben (4) aus einem elastischen Material getrennt sind und die hintere Kammer (3) an ihrem hinteren Ende durch einen verschiebbaren hinteren Kolben (6) verschlossen ist, eine Umgehungsleitungsverbindung für Flüssigkeit (5) aus der hinteren Kammer (3) zu der vorderen Kammer (2), die geöffnet werden kann, und einen Verschluß, der das vordere Ende (7) der vorderen Kammer (2) verschließt, umfaßt, und wobei die Trommel (1) der Kartusche mit einer Verengung (8) versehen ist, so daß die Kartuschentrommel (1) an der Verengung (8) einen nichtkreisförmigen Querschnitt hat und daß der vordere und der hintere Kolben (4, 6) nach Hindurchgehen durch die Verengung in ihren undeformierten Zustand zurückkehren, um einen dichten Abschluß zu der inneren Wand der Trommel (1) zu bilden, und als ein einzelner Kolben wirken, um die gemischte injizierbare Zubereitung aus der vorderen Kammer herauszudrücken, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch die folgenden Schritte:

A. Füllen der hinteren Kammer (3) der Injektionskartusche mit der flüssigen Komponente (5) der injizierbaren Zubereitung, wobei ein verschiebbarer vorderer Kolben (4) angeordnet wird, um die vordere und die hintere Kammer (2, 3) voneinander zu trennen;

B. Verschließen der hinteren Kammer (3);

C. Einfüllen einer Lösung (9) des pharmazeutisch wirksamen Mittels in die vordere Kammer (2) der Injektionskartusche;

D. Unterwerfen der Injektionskartusche einem Gefriertrocknungsverfahren, wobei der vordere Kolben (4) durch die Verengung daran gehindert wird, während des Gefriertrocknungsverfahrens verschoben zu werden; und

E. Verschließen der vorderen Kammer (2) der Injektionskartusche.

6. Verfahren nach Anspruch 5, welches ferner den Schritt umfaßt, die Injektionskartusche einer Hitzesterilisierung vor dem Gefriertrocknungsverfahren zu unterwerfen.

7. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, wobei das Verschließen der vorderen Kammer (2) ausgeführt wird, während sich die Kartusche innerhalb einer Gefriertrocknungsvorrichtung befindet.

8. Injektionskartusche vom Doppelkammertyp, umfassend eine zylindrische Kartuschentrommel (1) mit einer vorderen Kammer (2), die eine feste Komponente (11) enthält, und einer hinteren Kammer (3), die eine flüssige Komponente (5) einer injizierbaren Zubereitung enthält, wobei die Kammern (2, 3) in dichter Weise voneinander durch einen verschiebbaren vorderen Kolben (4) aus einem elastischen Material getrennt sind und die hintere Kammer (3) an ihrem hinteren Ende durch einen verschiebbaren hinteren Kolben (6) verschlossen ist, eine Umgehungsleitungsverbindung für Flüssigkeit (5) aus der hinteren Kammer (3) zu der vorderen Kammer (2), die geöffnet werden kann, und einen Verschluß, der das vordere Ende (7) der vorderen Kammer (2) verschließt, und wobei die Trommel (1) der Kartusche mit einer Verengung (8) versehen ist, so daß die Kartuschentrommel (1) an der Verengung (8) einen nicht-kreisförmigen Querschnitt hat und daß der vordere und der hintere Kolben (4, 6) nach Hindurchgehen durch die Verengung in ihren undeformierten Zustand zurückkehren, um einen dichten Abschluß zu der inneren Wand der Trommel (1) zu bilden, und als ein einzelner Kolben wirken, um die gemischte injizierbare Zubereitung aus der vorderen Kammer herauszudrücken, und dadurch gekennzeichnet, daß sie gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7 hergestellt ist.