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DE69232604T2 - Antikörperkonstrukte - Google Patents

Antikörperkonstrukte

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DE69232604T2 DE69232604T DE69232604T DE69232604T2 DE 69232604 T2 DE69232604 T2 DE 69232604T2 DE 69232604 T DE69232604 T DE 69232604T DE 69232604 T DE69232604 T DE 69232604T DE 69232604 T2 DE69232604 T2 DE 69232604T2
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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft einen neuen Antigen-Bindungs-Protein-Konstrukt oder "Minikörper", der die wesentlichen Elemente eines Antikörpers enthält.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Frühere Fachleute (1) (Literaturangaben erscheinen in der Bibliographie) haben demonstriert, dass einkettige Antigenbindungsproteine erzeugt werden können durch Kopplung der variablen Domäne der schweren Kette und der variablen Domäne der leichten Kette eines Antikörpers zu einem einzigen Protein unter Verwendung eines kurzen Linkerpeptids. Die Länge und Zusammensetzung des Linkers kann schwanken (2). Einkettige Antikörper können produziert werden in E. coli, welche die Antigen-Bindungsaktivität beibehalten. Milenic (3) liefert ein kürzliches Beispiel eines einkettigen Antikörpers, das ein Tumorantigen bindet. Über verschiedene andere erzeugte einkettige Antikörper, die sich an verschiedene Haptene und Antigene binden, ist berichtet worden.
  • Gillies und Wesolowski (4) demonstrierten, dass die CH2 Domäne von Antikörpern getilgt werden kann bei Beibehaltung der Antigen-Bindungsfunktion. Die CH3 Domäne solcher ΔCH2 Antikörper lassen Dimerisierung zu. ΔCH2 Antikörper eignen sich für in vivo Diagnosen und potentielle Therapie (5).
  • Um bispezifische Antikörper zu produzieren, fusionierten Kostelny et al (6) Fragmente von Antikörpern an die Leucinreißverschlußportionen von Fos- und Jun-Proteinen in Abwesenheit eines einkettigen Konstruktes für die Antigenkombinationsregion. Pack und Pluckthun (7) fusionierten einen einkettigen Antikörper an amphipathische Helices von einem vier Helixbündel oder von Leucinreißverschlußproteinen.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Minikörper sind gentechnisch veränderte Anikörperkonstrukte, die sich zusammensetzen aus der Domäne der variablen schweren (VH) und variablen leichten (VL) Kette eines nativen Antikörpers, fusioniert an die Gelenkregion und an die CH3 Domäne des Immunglobulin Moleküls. Minikörper sind somit kleine Versionen von ganzen Antikörpern, encodiert in einer einzigen Proteinkette, die die Antigenbindungsregion beibehalten, die es zulassen, dass die CH3 Domäne sich zu einem bivalenten Molekül zusammenschließt und das Antikörpergelenk sich an die Dimerisierung durch Disulfidkopplungen anpaßt. Im Gegensatz dazu umfassen native Antikörper vier Ketten, zwei schwere und zwei leichte.
  • Die Konstruktion erfolgte durch Polymerase-Kettenreaktion/Splice-Überlappungsextension (PCR/SOE). Siehe Horton (9). Die schweren und leichten Kettengensegmente von T84.66 wurden einzeln vergrößert unter Verwendung von langen überlappenden Primern, die den gewünschten 14 Aminosäurelinker encodierten. Außerdem wurden bakterielle pelB Peptide stromaufwärts von VL zugesetzt. Diese Regionen wurden überlappt und der ganze Konstrukt wurde fusioniert durch Vergrößerung in einer sekundären PCR Reaktion. Der zur Vergrößerung des C-Terminus von VH verwendete Primer enthielt eine Xhol Restriktionsstelle, um den Zusammenschluß des Minikörpers anzupassen. Siehe Fig. 3A.
  • Der einkettige Konstrukt wurde transferiert in das Plasmid pUC18 zur DNA Sequenzanalyse und danach in den bakteriellen Expressionsvektor pKKtac (siehe Takkinen (8)). Der Expressionsvektor wurde transferiert in E.coli RV308 zur Expression. Kulturen wurden gezüchtet in reichem Medium bei 37º bis zu einem O.D.&sub6;&sub0;&sub0; von 0,8. Isopropylthiogalaktosid (IPTG) wurde zugesetzt zu 1 mM, um Synthese des einkettigen Antikörpers zu induzieren. Kulturen wurden dann auf niedrigere Temperaturen verschoben (25º oder 30º) und die Synthese konnte fünf Stunden oder über Nacht fortschreiten.
  • Da der Expressionsvektor die pelB Signalsequenz enthält, wird der einkettige Antikörper behandelt und in den Überstand abgeschieden. CEA-Bindungsaktivität wurde im Überstand festgestellt unter Verwendung von konkurrierendem ELISA mit murinem T84.66 als Standard. Unter den besten Bedingungen (Syntehse bei 25º, über Nacht Inkubierung) wurden routinemäßig CEA- Bindungsaktivitäten von 2-5 ug/ml erzielt.
  • Entweder Affinitätschromatographie oder eine Kombination aus Ammoniumsulfatausfällung, Ionenaustauschchromatographie und Größenfraktionierung ergab reinen einkettigen Antikörper. Eine 28 K Bande ist zu sehen auf silbergefleckten SDS-Polyacrylamidgelen und ein Peak von geeigneter Größe wird außerdem festgestellt durch Elektrospray-Massenspektrometrie. CEA- Bindungsaktivität copurifiziert mit den 28 K Spezies.
    • B. Design und Zusammenschluß der Gelenk- und CH3 Minikörper Komponenten
  • Zusätzlich zu dem einkettigen Antikörper enthält der Minikörperkonstrukt die Gelenk- und CH3 Domänen von einem Immunglobulinmolekül. Untersuchung der 3-D Struktur des human IgG 1 Antikörpers zeigt an, dass das native Gelenkpeptid zu kurz sein kann, um die Distanz zwischen dem N-Termini der CH3 Domäne zu überspannen, wenn die CH2 Domäne getilgt worden ist. Demgemäß wurde eine 10 Aminosäuresequenz von Glycin- und Serinresten zum Gelenk und CH3 zugesetzt. Siehe Fig. 3B.
  • Der Zusammenschluß der human IgG 1 Gelenkregion und CH3 Domäne erfolgte durch die Polymerase-Kettenreaktion/Splice-Überlappungsextensionsmethode. Siehe Horton (9). Die Überlappungsprimer, die zur Erzeugung der Fusion verwendet wurden, encodierten ebenfalls den zusätzlichen 10 Aminosäureglycin/Serinlinker. Außerdem enthielten die flankierenden Primer eine Xho I Stelle am 5' Ende und eine Hind III Stelle am 3' Ende des Gelenk-CH3 Segmentes. Siehe Fig. 3B. Diese Restriktionsstellen wurden zugesetzt, um das Klonen und die Konstruktion des Minikörpers zu erleichtern. Der Gelenk-CH3 Konstrukt wurde subgeklont zu pUC18 und DNA Sequenzanalyse bestätigte, dass sich die korrekte Sequenz zusammengeschlossen hatte.
    • C. Der T84.66 Minikörper Endkonstrukt
  • Der einkettigte Minikörper (einschließlich der pelB Leaderregion) und die Gelenk-CH3 Komponenten wurden isoliert von ihren separaten pUC18 Plasmiden als Eco RI-Xho I bzw. Xho I- Hind III Restriktionsfragmente. Die Xho I Stellen wurden ligasiert und das dabei entstehende Eco RI- Hind III Minikörpergen wurde nochmals geklont in pUC18, um einen T84.66 Minikörper zu liefern. Siehe Fig. 3C. Der korrekte Zusammenschluß wurde bestätigt durch Restriktionsdigestion und DNA Sequenzanalyse.
    • BEISPIEL II Expression des T84.66 Minikörpers
  • Der komplette T84.66 Minikörpergenkonstrukt, beschrieben in Beispiel I wurde transferiert als ein Eco RI-Hind III Restriktionsfragment in den bakteriellen Expressionsvektor pKKtac (8) wie vorstehend beschrieben. Das dabei entstehende Plasmid wurde transferiert in E.coli RV308 zur Minikörperexpression.
  • Vorzüchtung und Induktion mit IPTG erfolgte wie in Beispiel IA beschrieben. Nach der Induktion durfte Proteinsynthese erfolgen bei 26ºC 3 bis 20 Stunden lang. Ein konkurrierender Versuch erfolgte, um die Expression des löslichen, ausgeschiedenen Minikörpers in den bakteriellen Überständen zu messen. Titerplattenversuchsnäpfchen wurden mit CEA beschichtet, blockiert und die Überstände der Proben durften sich binden. Murine T84.66 wurde als Konkurrent zugesetzt. Das Ausmaß der Konkurrierung wurde bestimmt durch ELISA mit dem durch Fig. 4 gezeigten Ergebnis.
  • Fig. 4 demonstriert, dass vier unabhängige Klone von E.coli RV 308, transformiert mit dem Minikörperexpressionsplasmid (MiAb #s 11, 12, 31 und 32) als auch der einkettigte Antikörper (SCA212) ein Expressionsprodukt ergaben, das CEA-Bindungsaktivität aufwies. Die Aktivitäten erreichten > 2 ug/ml in den Kulturüberständen in diesem Versuch. Kontrollkulturen (pKK) waren negativ.
  • Drei Nachweislinien zeigen an, dass der in Beispiel II beschriebene Minikörper sich zu Dimeren zusammenschließt.
  • Erstens, eine Valenz größer als eins wird durch einen ELISA Valenzversuch angezeigt. Versuchsplatten wurden beschichtet mit CEA, die Minikörperprobe wurde zugesetzt und durfte sich an CEA binden und die Platten wurden gewaschen. Der immobilisierte Minikörper wurde dann inkubiert mit biotinyliertem CEA. Wenn der Minikörper bivalent ist, kann er das zweite CEA Molekül einfangen und in einer Farbreaktion positiv markieren, was er tat. Somit ist der Minikörper mindestens bivalent.
  • Zweitens, ein natives Gel zeigt, dass die Kulturen, die induziert wurden, Minikörper abzuscheiden, ein 80-90 K Protein im Überstand der Kultur produzieren. Dieses Protein ist offensichtlich der T84.66 Minikörper.
  • Drittens, Gelfiltrationshochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) zeigt an, dass die CEA-Bindungsaktivität des Minikörpers als ein einziges Peak eluiert und das offensichtliche Molekulargewicht zwischen den IgG (150 K) und Albumin (68 K) Standards liegt.
  • Das Minikörperdimer hat ein geeignetes Molekulargewicht für in vivo Sichtbarmachung und Therapiestudien, es ist bivalent für höhere Affinität und es demonstriert die Durchführbarkeit von bispezifischen Minikörpern, die konkurrierend zwei unterschiedliche Liganden binden.
    • BIBLIOGRAPHIE
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  • 10. Neumaier, M., et al. Cancer Research 50: 2128-2134 (1990)

Claims (14)

1. Minikörper, konstruiert durch die Fusion eines einkettigen Antikörpers mit der Gelenkregion eines Antikörpers, unmittelbar gefolgt von der CH3-Domäne eines Immunglobulinmoleküls.
2. Minikörper-Dimer, umfassend zwei Minikörper nach Anspruch 1, die über DisulfidBindungen dimerisiert sind.
3. Minikörper nach Anspruch 1, umfassend die variablen Domänen der leichten und schweren Kette eines nativen Antikörpers, fusioniert mit Gelenk- und CH3-Domänen eines Immunglobulinmoleküls.
4. Minikörper nach Anspruch 1, umfassend die variablen Domänen der leichten und schweren Kette des T84.66 CEAAntikörpers, fusioniert mit den Gelenk- und CH3-Domänen von humanem IgG.
5. Minikörper nach Anspruch 1, umfassend das T84.66 VLPeptid, gefolgt von einem Linker, dem T84.66 VH-Peptid, einer Gelenk- oder Linkerregion und einer CH3-Domäne eines humanen Immunglobulins.
6. E. coli-Wirtszelle, transformiert mit einem Plasmid mit einem Expressionsvektor eines Minikörpers nach Anspruch 4.
7. Minikörper nach Anspruch 1, umfassend das T84.66 V-LPeptid, gefolgt von einem Linker und dem T84.66 VH-Peptid.
8. Bispezifisches Antikörper-Dimer nach Anspruch 2, wobei die variable leichte (VL) Domäne und variable schwere (VH) Domäne von unterschiedlichen Antikörpern abstammen.
9. Verfahren zum Konstruieren eines Minikörpers, umfassend die folgenden Schritte:
i) Bereitstellen eines einkettigen Antikörpers, der die variablen Domänen der leichten Kette und der schweren Kette eines nativen Antikörpers enthält, und
ii) Fusionieren des genannten einkettigen Antikörpers mit einem Konstrukt einer nativen AntikörperGelenkregion und CH3-Domäne.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der genannte native Antikörper ein CEA-Antikörper ist, insbesondere ein T84.66 CEAAntikörper.
11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der genannte Antikörper T84.66 Antikörper gegen CEA ist und wobei die genannte Gelenkregion und CH3-Domäne die humane IgG-Gelenkregion-CH3- Domäne sind.
12. Verfahren zur Herstellung eines Minikörpers nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, umfassend das Transformieren einer Wirtszelle mit der Nucleinsäuresequenz eines Minikörpergens und Kultivieren der transformierten Wirtszelle unter Bedingungen, die eine Expression der genannten Nucleinsäuresequenz durch die genannte Wirtszelle zulassen.
13. Verfahren zur Herstellung eines T84.66 Minikörpers nach Anspruch 5, umfassend das Transformieren einer Wirtszelle mit der Nucleinsäuresequenz des genannten Minikörpers und Kultivieren der transformierten Wirtszelle unter Bedingungen, die eine Expression der genannten Nucleinsäuresequenz durch die Wirtszelle zulassen.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die genannte Wirtszelle E.coli ist.
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