DE69231691T2

DE69231691T2 - Verfahren zum schützen von prothesen und provisorisch oder permanent implantierbare materialien gegen bakterielle kolonisation und infektion

Info

Publication number: DE69231691T2
Application number: DE69231691T
Authority: DE
Inventors: Pierre Dellamonica; Helene Etesse Carsenti
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-07-18
Filing date: 1992-07-17
Publication date: 2001-08-30
Anticipated expiration: 2012-07-18
Also published as: FR2679142B1; AU2388292A; CA2113630C; FR2679142A1; WO1993001842A1; ES2156111T3; CA2113630A1; US5498416A; DE69231691D1; EP0602056B1; EP0602056A1; ATE199122T1

Description

Verfahren zum Schutz von Prothesen provisorisch oder permanent implantierbarer Materialien gegen bakterielle Kolonisation und Infektion, wobei das besagte Material nacheinander imprägniert wird:
a) mit einer Lösung eines Biguanids mit der allgemeinen Formel:
in welcher R&sub1; ein Alkyl-, Aminoalkyl-, eventuell substituiertes Phenyl-, Naphtyl- oder Cyan- Radikal darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellt und eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, wobei vorausgesetzt ist, daß die Anteile und Alkylradikale gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, anschließend
b) mit einer Lösung eines antibakteriellen oder antibiotischen Mittels, das sich fortschreitend in wasserhaltiger Umgebung verteilen kann.
Anschließend wird das so imprägnierte Material getrocknet.
"Verfahren zum Schutz von Prothesen provisorisch oder permanent implantierbarer Materialien gegen bakterielle Kolonisation und Infektion"
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Schutz von Prothesen, Implantaten, und/oder Kathetern von provisorisch oder permanent implantierbaren Materialien, gegen bakterielle Kolonisation und Infektion, ebenso wie für die zu diesem Schutz notwendige Ausstattung.
Die Imprägnierung von Kathetern mittels Quinolonen ist bereits mehrfach beschrieben.
Das Dokument EP-A-0.328.421 betrifft eine antibakterielle Fixierungsmethode, gekennzeichnet durch die Matrix eines Harz-Polymers, welches zuvor in einem organischen Lösungsmittel gelöst wurde. Dieses Harz wird anschließend an ein Polymer fixiert. Hierbei handelt es sich um eine indirekte Fixierung.
Das Dokument EP-A-0.207.624 betrifft direkte Präparationsmethoden eines antiinfektiösen Polymers, verschiedene Schritte beinhaltend.
Zuallererst eine Immersion des Polymers in einer Lösung antimikrobieller Agentien, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, anschließend die Immersion des Polymers in einer organischen Lösung, die metallische Salze beinhalten kann, und schließlich die Immersion des Polymers in einer organischen Lösung, die antimikrobielle Agentien beinhaltet. Nach jeder Immersion erfolgt eine Trocknung.
Das Dokument EP-A-0.379.269 betrifft die Einfügung von Chlorhexidin bei der Herstellung eines Polymers. Diese Technik erfordert das Erhitzen sowie ein quartäres Ammonium vom Typ Chlorammoniumtridodekylmethyl (französische Abkürzung TDMAC), um eine spätere Fixierung des Antibiotikums zu erlauben.
Dies bedeutet somit eine indirekte Verwndung. Andererseits muß der Arzt, der diese Technik anwendet, das Polymer kurz vor Gebrauch in das antimikrobielle Agens tauchen, 4 da keine Konservationsmöglichkeit für ein antibiotikabehandeltes Polymer besteht.
Das Dokument EP-A-0.141.628 betrifft den Gebrauch von Chlorhexidin und seine kationischen Eigenschaften zur direkten Fixierung an Latex. In diesem Dokument geht es absolut nicht um die nachfolgende Fixierung eines antimikrobiellen oder antibakteriellen Agens.
Das Dokument GP-A-2.093.348 benutzt zum Fixieren des antimikrobiellen oder antibakteriellen Agens "Pariser Gips".
Das Dokument WO-A-8.904.674 schließlich, betrifft die Fixierung eines antimikrobiellen Agens an ein biodegradierbares Polymer.
Im Gegensatz zu den meisten dieser Dokumente, gebraucht die entwickelte Technik zuvor ein Biguanid, das sich an ein Polymer wie einen Katheter, eine Prothese oder Nahtmaterial bindet um dann, und nur dann, die Fixierung des antimikrobiellen Agens zu erlauben. Dieser nachfolgende Effekt findet sich in keinem der oben zitierten Dokumente.
Andererseits gestattet diese Reihenfolge, weder ein Lösungsmittel noch ein Harz gebrauchen zu müssen und somit eine wesentlich einfachere Technik zu haben, welche die Konservierung behandelter chirurgischer Objekte gestattet, sowie die Sterilisation mittels Äthylenoxyd, was dem Chirurgen eine Erleichterung einbringt, da ihm steriles Material gebrauchsfertig zur Verfügung steht.
Die Adhäsion dieser antibakteriellen Agentien an medizinischem Material gestaltet sich insofern schwierig, als daß ein unzureichender Schutz zur Vermeidung konsekutiver bakterieller Infektionen bei der Anbringung der Prothese entsteht.
Die Imprägnierung durch Biguanide wird auch im japanischen Patentgesuch 60.036.064 beschrieben. Dieser Schutz ist dennoch ungenügend und kann toxikologische Probleme nach sich ziehen infolge einer Abstoßung der Biguanide.
Trotz aller unternommenen Nachforschungen, findet sich eine starke Zunahme von Infektionen an Fremdmaterial.
Die durch Implantationen von Prothesen hervorgerufenen Infektionen, insbesondere Endokarditiden, machen schwierige, sogar unmögliche Behandlungen notwendig. Der Mißerfolg einer solchen Behandlung führt oft zur Entfernung des Materials. Hiermit entstehen erhebliche Sozialkosten und ein nicht zu vernachlässigendes Risiko für den Patienten.
Die vorliegende Erfindung erlaubt Probleme der Fixierung und Toxizität der antibakteriellen Substanz zu beseitigen und damit die Wirksamkeit zu verbessern. Es wurde ein Verfahren zum Schutz gefunden, bei welchem die Prothese nacheinander imprägniert wird, was in keinem der oben zitierten Dokumente berücksichtigt wird:
1) mit einer Lösung eines Biguanids mit der allgemeinen Formel:
in welcher R&sub1; ein Alkyl-, Aminoalkyl-, eventuell (durch ein Halogenatom oder ein Hydroxy- , Alkyl-, Alkyloxy oder Carboxy-Radikal) substituiertes Phenyl-, Naphtyl- oder Cyan- Radikal darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellt und eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, wobei vorausgesetzt ist, daß die Anteile und Alkylradikale gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, anschließend
2) mit einer Lösung eines antibakteriellen oder antibiotischen Mittels, außer Biguanidin, das sich fortschreitend in wasserhaltiger Umgebung verteilen kann.
Anschließend wird das so imprägnierte Material getrocknet.
Die passenden antibakteriellen Substanzen werden innerhalb der Klasse der Quinolone, β-Laktame, Fuzidinsäure, Fosfomycin, Teikoplanin, Aztreonam, oder Imipenem ausgewählt.
Die Entdeckung dieses Verfahrens erlaubt nicht nur den Schutz gegen bakterielle Proliferation, sondern durch den zusätzlichen Gebrauch der Biguanide als Adhäsionsmittel erlaubt sie auch die Lösung des Doppelproblems der schlechten Anhaftung der Quinolone und anderer Antibiotika an Prothesen, Implantaten und Kathetern sowie die Toxizität der Biguanide zum Gebrauch als antibakterielle Substanz. Um dieses Resultat zu erreichen, bedient man sich der kationischen Eigenschaften, welche durch die hydrogenisierten Amine der Biguanide und der anionischen Eigenschaften der Antibiotika herbeigeführt werden; die besagten kationischen und anionischen Funktionen gehen eine ionische Bindung ein, welche die Fixierung der Antibiotika an die Biguanide gestattet.
Dieses Verfahren hat den Vorteil bei jeder in der Medizin gebräuchlichen Prothese Anwendung finden zu können und eine sofortige Diffusion des Antibiotikums direkt nach Implantation des Materials zu gewährleisten.
Als Beispiel können Katheter, Implantate und Prothesen und darunter Urinkatheter, Sonden, Gefäßkatheter, intra-arterielle Katheter, Herzklappen-Prothesen, Arterien- 4 Prothesen, Herzschrittmacher, orthopädische Prothesen, Augen, oder Zahnimplantate, Shunts zwischen 2 Kreislauf-Segmenten, sowie Nahtmaterial ausgesucht werden.
Das Verfahren dieser Erfindung ist an verschiedensten Materialien anzuwenden, wie Plastik, Metall oder Nahtmaterial.
Die verwendeten Biguanidlösungen werden vorzugsweise unter den wässrigen oder organischen Lösungen ausgewählt, wie den Alkoholen (z. B. Äthanol, Methanol), Propylenglykol, Polyäthylenglykol oder Glycerol.
Als nicht limitierende Biguanide gelten vorzugsweise Chlorhexidin: Bi-Hexamethylen [(p- Chlorophenyl)-5 Biguanid]-1, 1', Alexidin: Bi-Hexamethylen [(Äthyl-2 hexyl)-5 Biguanid]- 1, 1' oder Bi-Hexamethylen [Aminohexylbiguanid]-1, 1'.
Antibiotikaenthaltende Lösungen werden an Natur und Klasse der ausgesuchten Antibiotika adaptiert. Zum Beispiel werden im Falle der Quinolone alkoholische Lösungen (z. B. Äthanol) oder chlorierte Lösungen speziell adaptiert; im Falle der β-Laktame verwendet man eher folgende Lösungen: destilliertes Wasser, Äthanol, Methanol.
Zum Beispiel werden unter den vorhergehend erwähnten Antibiotika folgende Produkte bevorzugt: Pefloxacin, Norfloxacin, Sparfloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Fleroxacin, Lomefloxacin, Temafloxacin, Amoxicillin, Oxacillin, Ceftriaxon, Cefsulodin, Ceftazidim.
Die Wirksamkeit der Erfindung kann unter folgenden Bedingungen unter Beweis gestellt werden:

MATERIAL UND METHODE

STUDIE ZUR ART UND WEISE DER FIXIERUNG DES ANTIBIOTIKUMS

- auf Polyvinyl-Mikroplatten (NUNC) und Polystyren (DYNATECH) E
- auf Polyurethan-Kathetern
Die Konzentration der notwendigen Biguanide sowie die Natur des Lösungsmittels werden beschrieben (Destilliertes Wasser, Äthylalkohol, Methylalkohol).
Auf den Mikroplatten wurde eine Durchführbarkeitsstudie realisiert, anschließend eine Studie zur Evaluierung der Konsequenzen der Fixierung des Antibiotikums bezüglich der Adhäsionseigenschaften der verschiedenen Keime.
An den Kathetern wurde die Durchführbarkeitsstudie mit den Fixierungsbedingungen durch Variation der Antibiotkakonzentrationen realisiert.
Die beschichteten Katheter werden auf verbleibende Aktivität der Chlorhexidinrückstände getestet, um die fixierte Antibiotikakonzentration zu bestimmen und die Stabilität in bezug auf die Zeit der Beschichtung. 4

MODALITÄTEN DER BESCHICHTUNG "COATING"

a) Fixierung auf Mikroplatten:

Die Platten werden eine Nacht bei Umgebungstemperatur und bei variablen Chlorhexidinkonzentrationen inkubiert (Tabelle I, Spalte 2-11). Anschließend werden die Platten mit oder ohne destilliertem Wasser gespült und getrocknet.
Dann wird das Antibiotikum in die Löcher der Spalte 7-11 verteilt (Tabelle II). Wiederum wird eine Nacht inkubiert.
Anschließend werden die Platten geleert, im Trockenofen getrocknet und zur Vermeidung jeglicher Kontamination durch Bakterien der Umgebung, bedeckt bei Raumtemperatur konserviert.
Sie werden in einem Zeitraum von 8-60 Tagen nach Beschichtung verbraucht, nachdem die Stabilität der Fixierung des Antibiotikums überprüft wird.
Diese Gebrauchsfrist vereinfacht die Handhabung der Chirurgen, die nicht mehr länger, wie bisher mit vorangegangenen Techniken, die Mikrotitrationsplatten oder andere Träger kurz vor Gebrauch in ein antibiotisches Agens eintauchen müssen. Tabelle I Tabelle II
Die Wirksamkeit der Antibiotikafixierung wird durch Bewertung der antibiotischen und 4 antiadhärenten Eigenschaften des an die Löcher fixierten Antibiotikums bezüglich sensibler und/oder resistenter Keime erreicht.
Die für die Studie der Hafteigenschaften gebrauchte Methode ist durch CHRISTENSEN G : D : et coll., J. Clin. Microbiol., 22, 996-1006 (1985) beschrieben.
Eine bakterielle Suspension wird in die Löcher der zu testenden Mikroplatte verteilt. (Inokulation von 10 hoch 6 UFC/ml, erreicht durch Dilution einer Kultur während einer Nacht). Nach einer Inkubationszeit von 6 Stunden im Trockenofen bei 37ºC werden die Löcher geleert, dreimal hintereinander mit Phosphatpuffer PH = 7 gespült, anschließend werden die noch anhaftenden Bakterien in Alkohol fixiert und durch Färbung mit Kristallviolett sichtbar gemacht. Eine optische Dichtemessung (DO) wird mittels Spektrometer gemacht (540).
Die Ergebnisse der mit antibiotikabehafteten Löcher werden in prozentueller Behaftung ausgedrückt und in Verhältnis zu den Kontrollstanzen (leere Löcher) und zu den Stanzen mit alleinigen Chlorhexidin gesetzt. Jeder Versuch wird mindestens in 4 Stanzen derselben Platte und auf 3 verschiedenen Platten durchgeführt.
Die Ergebnisse werden als Mittelwert des Prozentsatzes der Behaftung ermittelt und eine Statistik mit dem STUDENT-Test t durchgeführt.

b) Katheterfixierung:

Untersuchung in vitro

Die Modalitäten der Fixierung des Antibiotikums werden untersucht, indem die Konzentrationen von Chlorhexidin und den Antibiotika variiert werden.
Eine Studie zur Ermittlung der Stabilität der Katheter in bezug auf Zeit wird durch Messung der antibiotischen Aktivität des konservierten Katheters während zweier Monate durchgeführt. Die antibiotische Aktivität wird in Vitro durch die KIRBY- BAUER-Methode bewertet. Einzelne Katheterstücke werden vertikal in Gelose inokuliert und mit einem ausgesuchten Keim getränkt (Staphylococcus aureus, Eschrichia coli, Micrococcus lutea, Enterobacter cloacae, Srratia marcescens...). Nach Inkubation, 1 Nacht bei 37ºC werden die Inhibitionsdiameter gemessen und mit den nicht beschichteten Katheterstücken und den Katheterstücken mit Chlorhexidin verglichen.
Hiermit konnte, indem man die Konzentration des Antibiotikums variierte (z. B. Pefloxacin), bewiesen werden, daß die Fixierung dosisabhängig ist.

STUDIE ZUR WIEDERABGABE DES ANTIBIOTIKUMS

-Abbau eines Antibiotikums in einer Pufferlösung, die erneuert wurde, um die Freisetzung des Antibiotikums im Falle einer Flüssigkeitserneuerung zu ermitteln.
-Studie in vivo
Mit Pefloxacin beschichtete Katheterstücke werden intraperitoneal wie bei einer Katheterinfektion implantiert. Nach Einbringung des Katheters wird eine Infektion durch Inokulationsinjektion von Staphylococcus aureus provoziert, die je nach Experiment verschieden ist. Diese Inokulationsinjektion wird entweder 24 h nach Einbringung des Katheters oder direkt nach dessen Implantation gemacht.
Nach 24 und 48 h werden die Mäuse getötet und die Katheter entfernt, mit Ultraschall behandelt und mit Trypsin, um die anhaftenden Bakterien zu entfernen und dann in Gelose kultiviert, um die bakterielle Kontamination zu errechnen. Verschiedene andere Entnahmen werden gemacht: Leber, Milz und Blut.
Diese Versuche werden dann in Bezug zu einer Gruppe Kontrollmaüsen gesetzt, denen Katheter ohne Antibiotikabehaftung implantiert wurde.
In der Elutionsflüssigkeit des Katheters wird die Menge des angewendeten Antibiotikums bestimmt, ebenso an den entnommenen Kathetern. Das restliche Antibiotikum wird durch Direktimplantation des Katheters im Medium (Gelose) bestimmt.

c) Studie zur Fixierung an metallischen Implantaten:

Metallstücke (Stahl oder Titanlegierung, welche die gebräuchlichen Materialien für Metallprothesen darstellen) werden unter denselben Bedingungen mit Pefloxacin fixiert, und anschließend in Gelose implantiert.

d) Studie zur Fixierung an Nahtmaterial 4

Nach Fixierung gemäß desselben Verfahrens, werden die für 15Tage bis 2 Monate getrockneten und konservierten Nahtmaterialien auf ihre antibiotische Aktivität hin auf mit verschiedenen Keimen beimpften Gelose-Medien getestet. Dies wird mit dem nichtbeschichteten oder dem mit Chlorhexidin beschichteten Kontroll-Nahtmaterial verglichen.

RESULTATE

I - RESULTATE MIT MIKROTITRATIONSPLATTEN

Fixation von Pefloxacin 4

Die Platten werden zunächst 1 Nacht bei Umgebungstemperatur mit Chlorhexidin in den Konzentrationen 0%, 2%, 1%, 2%, 10% in destilliertem Wasser, Äthylalkohol und Methylalkohol inkubiert. Einige werden vor der Anbringung von Pefloxacin in variabler Dosierung auf die Hälfte der Platte, gewaschen und getrocknet, andere nur gewaschen.
Es zeigt sich der Einfluß der Spülung der Platten nach der Fixierungszeit mit CH und der Einfluß vor Zugabe von Antbiotika auf die antiadhärente Aktivität gegenüber Acinetobacter. Die Ergebnisse zeigen, daß die Fixierung wirksamer ist, wenn keine Spülung vor Antibiotikaimprägnierung vorgenommen wird. Die verschiedenen Konzentrationen von Chlorhexidin werden untersucht. Die Ergebnisse der antiadhärenten Aktivität von Pefloxacin bezüglich sensibler und resistenter Keime zeigen, daß die größte Aktivität mit einer Konzentration von 10% Chlohexidin erzielt wird.

II - Abstoßung von an Kathetern fixiertem Pefloxacin

Ein Katheter, imprägniert mit einer Lösung, die 10%iges Chlorhexidin beinhaltet und mit einer Lösung, die 2 g/l Pefloxacin beinhaltet wird in 1 ml Puffer gelegt. Gemessen wird die Konzentration von Pefloxacin nach 1 h und 24 h Inkubation bei 37ºC: 2,4 beziehungsweise 2,6 mg/l. Der erste Puffer wird entfernt, anschließend wird eine Messung nach 1 Nacht Inkubation bei 37ºC gemacht. Die verbliebene Rate beträgt 0,3 mg/l. Diese Untersuchung zeigt, daß die Wiederabgabe des Antibiotikums vom Katheter in diesem Milieu möglich ist. Die Wirksamkeit beträgt 1 bis 24 Stunden. E

III - IN VIVO STUDIE

Die Resultate zeigen, daß wenn das inokulierte Bakterium 24 h nach Einbringung des beschichteten Katheters injiziert wird, kein wesentlicher Schutz erzielt wird. Wird, im Gegensatz dazu, das Bakterium am selben Tag wie die Katheterimplatation injiziert, (was dem Infektionsmodus in der Humanchirurgie entspricht), wird eine signifikative Differenz bezüglich der Mittelwerte des Logarythmus UFC/ml bei Kathetern mit Inokulation von 10 hoch 6 UFC/ml beobachtet.
Dieser Unterschied ist signifikativer, wenn die Katheter nach 48 h entnommen werden. Selbst wenn der Schutz mit beschichteten Kathetern nach 24 h bei einer Bakterieninokulation von 10 hoch 5 UFC/ml nicht signifikativ ist, so ist er es nach 48 h. Ebenso ist bei den infizierten pefloxacinbeschichteten Kathetern die bakterielle Kolonisation im Verleich zu kontaminierten Kontrollkathetern vermindert.

IV - STUDIE BEI METALLIMPLANTATEN

Unter den vorhergehend beschriebenen Bedingungen wird eine Pefloxacinfixierung an Titanlegierungen und inoxydablen Stahlfragmenten nach Behandlung mit 10% Chlorhexidin Immersionslösung erreicht.
Die Ergebnisse zeigen eine Zunahme des Inhibitionsdiameters für alle untersuchten Keime im Vergleich zur nicht imprägnierten Kontrollgruppe.
Allgemein findet dieses Schutzverfahren, gemäß der Erfindung, Anwendung durch Eintauchen der Prothese, des Implantates oder Katheters in eine Lösung, die 20 bis 100 g/l Biguanid enthält, eventuell Spülung und Eintauchen in eine Lösung mit 1 bis 100 g/l Antibiotikum, anschließend Spülen und Trocknen.
Die Eintauchdauer ist kein unbedingt notwendiger Faktor für die Realisierung der Erfindung. Es ist dennoch vorteilhaft eine Wässerung von 1 bis 24-stündiger Dauer in jeder der Lösungen vorzunehmen.
Die Prothesen und/oder Katheter, die gemäß dem Procedere der vorliegenden Erfindung imprägniert sind, können progressive die antibakterielle Substanz für mindestens 24 bis 48 h in das Implantationsmilieu abgeben, und tragen somit zum Schutz vor bakterieller Kontamination der gebrauchten Utensilien bei.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso die Vorgehensweise zum Schutz von Prothesen, Implantaten und/oder Kathetern, die durch das vorhergehende Procedere a beschrieben wird und wobei progressive die antibakterielle oder antibiotische Substanz abgegeben wird, anders als bei der Oberflächenfixierung von Biguaniden.
Das Interesse an dieser Vorgehensweise besteht in seiner Wirksamkeit und dem Fehlen von Toxizität, da das Biguanid nicht oder nur wenig in das Implantationsmilieu abgegeben wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Imprägnierung von Prothesen, Implantaten und/oder Kathetern in gleicher Weise wie vorhergehend beschrieben, gemacht werden, z. B. im Anschluß an die Fabrikation der Prothese oder im Moment des Gebrauchs.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Ausrüstung, die eine einfache Imprägnierung von Kathetern, Implantaten oder Prothesen erlaubt.
Eine solche Ausrüstung besteht aus: 4
a) einer Lösung, die 20 bis 100 g/l Biguanid der allgemeinen Formel (I) beinhaltet, z. B. genannt Lösung Nr. 1 für die erste Imprägnierung und
b) einer Lösung, die 1 bis 100 g/l einer antimikrobiellen oder antibiotischen Substanz beinhaltet, außer Biguaniden, z. B. genannt Lösung Nr. 2 für die zweite Imprägnierung. Die Anwendungsweise des Verfahrens gemäß der Erfindung ist besonders in den Fällen vereinfacht, in denen Prothesen und/oder Katheter ohne antibakterielle Schutzvorrichtung geliefert werden.
Alternativ, z. B. im Fall von Substanzen die Probleme der Stabilität bei längerer Zeitexposition in Lösungen mit sich bringen, kann natürlich eine solche Ausrüstung auch, anstelle des gebrauchsfertigen Lösungsflacons, einen Lösungsflacon mit der entsprechenden Menge der Substanz beinhalten, welche nicht zeitgleich vom Verbraucher im Moment der Anwendung aufgelöst wird.
Die Imprägnierung mit der Biguanidlösung kann ebenfalls ab Fabrikation des zu implantierenden Materials gemacht werden, die zweite Imprägnierung im Moment des Gebrauchs, z. B. im Falte eines weniger stabilen Antibiotikums.

Claims

1. Verfahren zum Schutz von Prothesen und provisorisch oder permanent implantierbaren Materialien gegen bakterielle Kolonisation und Infektion bei welchem an dem zu schützenden Material eine Lösung eines antibakteriellen bzw. antibiotischen Mittels appliziert wird, das sich fortschreitend in wasserhaltiger Umgebung verteilen kann, dadurch gekennzeichnet, daß zur Gewährleistung der Adhäsion des antibakteriellen Mittels an dem zu schützenden Material das besagte Material nacheinander imprägniert wird:

3) mit einer Lösung in einem wässerigen oder organischen Lösungsmittel eines E Biguanids mit der allgemeinen Formel:

in welcher R, ein Alkyl-, Aminoalkyl-, eventuell (durch ein Halogenatom oder ein Hydroxy- , Alkyl-, Alkyloxy oder Carboxy-Radikal) substituiertes Phenyl-, Naphtyl- oder Cyan- Radikal darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellt und eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, wobei vorausgesetzt ist, daß die Anteile und Alkylradikale gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, anschließend

4) mit einer Lösung eines antibakteriellen oder antibiotischen Mittels, außer Biguanidin, das sich fortschreitend in wasserhaltiger Umgebung verteilen kann.

Anschließend wird das so imprägnierte Material getrocknet, und daß das zu schützende Material zwischen der Imprägnierung mit der Lösung eines Biguanids und der Imprägnierung mit der Lösung eines antibakteriellen oder antibiotischen Mittels getrocknet ist.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zu schützende Material nach Imprägnierung mit der Lösung eines Biguanids nicht vor der Imprägnierung mit einer Lösung eines antibakteriellen oder antibiotischen Mittels gewaschen wird.

3. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Biguanid basische Funktionen ausweist und das antibiotische oder antibakterielle Mittel anionische Funktionen aufweist; wobei die basische und anionische Funktionen zusammenwirken, um die antibiotische oder antibakterielle Mittel bzw. das Biguanid zu fixieren.

4. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Biguanid Chlorhexidin, Alexidin oder Hexamethylen a[Biguanid- Aminohexyl]-1, 1' ist.

5. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das antibiotische Mittel unter den Chinolonen, den β-Laktamen, der Fusidsäure, dem Fosfomyzin, dem Teicoplanin, dem Aztreonam oder dem Imipenem gewählt wird.

6. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das antibiotische Mittel Pefloxazin ist.

7. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung benutzt wird, die 20 bis 100 g/l Biguanid enthält.

8. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung benutzt wird, die 1 bis 100 g/l antibakterielles oder antibiotisches Mittel enthält.

9. Einrichtung zum Schützen von implantierbaren Prothesen und/oder Kathetern, die fortschreitend in wasserhaltiger Umgebung eine antibakterielle oder antibiotische 4 Substanz an seiner Oberfläche verteilen kann, dadurch gekennzeichnet, daß sie gemäß dem Verfahren nach Anspruch 1 erwirkt wird.

10. Ausstattung für die Imprägnierung von Prothesen, Implantaten und/oder Kathetern vor ihrer Benutzung, auf eine Weise die die fortschreitende Verteilung einer antibakteriellen oder antibiotischen Substanz, außer Biguanidin, in dem Milieu der Implantation ermöglicht, dadurch gekennzeichnet, daß sie besteht aus:

a) einer Lösung mit 20 bis 100 g/l eines Biguanids gemäß Anspruch 1 und

b) einer Lösung mit 1 bis 100 g/l einer antibakteriellen oder antibiotischen Substanz, außer Biguanidin, wie in Anspruch 1 definiert, oder alternativ besteht aus den gemessenen Mengen von Produkten und Lösungsmitteln, die erforderlich sind, um diese Lösungen im Moment ihrer Anwendung herzustellen.