DE69221501T2

DE69221501T2 - Verfahren zum vermindern von durch medizinische vorrichtungen bedingten infektionen

Info

Publication number: DE69221501T2
Application number: DE69221501T
Authority: DE
Inventors: Bruce Port Washington Ny 11050 Farber
Original assignee: NORTH SHORE UNIV HOSPITAL; North Shore University Hospital Research Corp
Current assignee: Feinstein Institutes for Medical Research; NORTH SHORE UNIV HOSPITAL
Priority date: 1991-12-06
Filing date: 1992-12-03
Publication date: 1998-03-12
Anticipated expiration: 2012-12-04
Also published as: DE69221501D1; ES2106318T3; US5366505A; AU3235293A; JPH07505131A; WO1993010847A1; EP0615458B1; AU667069B2; ATE156368T1; DK0615458T3; US5716406A; EP0615458A1; EP0615458A4; CA2125167A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Häufigkeit einer Infektion, die mit der Verwendung von invasiven medizinischen Einrichtungen, beispielsweise einführbaren sowie implantierbaren Einrichtungen verbunden ist, ist gut dokumentiert. Im Falle von einführbaren Einrichtungen, wie Kathetern, macht die Infektionsrate einen häufigen Ersatz erforderlich. Im Falle von implantierbaren Einrichtungen, beispielsweise prothetischen Einrichtungen, stören Infektionen die Gewöhnung an die Einrichtung. In jedem Fall kann eine lebensbedrohliche Septikämie aus solchen Infektionen resultieren.
Die Pathophysiologie einer medizinischen Einrichtung, die mit Infektionen in Zusammenhang steht, ist komplex. Viele Faktoren beeinflussen die Gefahr und den Typ der Infektion. Sie umfassen Faktoren, die in Verbindung stehen zu dem Wirt, zu der medizinischen Einrichtung und zu der Virulenz und dem Inokulum des infizierenden Organismus. Hunderte von medizinischen Publikationen haben die Variablen untersucht und dokumentiert, die zu diesen Faktoren beitragen. Es ist allgemein anerkannt, daß die überwältigende Mehrheit der mit einer medizinischen Einrichtung in Zusammenhang stehenden Infektionen auftritt, wenn Bakterien auf der medizinischen Einrichtung Kolonien bilden und dann entlang derselben wandern, bis sie in den Blutstrom gelangen. Daher ist die Fähigkeit der Bakterien, an einer medizinischen Einrichtung zu haften, wichtig für das erfolgreiche Auftreten einer Infektion.
Die Rolle der bakteriellen Oberflächen-Polysaccharide bei der Haftung ist allgemein bekannt. Vor mehr als 12 Jahren zeigte eine Versuchsreihe die augegenwärtige Natur dieser Polysaccharide. Oberflächen-Polysaccharide sind auf den meisten Bakterien und Fungi zu finden. Wenn sie mit einem spezifischen Lectin konfrontiert werden, erzeugen die Oberflächen-Polysaccharide eine Glycocalix, welche die Bakterien umhüllt und an der Oberfläche haftet. Die Glycocalix besteht aus einer Masse von langen Polysaccharid-Fasern und scheint mehrere Funktionen zu haben, sie kann als Nahrungsquelle für die Bakterien dienen. Sie kann als physikalische Sperre dienen. Am wichtigsten ist, daß die Oberflächen-Polysaccharide die spezifischen Oberflächenwechselwirkungen der Bakterienzelle bestimmen.
Dieses Phänomen hat weitreichende Effekte. So sind beispielsweise die Fähigkeit von Streptococcus mutans, auf Zähnen Kolonien zu bilden, von Streptococcus salivanus, auf dem Zahnfleisch Kolonien zu bilden, von Bacteroides fragilus, im Intestinum Kolonien zu bilden, und der Streptococcen der Gruppe A, im Rachen und auf der Haut Kolonien zu bilden, alles Manifestationen einer komplexen Wechselwirkung zwischen spezifischen Oberflächen-Polysacchariden und spezifischen Lectinen, bei denen es sich um Proteine handelt, die Bindungen an spezifische Polysaccharide herstellen.
Die Bedeutung der mit der bakteriellen Oberfläche und der medizinischen Einrichtung in Zusammenhang stehenden Infektionen wird am besten erläutert durch die Koagulase-negativen Staphylococcen. S. epidermidis, das wichtigste und häufigste der Koagulase-negativen Staphylococcen, wurde früher als nicht-pathogener Organismus angesehen. Es hat sich nun gezeigt, daß er die häufigste Ursache für eine Fremdkörper-Infektion und für eine nosokomiale Sepsis (Hospitasmus) ist. Er ist die Hauptursache für die künstliche Herzklappen-Endocarditis, die Gefäßtransplantations-Infektion, die Infektion einer künstlichen Hüfte und eines künstlichen Knies und für die mit dem Katheter in Zusammenhang stehende Sepsis. Obgleich weniger virulent als S. aureus und viele anderen Bakterien, ist er hochresistenz gegenüber den meisten antimikrobiellen Substanzen mit Ausnahme von Vancomycin und Rifampin.
In den frühen Achtziger Jahren haben elektronenmirkoskopische Untersuchungen gezeigt, daß bestimmte Stämme von S. epidermidis eine extrazelluläre schleimartige Substanz bilden. Der extrazelluläre Schleim ist eine komplexe Substanz, die hauptsächlich aus Polysaccharid besteht.
Durch die Bildung eines Oberflächen-Polysaccharid-Biofilms oder -Schleims durch einen Organismus kann dieser an den Oberflächen von einführbaren oder implantierbaren Einrichtungen haften und eine Infektion hervorrufen. Der Schleim scheint einen an Galactose reichen Polysaccharid-"Klebstoff" zu enthalten, der das Haften des Organismus an den Polymeren vermittelt. Er enthält auch eine Polysaccharid-Substanz, die sich nach dem Auftreten der Haftung anreichert und den Organismus fest mit der medizinischen Einrichtung verbindet.
Neben der Haftung scheint der Schleim auch andere Funktionen zu haben. Er vermittelt die Bindung an Glycopeptid-Antibiotika einschließlich S. vacomycin. Dies kann erklären, warum die meisten S. epidermidis-Infektionen auf eine antimikrobielle Therapie allein nicht ansprechen. Wenn eine Infektion auf einer eingeführten oder implantierten Einrichtung auftritt, ist in der Regel die Entfernung der Einrichtung erforderlich. Der Schleim stört auch bestimmte Immun- Antworten.
Der extrazelluläre Schleim von S. epidermidis ist tatsächlich eine Manifestation einer übermäßigen Bildung von Oberflächen-Polysaccharid. Die quantitative Produktion scheint durch einen komplexen Mechanismus reguliert zu werden der die Produktion ankurbelt und abstellt auf der Basis der lokalen Umgebung. Obgleich S. epidermidis das Zentrum eines Großteils der Erforschung der Fremdkörper-Infektionen war, wurde dieses Konzept auch in anderen Organismen untersucht. Die Kolonienbildung durch Pseudomonas-Species auf der inneren Oberfläche von PVC- und anderen Rohrleitungen (Schläuchen) hat eine Glycocalyx-Masse ergeben, welche die Organismen gegenüber Desinfektionsmitteln, wie Chlor, phenolischen Stoffen, quaternären Ammonium- Verbindungen und iodophoren Desinfektionsmitteln, abschirmen. Wenn sich einmal eine bakterielle Glycocalix gebildet hat, ist sie sehr schwierig wieder zu entfernen.
Die Entwicklung von Polymeren, die bestimmte antimikrobielle Eigenschaften aufweisen, hat wichtige Folgerungen für die Medizin und die Industrie. Abgesehen von Faktoren, die mit bakteriellen Polysacchariden in Beziehung stehen, beeinflussen die Beschichtung des Fremdkörpers durch Proteine (Albumin, Fibronektin, Blutplättchen) des Wirtes sowie eine Vielzahl von Faktoren, die mit dem Polymer selbst in Zusammenhang stehen, unzweifelhaft die Gefahr einer Infektion.
Es wurden bereits mehrere Versuche unternommen, medizinische Einrichtungen herzustellen aus oder mit Polymeren mit antimikrobiellen Eigenschaften, wie beispielsweise in US-A 4 769 013, 4 713 402 und 4 886 505 beschrieben. Antimikrobielle Agentien können während des Herstellungsverfahrens einverleibt werden oder sie können in die Oberfläche eingelagert werden, wie in US- A-4 925 668 beschrieben. Aber selbst Breitband-Antibiotika führen gegebenenfalls zur Selektion von resistenten Organismen. Die Selektion von opportunistischen Fungi, resistenten Gram-negativen Stäbchen (Bazillen), S. epidermidis, und Enterococcen ist wahrscheinlich. Außerdem verhindert dann, wenn die "Zufuhr" des Antibiotikums nicht schnell, stark und lang anhaltend ist, die Bildung der Schutz-Glycocalix seine Wirksamkeit. Außerdem ergeben viele Antibiotika bei einigen Patienten allergische Reaktionen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf einem alternativen Verfahren, nämlich der Interferenz mit der Haftung der Bakterien an polymeren Oberflächen von medizinischen Einrichtungen. Untersuchungen haben gezeigt, daß der Grad der Schimbildung und der Klebstoff-Bildung den Grad der bakteriellen Haftung an Silastic-Kathetern beeinflussen und in Korrelation dazu stehen. S. haemolyticus bildet im Gegensatz zu S. epidermidis keinen Schleim und stellt eine sehr ungewöhnliche Ursache für eine mit einem Katheter in Zusammenhang stehende Infektion dar. Wie hier beschrieben, führen Substanzen, welche die Bildung von Schleim durch Bakterien verhindern oder vermindern, zu einer Abnahme ihrer Haftung und somit zu einer Abnahme des Wachstums der Mikroorganismen auf der Oberfläche der eingeführten oder implantierten Einrichtungen.
Es wurde festgestellt, daß Natriumsalicylate und bestimmte andere Verbindungen die Produktion der Kapsel-Polysaccharid-Bildung in Klebsiella pneumonia stören können. Das Salicylat bindet sich an Lipide in der äußeren Membran, wenn biosynthetische Enzyme dort vorhanden sind. Es wurde festgestellt, daß das Kapsel-Polysaccharid das Grundgerüst der Glycocalix-Bildung ist.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, Salicylate und andere nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel ("NSAID") sowie andere Verbindungen wie Chelatbildner zu verwenden zur Verhinderung der Bildung von Schleim oder Oberflächen-Polysacchariden in Ziel-Mikroorganismen, wodurch ihre Haftung und ihr Wachstum auf Materialien, die in medizinischen Einrichtungen verwendet werden, verhindert werden.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, Schleim- oder Oberflächen-Polysaccharid-inhibierende Verbindungen zu verwenden, die außerdem Antiblutplättchen- und antithrombotische Eigenschaften aufweisen. Dies ist besonders vorteilhaft, da die Bildung der Glycocalix zum Teil durch Blutplättchen und Fibronectin bestimmt werden kann. Die Verwendung solcher Verbindungen kann das Auftreten der Thrombophlebitis sowie von Infektionen vermindern.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, das bakterielle Wachstum auf implantierten Einrichtungen unter Verwendung von Verbindungen, die verhältnismäßig nicht-toxisch sind, zu vermindern.
Diese und weitere Ziele werden durch die nachstehend näher beschriebene Erfindung erreicht.

Zusammenfassung der Erfindung

Wie hier beschrieben, werden die obengenannten und weitere Ziele durch die vorliegende Erfindung erreicht, die umfaßt die Verwendung von Salicylsäure und anderen ähnlich wirkenden Verbindungen, welche die Bildung von mikrobiellem Schleim oder Oberflächen-Polysacchariden inhibieren (hemmen), wodurch ihre Fähigkeit, an invasiven medizinischen Einrichtungen zu haften und dadurch eine Infektion hervorzurufen, beeinflußt wird.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der hier beschriebenen Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Haftung und des Wachstums von Mikroorganismen auf Kathetern sowie auf anderen einführbaren oder implantierbaren medizinischen Einrichtungen unter Verwendung von Schleim inhibierenden Verbindungen in einer Menge, die nicht ausreicht, um systemische therapeutische Vorteile zu erzie len. Die Verminderung der Schleimbidung durch diese Mikroorganismen setzt ihre Fähigkeit herab, an der medizinischen Einrichtung zu haften, wodurch die Gefahr einer Infektion und einer Nosokomial-Sepsis vermindert wird.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß die Inhibierung der Haftung von Bakterien an Kathetern und anderen medizinisch verwandten Fremdkörpern die Gefahr der Infektion und Sepsis vermindert werden kann, und daß die Verweildauer, innerhalb der die medizinische Einrichtung in dem Körper verbleiben kann, erhöht werden kann. Die Haftung der Bakterien an der medizinischen Einrichtung wird inhibiert durch Verwendung einer Verbindung, welche die Fähigkeit des Mikroorganismus, Schleim zu bilden, beeinflußt. Der hier verwendete Ausdruck "Schleim" umfaßt die extrazelluläre und kapsuläre Substanz, die besteht zu einem großen Teil aus einem extrazellulären Polysaccharid, das durch viele Mikroorganismen gebildet wird einschließlich Koagulase-negativen Staphylococcen, wie S. epidermidis und S. aureus, Escherichia coli, Pseudomonas und anderen Gram-negativen Stäbchen sowie anderen Mikroorganismen.
Eine Schleim inhibierende Verbindung ist eine Substanz oder eine Ansammlung von Substanzen, die entweder die Bildung des durch einen Mikroorganismus gebildeten Schleims oder eine Komponente des Schleims, beispielsweise die Polysaccharid-Komponente, inhibiert (hemmt). Ungeachtet der Komponente des Schleims, die er hemmt, vermindert der Schleiminhibitor die Fähigkeit eines Mikroorganismus, an einer Polymer-Oberfläche zu haften. Zu Schleim-inhibierenden Verbindungen gehören, ohne daß die Erfindung darauf beschränkt ist, NSAID, z.B. Acetylsalicylsäure (Aspirin), Salicylat, Bissalicylat, Benzylbenzoesäure, Diflunisal, Fendosal, Indomethacin, Acemetacin, Cinmetacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Isoxepac, Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ketoprofen, Fenoprofen, Benoxaprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Mefenamsäure, Flufenamsäure, Medofenamat, Nifumsäure, Tolfenamsäure, Flunixin, Clonixin, Phenylbutazon, Feprazon, Apazon, Trimethazon, Mofebutazon, Kebuzon, Suxibuzon, Piroxicam, Isoxicam und Tenoxicam sowie Chelatbildner.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "medizinisch implantierte oder eingeführte Einrichtungen" sind solche zu verstehen, die perkutan oder durch eine Öffnung eingeführt werden oder für kurze oder lange Zeitspannen sowie dauerhaft implantiert werden. Diese Einrichtungen umfassen Katheter sowie Nähte, Herzklappen, Impantate wie Gefäß- oder andere Gewebsimplantate und prothetische Einrichtungen, z.B. künstliche Hüften und künstliche Knie. Diese Einrichtungen werden im allgemeinen aus einem polymeren Material, beispielsweise Silastic oder einem anderen Material auf Siliconbasis, Polyethylenterephthalat (PET), Dacron, gewebtem Dacron, Velourdacron, Polyglycin, Chromdarm (chromic gut), Nylon, Seide, einer Rinder-Ersatzartene, Polyethylen (PE), Polyurethan, Polyvinylchlorid, einem Silastic-Elastomer, einem Siliconkautschuk, PMMA [Poly-(methylmethacrylat)], Latex, Polypropylen (PP), Titan, Cellulose, Polyvinylalkohol (PVA), Poly(hydroxyethylmethacrylat) (PHEMA), Poly(glycolsäure), Poly(acrylnitril) (PAN), Fluoroethylen-cohexafluoropropylen (FEP), Teflon (PTFE) und Co-Cr-Legierungen hergestellt.
Der Schleiminhibitor kann dem Material, auf dem das mikrobielle Wachstum inhibiert werden soll, durch Aufsprühen, Eintauchen, Imprägnieren oder durch Einarbeitung in das Material selbst zugesetzt werden. Alternativ kann der Inhibitor einem sekundären Polymer einverleibt werden, das zum Beschichten der Oberfläche der medizinischen Einrichtung verwendet wird. Ein solches sekundäres Polymer kann langsame Freisetzungs-Eigenschaften aufweisen, die eine allmähliche Freisetzung des Inhibitors in die Mikroumgebung der Einrichtung erlauben.
Einige der bei der praktischen Durchführung der Erfindung verwendeten Schleiminhibitoren weisen zusätzliche therapeutische Eigenschaften auf. Daher wird ihre Verwendung häufig vorgeschlagen in Verbindung mit medizinischen Implantaten, wahrscheinlich, um die Schwellung um die Implantationsstelle herum zu vermindern. So wird beispielsweise in US-A-4 769 013 die Verwendung von Salicylat als Analgetikum oder Anästhetikum in Verbindung mit einem medizinischen Material vorgeschlagen. Außerdem wurden die hier beschriebenen Arzneimittel Arzneimittel-Zuführungseinrichtungen einverleibt wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften. Die Menge, in der die Verbindung unter solchen Umständen verwendet wird, muß jedoch verhältnismäßig hoch sein, um das gewünschte therapeutische Ergebnis zu erzielen.
Im Gegensatz dazu und weil die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Menge der Verbindung in Betracht zieht, die nur ausreicht, um die Schleimbildung innerhalb der Mikroumgebung der Einrichtung zu verhindern, liegen die hier beschriebenen Mengen der Verbindungen unterhalb der Menge, die für einen therapeutischen systemischen Effekt erforderlich ist. Im allgemeinen liegt die Menge des hier verwendeten Inhibitors, um die Produktion der Polysaccharid-Bildung und die Haftung an der Einrichtung zu verhindern, gemessen als Konzentration auf der Oberfläche der Einrichtung, zwischen etwa 1 und etwa 20 mM. Es wird angenommen, daß dieser Wert ausreicht, um das Auftreten einer Thrombophlebitis, die auf die Einrichtung zurückzuführen ist als Folge der bekannten Antiblutplättchen-Aktivität von NSAID zu vermindern. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verteilung des Inhibitors auf der Einrichtung, die eingeführt oder implantiert werden soll, dadurch erzielt, daß man die Einrichtung in einer den Schleim-Inhibitor enthaltenden Lösung inkubiert. Der Inhibitor wird in einer Lösung suspendiert, besonders bevorzugt in einer Lösung auf Alkohol-Basis, in einer Konzentration zwischen etwa 1 mM und 1 M. Die Einrichtung wird zwischen etwa 15 min und 24 h bei einer Temperatur zwischen etwa -20ºC und +25ºC in einer solchen Lösung inkubiert, danach wird sie an der Luft getrocknet.
Vorzugsweise wird die Beschichtung bei einer Temperatur zwischen etwa -20ºC und +10ºC durchgeführt. Im allgemeinen erhöht die Verwendung des Inhibitors in Verbindung mit Alkohol, wie gefunden wurde, die Polysaccharid- Inhibierungs-Eigenschaften. Wenn die zu behandelnde Oberfläche aus Teflon ist, vermindert der Alkohol jedoch die Wirksamkeit des Schleim-Inhibitors. Wenn Alkohol verwendet wird, werden häufig optimale Ergebnisse erzielt durch Inkubieren bei -20ºC.
Bei einem anderen Verfahren wird Gebrauch gemacht von Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC) oder Benzalkoniumchlorid, um die Schleim inhibierende Substanz an den Katheter oder die medizinische Einrichtung zu binden. TDMAC wurde früher verwendet zum Beschichten von Kathetern und anderen medizinischen Einrichtungen mit Antibiotika und Heparin.
Die Fähigkeit einer Verbindung, die Bildung von Schleim durch einen Mikroorganismus zu inhibieren und dadurch sein Wachstum auf einer medizinisch einführbaren oder implantierbaren Einrichtung zu inhibieren, kann nach verschiedenen Methoden bestimmt werden.
Wenn die Einrichtung einmal mit der Verbindung beschichtet oder imprägniert worden ist, wird sie über einen spezifischen Zeitraum hinweg einer Bakterienquelle ausgesetzt, danach wird die Einrichtung gewaschen und das Wachstum der Bakterien auf der Einrichtung wird gemessen. Diese Messungen können umfassen das Auszählen der Kolonien oder andere Mittel zur quantitativen Bestimmung der Mikroorganismen, beispielsweise eine Chemolumineszenz oder Bioluminszenz-Analyse, bei der ein spezieller Metabolit als Mittel zur quantitativen Bestimmung der bakteriellen Belastung überwacht wird, oder durch Radiomarkierungsverfahren.
Eine geeignete Methode zur Analyse der Wirksamkeit eines Inhibitors in bezug auf die Verhinderung des mikrobiellen Wachstums auf Kathetern oder anderen medizinisch einführbaren oder implantierbaren Einrichtungen ist in Beispiel 21 beschrieben.
Obgleich die vorliegende Anmeldung mit medizinischen Einrichtungen befaßt ist, kann dieses Konzept auch auf eine Reihe von industriellen Bereichen angewendet werden. Die Glycocalix-Bildung durch Gram-negative Stäbchen (Baziellen) tritt in PVC- und anderen Installations-Rohrleitungen auf. Die Bildung dieser Glycocalix kontaminiert, wie gezeigt wurde, das Verfahren zur Herstellung von Produkten, bei denen eine Sterilität lebenswichtig ist. Durch Beschichten solcher Rohrleitungen mit einem NSAID kann dieses Problem minimal gehalten werden.
Außerdem können ähnliche Anwendungen in der Schiffs-Industrie in Betracht gezogen werden, wo in Wasser schwebende Organismen eine Zerstörung verursachen. Erfindungsgemäß in Betracht gezogen werden kann auch die Verwendung der NSAID als Zusätze zu wasserbeständigen Anstrichen und Überzügen für Boote und andere Schifferei-Fahrzeuge.

Beispiele

Beispiel 1

Es wurde der Einfluß von Natriumsalicylat auf die Wachstums-Eigenschaften verschiedener Organismen untersucht. Ein Schleim-bildender Stamm eines Koagulase-negativen Staphylococcus wurde in steigenden Konzentrationen Salicylat in zwei unterschiedlichen Typen von Medien, einem chemisch definierten Medium (CDM) und einer Triptikase-Sojabrühe (TSB), gezüchtet. Die Anzahl der resultierenden Bakterienkolonien war wie folgt:
Diese Untersuchungen zeigten, daß Salicylat keine antimikrobiellen Eigenschaften aufweist. Es inhibierte nicht das Wachstum von koagulase-negativen Staphlococcen weder in chemisch definierten Medien noch in der handelsüblich hergestellten Tryptikase-Sojabrühe. Ähnliche Wachstumskurven wurden mit Gram-negativen Stäbchen (Bazillen) einschließlich E. coli und Pseudomonas erhalten.

Beispiel 2

Die Schleimgewichtsausbeute von 1 l Kulturbrühe von S. epidermidis, das in Gegenwart von steigenden Konzentrationen an Salicylat gezüchtet wurde, wurde als rohes Maß zur Bestimmung seiner Fähigkeit, die Schleimbildung zu beeinflussen, verwendet, um die Fähigkeit von Salicylat, die Bildung von Schleim zu beeinflussen, zu bestimmen.
Wie angegeben, nahm die Schleimmenge mit steigenden Salicylat- Konzentrationen ab.

Beispiel 3

Es wurde der Einfluß von steigenden Konzentrationen an Salicylat auf die Schleimbildung durch S. epidermidis bestimmt unter Anwendung einer spektrophotometrischen Analyse. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Es wurde eine fortschreitende Abnahme der optischen Dichte mit steigenden Salicylat-Konzentrationen, am augenscheinlichsten bei 5 mM und darüber, festgestellt.

Beispiel 4

Ausgewählte Stämme von schleimbildenden, Koagulase-negativen Staphylococcen (S. epidermidis) wurden in verschiedenen Salicylat-Konzentrationen gezüchtet. Nach 24-stündigem Wachstum wurden verschiedene Katheter- Typen 15 min lang in hohe Konzentrationen der Organismen eingeführt. Bei diesem Versuch wurden die Katheter einer hohen Konzentratiön der Organismen für einen kurzen Zeitraum ausgesetzt. Die Katheter wurden 3 mal gewaschen und auf standardisierte Weise auf Agar ausgerollt. Die Agar-Platten wurden über Nacht inkubiert und die Anzahl der Kolonien wurde ausgezählt. Der Prozentsatz der Inhibierung der Haftung wurde nach der folgenden Gleichung errechnet:
% Inhibierung = 100 - [(Anzahl der in Salicylat haftenden CFU) ÷ (Anzahl der in der Kontrolle haftenden CFU)] x 100
wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden:

Beispiel 5

Es wurde ein ähnlicher Versuch durchgeführt wie derjenige in Beispiel 4 unter Verwendung von S. aureus und E. coli. Der Versuch wurde durchgeführt unter Verwendung eines Silastic-Katheters. Die Ergebnisse waren folgende:
Dies zeigt, daß mit E. coli und S. aureus ein Effekt erzielt wurde, der ähnlich demjenigen war, wie er mit S. epidermidis beobachtet wurde.

Beispiel 6

Katheter-Segmente wurde über Nacht in Salicylat inkubiert und mit Kontroll- Kathetern verglichen, die nicht in Salicylat inkubiert worden waren, um zu bestimmen, ob das Salicylat einen Überzug auf der Polymer-Oberfläche bilden würde.
Es wurden Katheter-Segmente über Nacht bei 37ºC in 100 mM Salicylat, pH 7,0, inkubiert. Die Katheter wurden dann getrocknet und 15 min lang in 5 x 10&sup5; CFU/ml Koagulase-negative Staphylococcen eingetaucht. Alle Untersuchungen wurden dreifach durchgeführt. Haftung (CFU/Platte)

Beispiel 7

Teflon-, PVC- und Silastic-Katheter wurden in 100 mM Salicylat über Nacht bei 37ºC inkubiert und dann wurden sie mit hohen Bakterien-Konzentrationen (10&sup7; - 10&sup8; CFU/ml) inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Katheter dreimal gewaschen, dann auf Agar ausgerollt und inkubiert. Die Kolonien wurden ausgezählt. Die Ergebnisse waren folgende:
Die Inhibierung war am offensichtlichsten bei Pseudomonas ungeachtet des Typs des verwendeten Polymers. Die E. coli hafteten nicht so gut wie Pseudomonas, unabhängig von dem Katheter-Typ.

Beispiel 8

Es wurde eine ähnliche Untersuchung wie die in Beispiel 7 beschriebene durchgeführt mit einem kleineren Inokulum (10&sup5; CFU/ml) von S. aureus, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden: Haftung

Beispiel 9

Silastic- und Polyurethan-Katheter wurden 2 h lang bei -20ºC in 95 % EtOH und 95 % EtOH und 200 mM Salicylat bei pH 7,0 inkubiert. Die Katheter wurden an der Luft getrocknet und in einer Brühe, die 10&sup5; CFU/ml S. epidermidis enthielt, 15 min lang bei 37ºC inkubiert. Die Katheter wurden dann gewaschen und auf Agar ausgerollt. Die Ergebnisse bei zwei identischen Versuchen waren folgende: Versuch 1 Versuch 2

Beispiel 10

Es wurden ähnliche Versuche wie die in Beispiel 9 beschriebenen durchgeführt unter Verwendung von E. coli. Es wurde eine hohe Konzentration von Organismen (10&sup6;) verwendet. Katheter-Segmente wurden 2 h lang in 200 mM Salicylat in 95 % Ethanol inkubiert. Die Katheter wurden getrocknet und in die E. coli-Kulturen bei Raumtemperatur gelegt. Sie wurden 18 h lang inkubiert.
Die Ergebnisse waren wie folgt: (CFU/Platte)

Beispiel 11

Silastic-Katheter, hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben, wurden 3 Tage lang bei 37ºC in Kulturen von S. epidermidis inkubiert.

Beispiel 12

Silastic-Katheter, hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben, wurden in Kulturen von E. coli 3 Tage lang inkubiert (10&sup5; CFU/ml).

Beispiel 13

Polyurethan- und Silastic-Katheter wurden in variierende Konzentrationen von Salicylsäure in Ethanol bei -20ºC eingetaucht und dann Koagulase-negativen Staphylococcen und E. coli 4 h lang bei 37ºC ausgesetzt. Sie wurden gewaschen und wie bei dem in Beispiel 9 beschriebenen Versuch ausgerollt. Koagulase-negative Staphylococcen (Polyurethan-Schlauch) E. coli (Silastic-Schlauch)

Beispiel 14

Katheter, die wie in Beispiel 9 beschrieben mit Salicylat und Ibuprofen behandelt worden waren, wurden in einer Phosphat-gepufferten Salzlösung mit einer Konzentration von 10³ CFU/ml E. coli 6 Tage lang bei 37ºC inkubiert. Dadurch erhielt man eine konstante Konzentration von Organismen.
Trotz 6-tägiger Inkubation war die Inhibierung beeindruckend. Sie war in diesem Versuch mit Ibuprofen größer als mit Salicylat.

Beispiel 15

Polyurethan- und Siiastic-Katheter wurden in Ibuprofen, Acetylsalicylat und Benzoylbenzoesäure mit 95 % Ethanol 2 h lang inkubiert. Die Katheter wurden dann in S. epidermidis wie in Beispiel 9 beschrieben inkubiert. Die Ergebnisse waren wie folgt: Silastic

Beispiel 16

Polyurethan-Katheter wurden über Nacht auf 67ºC vorerwärmt und mit den nachstehend aufgelisteten Verbindungen bei -20ºC in 95 % Ethanol beschichtet. Dann wurden sie in Koagulase-negativen Staphylococcen 18 h lang bei 37ºC inkubiert und 3 mal in einer Phosphat-gepufferten Salzl-Lösung gewaschen. ATP wurde extrahiert mit Extralight und mit Firelight in einer Dynatech- Luminometer-Ablese-Vorrichtung abgelesen.
Die Licht-Einheiten geben die Menge an freigesetztem ATP und an Bakterien an, die an dem Polymer hafteten. Der Versuch wurde wiederholt, jedoch durch direktes Züchten der Organismen in den Mikrolith-Vertiefungen. Kulturen von Koagulase-negativen Staphylococcen wurden in Gegenwart von 2 mM NSAID in Mikrolith-Vertiefungen gezüchtet, gewaschen und mit Extralight und Firelight behandelt.

Beispiel 17

Es wurden mehrere Versuche mit Gram-negativen Stäbchen (Bazillen) in Urin anstelle einer Brühe durchgeführt. Es wurden Silastic-Katheter wie vorstehend beschrieben hergestellt und 4 bis 5 h lang bei 37ºC inkubiert. Alle Untersuchungen wurden dreifach durchgeführt. E. coli inkubiert in Urin (5 h) Klebsiella pneumoniae (4 h) E. aerogenes im Urin (5 h)

Beispiel 18

In einem Versuch, die Länge des beobachteten Effekts zu bestimmen, wurden Silastic-Katheter in Salicylsäure wie beschrieben inkubiert und dann 4 Tage lang in sterilen Urin gelegt. Danach wurden die Katheter entnommen und in eine Kulturbrühe von E. coli gelegt. Die Ergebnisse stellen den Mittelwert von drei Versuchen dar.
Dieser Versuch zeigte, daß der Überzug nicht sofort verlorenging, nachdem der Katheter in eine wäßrige Lösung gelegt wurde.

Beispiel 19

S. epidermidis wurde radioaktiv markiert durch Einverleibung von 1 pci an (¹&sup4;C-Natriumacetat) in einer vorläufigen Übernacht-Kultur. Die Katheter- Segmente wurden der Kulturbrühe über Nacht bei 37ºC ausgesetzt. Die Katheter wurden in einer Salz-Lösung gründlich gewaschen, an der Luft getrocknet und zur Auszählung in die Szintillations-Phiolen eingeführt. TSB mit NaAc (1,2 - ¹&sup4;C) über Nacht bei 37ºC

Beispiel 20

Bei einer anderen Ausführungsform wird Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC) oder Benzalkoniumchlorid verwendet, das die Katheter überzieht und sich auch an die Salicylate bindet. Silastic-Katheter, die vorerwärmt worden waren, wurden 40 min lang bei Raumtemperatur mit 5 % TDMAC in Ethanol beschichtet. Die Katheter-Segmente wurden mit sterilem Wasser gründlich gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wurden die Segmente in Ethanol, 200 mM Salicylsäure und 600 mM Salicylsäure über Nacht bei -20ºC eingetaucht. Die Katheter wurden an der Luft getrocknet und in eine Tryptikase- Sojabrühen-Kultur von E. coli oder S. epidermidis bei 37ºC eingetaucht. Die Katheter wurden dreimal in drei geänderten sterilen Salziösungen gewaschen und auf Mueller-Hinton-Agar-Platten ausgerollt. Die Platten wurden über Nacht bei 37ºC inkubiert und die Kolonien wurden ausgezählt.

Beispiel 21

Nachstehend wird ein empfohlenes Verfahren zur Bestimmung, ob eine speziehe Verbindung die Schimbildung inhibiert und an einer medizinischen Einrichtung haftet, beschrieben:
1. Herstellung von Test-Beschichtungslösungen bei den gewünschten Konzentrationen; Herstellung eines sterilen 3 cm-Abschnitts der Rohrleitung (Schlauch);
2. Inkubation von Rohrleitungs(Schlauch)stücken in sterilem Wasser bei 67ºC über Nacht, Trocknen für 1 h, dann Einwirkenlassen der Testlösungen und Kontrollen für 2 h bei -20ºC;
Sicherstellung daß alle Rohrleitungen (Schläuche) in die Lösung eingetauchtwaren;
3. Entfernung der Rohrleitung (Schlauch) und irgendwelcher beschichteter Proben in einem sterilen Feld; Markierung der Rohrleitung (Schlauch) in einem Abstand von 1 cm von dem Ende;
4. Zusammenbau einer sterilen 3 cm-Spritze mit einer sterilen industriellen stumpfen Spritze, die sicher in die zu testende Rohrleitung paßt;
5. Befestigung des markierten Endes der 3 cm-Abschnitte der beschichte ten Rohrleitung an der Nadel. Herausziehen des Kolbens aus der Spritze bis zu etwa der 2 oder 3 cm³-Markierung;
6. Einführung von 15 ml einer 10&sup6; Bakterien-Suspension in ein steriles 50 cm³-Rohr und Einsetzen von bis zu 3 Rohren in jedes Rohr; 15- minütiges Inkubieren bei 37ºC; die Länge der Inkubation und die Größe des Inokulums können variiert werden;
7. Überführung jedes Rohrleitungs-Segments in ein getrenntes steriles 15 ml-Rohr, das etwa 5 ml sterile Salzlösung enthält; jedes Rohr wird durch 3-maliges Hin- und Herbewegen der Salzlösung innerhalb des Rohres gewaschen;
8. das Verfahren wird wiederholt, bis insgesamt drei Waschgänge in drei getrennten Salzlösungs-Rohren beendet sind;
9. ein 1 cm-Segment des distalen Katheters wird abgeschnitten und verworfen;
10. der restliche 2 cm-Abschnitt wird quantitativ auf eine Blut-Agar-Platte in vier Richtungen ausgerollt; die Platten werden über Nacht bei 37ºC inkubiert und dann werden die Kolonien ausgezählt;
11. die Katheter-Segmente wurden sorgfältig gemessen, so daß die Anzahl der CFU/mm Katheter errechnet werden kann.

Claims

1. Verfahren zur Verminderung der Infektion, die mit einer implantierbaren oder einsetzbaren medizinischen Einrichtung verbunden ist, das umfaßt das Verteilen einer die Schleimbildung inhibierenden wirksamen Menge einer Schleim-inhibierenden Verbindung auf der genannten Einrichtung, wobei die genannte wirksame Menge nicht ausreicht, um systemische therapeutische Vorteile zu ergeben.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte Schleim-inhibierende Verbindung ein Chelatbildner ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte Schleim-inhibierende Verbindung ein NSAID ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das genannte NSAID ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Salicylsäure, Acetylsalicylsäure (Aspirin), Bis-salicylat, Benzylbenzoesäure, Difunisal, Fendosal, Indomethacin, Acemetacin, Cinmetacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Isoxepac, Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Xetoprofen, Fenoprofen, Benoxaprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Mefenamsäure, Flufenamsäure, Medlofenamat, Niflumsäure, Tolfenamsäure, Flunixin, Clonixin, Phenylbutazon, Feprazon, Apazon, Trimethazon, Mofebutazon, Kebuzon, Suxibuzon, Piroxicam, Isoxicam und Tenoxicam.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das genannte NSAID Salicylsäure oder Natriumsalicylat ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4, worin das genannten NSAID Ibuprofen ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte Schleim-inhibierende Verbindung auf der medizinischen Einrichtung verteilt wird durch Einarbeitung derselben in das medizinische Material während der Herstellung des genannten Materials.

8. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte Schleim-inhibierende Verbindung auf der genannten Einrichtung unter Verwendung von TDMAC oder Benzalkoniumchlorid verteilt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte Schleim-inhibierende Verbindung auf der genannten Einrichtung verteilt wird durch Eintauchen der Einrichtung in eine Lösung, welche die Schleim-inhibierende Verbindung enthält.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Konzentration der Schleiminhibierenden Verbindung in der genannten Lösung zwischen etwa 1 mM und etwa 1 M liegt.

11. Verfahren nach Anspruch 9, worin das genannte Eintauchen für einen Zeitraum zwischen etwa 10 min und etwa 24 h durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 91 worin die Lösung eine solche auf Alkoholbasis ist.

13. Verfahren nach Anspruch 11, worin der Alkohol im wesentlichen aus Ethanol besteht.

14. Verfahren nach Anspruch 9, worin das genannte Eintauchen bei einer Temperatur zwischen etwa -20º und 25ºC durchgeführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 13, worin das genannte Eintauchen bei Einfriertemperaturen durchgeführt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 133 worin das genannte Eintauchen bei etwa -20ºC durchgeführt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 9, worin das genannte Eintauchen zur Einarbeitung der Schleim-inhibierenden Verbindung in das Material der medizinischen Einrichtung führt.

18. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte Einrichtung hergestellt wird aus einem Polymer, das ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus silastischem Material oder einem anderen Material auf Siliconbasis, Polyethylenterephthalat (PET), Polyglycin, Polydioxanon, Chromdarm (chromic gut), Nylon, Seide, Dacron, gewirktem Dacron, Velour-Dacron, Rinderarterien- Transplantat, Polyethylen (PE), Polyvinylchlorid (PVC), einem silastischen Elastomeren, Siliconkautschuk, PMMA [Poly-(methylmethacrylat)], Latex, Polypropylen (PP), Titan, Cellulose, Polyvinylalkohol (PVA), Poly(hydroxyethylmethacrylat) (PHEMA), Poly(glycolsäure), Poly(acrylnitril) (PAN), Fluoroethylen-co-hexafluoropropylen (FEP), Teflon (PTFE), Co-Cr- Legierungen, PVC, Polyurethan, Polyester, Polytetrafluoroethylen und biologischen Polymeren wie Collagen.

19. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte Schleim-inhibierende Verbindung durch Beschichten der Einrichtung mit einem Polymer, das die Schleim-inhibierende Verbindung enthält, verteilt wird.

20. Verfahren nach Anspruch 19, worin das genannte Polymer langsame Freisetzungs-Eigenschaften aufweist.

21. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte wirksame Menge der Schleim-inhibierenden Verbindung auf oder in der Nähe der Oberfläche der Einrichtung zwischen etwa 1 und etwa 20 mM liegt.

22. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte Schleim-inhibierende Verbindung auf der genannten Einrichtung nach einem Verfahren verteilt wird, das umfaßt:

das Einführen der genannten medizinischen Einrichtung vor dem Einsetzen oder vor dem Implantieren in eine Lösung, die eine Konzentration der Schleiminhibierenden Verbindung zwischen etwa 1 mM und etwa 1 M aufweist;

die Entnahme der genannten medizinischen Einrichtung aus der genannten Lösung;

das Trocknen der genannten medizinischen Einrichtung; und

das Einsetzen oder Implantieren der genannten medizinischen Einrichtung in ein Säugetier.

23. Verfahren nach Anspruch 1, worin die wirksame Menge der genannten Verbindung auf der genannten medizinischen Einrichtung nach einem Verfahren verteilt wird, das umfaßt:

das Beschichten der genannten medizinischen Einrichtung vor dem Einsetzen oder Implantieren mit einem Polymer, das eine Schleim inhibierende Verbindung in einer Konzentration zwischen etwa 1 mM und etwa 1 M aufweist, um dadurch das Wachstum von Mikroorganismen auf der genannten medizinischen Einrichtung beim Implantieren oder Einsetzen der genannten medizinischen Einrichtung zu verhindern, und

24. Verfahren nach Anspruch 23, worin das genannte Polymer langsame Freisetzungs-Eigenschaften aufweist.

2S. Verfahren nach Anspruch 24, worin das genannte Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus silastischem oder einem anderen Material auf Siliconbasis, Polyethylenterephthalat (PET), Polyglycin, Polydioxanon, Chromdarm (chromic gut), Nylon, Seide, Dacron, gewirktem Dacron, Velour- Dacron, Rinderarterien-Transplantat, Polyethylen (PE), Polyvinylchlorid (PVC), einem silastischen Elastomeren, Siliconkautschuk, PMMA [Poly-(methylmethacrylat)], Latex, Polypropylen (PP), Titan, Cellulose, Polyvinylalkohol (PVA), Poly(hydroxyethylmethacrylat) (PHEMA), Poly(glycolsäure), Poly(acrylnitril) (PAN), Fluoroethylen-co-hexafluoropropylen (FEP), Teflon (PTFE), Co-Cr- Legierungen, PVC, Polyurethan, Polyester, Polytetrafluoroethylen und biologischen Polymeren wie Collagen.

26. Verfahren nach Anspruch 1, worin die wirksame Menge der genannten Verbindung auf der medizinischen Einrichtung unter Anwendung eines Verfahrens verteilt wird, das umfaßt das Einwirkenlassen der genannten Schleim inhibierenden Verbindung auf die genannte Einrichtung vor dem Einsetzen oder Implantieren derselben, wobei das genannte Einwirkenlassen ausreicht, um die Einrichtung mit einer Menge an Schleim inhibierender Verbindung zu überziehen, die in der Lage ist, die Menge des mikrobiellen Wachstums auf der genannten Einrichtung bei der Implantation zu vermindern, die jedoch nicht ausreichend ist, um systemische therapeutische Vorteile zu ergeben.

27. Verfahren nach Anspruch 26, worin die genannte Einrichtung ein Katheter ist.

28. Verfahren nach Anspruch 1, worin die wirksame Menge der genannten Schleim-inhibierenden Verbindung eine die Thrombophlebitis vermindernde wirksame Menge eines NSAID ist.

29. Verfahren nach Anspruch 28, worin das genannte NSAID ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Salicyisäure, Acetylsalicylsäure (Aspirin), Bis-salicylat, Benzylbenzoesäure, Diflunisal, Fendosal, Indomethacin, Acemetacin, Cinmetacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Isoxepac, Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ketoprofen, Fenoprofen, Benoxaprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Mefenamsäure, Flufenamsäure, Medlofenamat, Niflumsäure, Tolfenamsäure, Flunixin, Clonixin, Phenylbutazon, Feprazon, Apazon, Trimethazon, Mofebutazon, Kebuzon, Suxibuzon, Piroxicam, Isoxicam und Tenoxicam.

30. Einsetzbare oder implantierbare medizinische Einrichtung mit einer geringeren Gefahr der Veursachung einer Infektion nach dem Einsetzen oder Implantieren, die umfaßt eine Einrichtung, auf der eine für die Schleiminhibierung wirksame Menge einer Schleim-inhibierenden Verbindung verteilt ist, wobei die genannte wirksame Menge nicht ausreicht, um systemische therapeutische Vorteile zu ergeben.

31. Einrichtung nach Anspruch 30, in der die genannte Schleiminhibierende Verbindung in einer Menge zwischen etwa 1 und etwa 20 mM vorliegt.

32. Einrichtung nach Anspruch 30, bei der die genannte Einrichtung besteht aus einem Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus einem silastischen Material oder einem anderen Material auf Siliconbasis, Polyethylenterephthalat (PET), Polyglycin, Polydioxanon, Chromdarm (chromic gut), Nylon, Seide, Dacron, gewirktem Dacron, Velour-Dacron, Rinderarterien- Transplantat, Polyethylen (PE), Polyvinylchlorid (PVC), einem silastischen Elastomeren, Siliconkautschuk, PMMA [Poly-(methylmethacrylat)], Latex, Polypropylen (PP), Titan, Cellulose, Polyvinylalkohol (PVA), Poly(hydroxyethyl methacrylat) (PHEMA), Poly(glycolsäure), Poly(acrylnitril) (PAN), Fluoroethylen-co-hexafluoropropylen (FEP), Teflon (PTFE), Co-Cr-Legierungen, PVC, Polyurethan, Polyester, Polytetrafluoroethylen und biologischen Polymeren wie Collagen.

33. Einrichtung nach Anspruch 30, worin die genannte Schleim-inhibierende Verbindung ein Chelatbildner ist.

34. Einrichtung nach Anspruch 30, worin die genannte Schleim-inhibierende Verbindung ein NSAID ist.

3S. Einrichtung nach Anspruch 34, worin die genannte NSAID ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Salicylsäure, Acetylsalicylsäure (Aspirin), Bis-salicylat, Benzylbenzoesäure, Diflunisal, Fendosal, Indomethacin, Acemetacin, Cinmetacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Isoxepac, Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ketoprofen, Fenoprofen, Benoxaprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Mefenamsäure, Flufenamsäure, Medofenamat, Niflumsäure, Tolfenamsäure, Flunixin, Clonixin, Phenylbutazon, Feprazon, Apazon, Trimethazon, Mofebutazon, Kebuzon, Suxibuzon, Piroxicam, Isoxicam und Tenoxicam.

36. Einrichtung nach Anspruch 35, worin das genannte NSAID Salicylsäure oder ein Salz davon ist.

37. Einrichtung nach Anspruch 35, worin das genannte NSAID Ibuprofen ist.

38. Einsetzbare oder implantierbare medizinische Einrichtung nach Anspruch 30, in der die wirksame Menge der genannten Schleim-inhibierenden Verbindung eine die Thrombophlebitis vermindernde wirksame Menge eines NSAID ist.

39. Einrichtung nach Anspruch 38, inn der das genannte NSAID in einer Menge zwischen etwa 1 und etwa 20 mM vorliegt.

40. Einrichtung nach Anspruch 38, worin das genannte NSAID ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Salicylsäure, Acetylsalicylsäure (Aspirin), Bis-salicylat, Benzylbenzoesäure, Diflunisal, Fendosal, Indomethacin, Acemetacin, Cinmetacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Isoxepac, Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ketoprofen, Fenoprofen, Benoxaprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Mefenamsäure, Flufenamsäure, Medofenamat, Niflumsäure, Tolfenamsäure, Flunixin, Clonixin, Phenylbutazon, Feprazon, Apazon, Trimethazon, Mofebutazon, Kebuzon, Suxibuzon, Piroxicam, Isoxicam und Tenoxicam.