DE69229781T2

DE69229781T2 - Behandlung des ermüdungssyndroms mit cholinesteraseinhibitoren

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Publication number: DE69229781T2
Application number: DE69229781T
Authority: DE
Inventors: Ernir Snorrason
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-05-14
Filing date: 1992-05-14
Publication date: 2000-01-05
Anticipated expiration: 2012-05-15
Also published as: JP3291730B2; NO934104L; DE69229781D1; EP0584185A1; IE921547A1; NO934104D0; NO307078B1; ES2134215T3; US5312817A; AU658424B2; EP0515301A3; WO1992020327A1; EP0515301A2; EP0584185B1; ATE183084T1; JPH06507617A; CA2108880A1; NZ242744A; AU1886392A; GR3031559T3

Description

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Acetylcholinesterase-Inhibitoren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Müdigkeitssyndromen, insbesondere eines chronischen Müdigkeitssyndroms, wie z. B. des Chronischen Müdigkeitssyndroms (CFS), Postinfektiösen Müdigkeitssyndroms, der mit Human-Immunschwäche- Virus-Infektion assoziierten Müdigkeit und verwandten Syndromen, wie z. B. der mit Präeklampsie assoziierten Müdigkeit. Vorzugsweise sind die Cholinesterase-Inhibitoren aus einer Gruppe von nikotinergen Acetylcholinesterase-Inhibitoren, wie z. B. Galanthamin-Hydrobromid, ausgewählt, welche in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke bei Menschen zu passieren.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Müdigkeitssyndrom

Müdigkeitssyndrom bezeichnet einen Zustand, bei dem Müdigkeit (oder Synonyme dafür, einschließlich Erschöpfung, Mattheit) als das Hauptsymptom mit unbekannter Ursache angesehen wird, d. h., daß keine erkannte zugrundeliegende Krankheit die Müdigkeit verursacht. Müdigkeit wird gewöhnlich als zwei Aspekte aufweisend beschrieben, nämlich geistige Müdigkeit und körperliche Müdigkeit, wobei geistige Müdigkeit eine subjektive Empfindung ist, die durch mangelnde Motivation und Munterkeit gekennzeichnet ist, und körperliche Müdigkeit das Gefühl mangelnder Energie oder Stärke ist und oft in den Muskeln verspürt wird.
Um als Symptom angesehen zu werden, muß die Müdigkeit Gegenstand von Klagen sein und sollte die Person in ihren Funktionen beeinträchtigen und in keinem Verhältnis zur Belastung stehen. Ferner sollte sie eine klare Veränderung eines früheren Zustands darstellen und ständig vorliegen, oder falls mit Unterbrechungen vorliegend, zu mehr als 50% der Zeit vorhanden sein.
Müdigkeit sollte von gedrückter Stimmung und mangelndem Interesse unterschieden werden. Das Symptom der Müdigkeit sollte nicht mit Leistungsbeeinträchtigung, wie mittels physiologischer oder psychologischer Tests gemessen, verwechselt werden. Die physiologische Definition von Müdigkeit ist ein Unvermögen, Muskelkraft oder einen Energieaufwand aufrechtzuerhalten.
Müdigkeitssyndrome werden erst seit kurzem als "echte" unabhängige Krankheiten und nicht als von einer zugrundeliegenden Krankheit verursacht oder als Klagen von Neurotikern oder Hypochondern angesehen. Es besteht ein wachsendes Interesse daran, die Ursache der Müdigkeit herauszufinden, um eine medizinische Behandlung zu finden. Bisher stand jedoch keine wirksame medizinische Behandlung für Müdigkeitssyndrome zur Verfügung.
Die von dem Erfinder vorgenommene Untersuchung der Müdigkeit weist darauf hin, daß es sich bei dem Mechanismus der Müdigkeit um ein Ungleichgewicht in dem cholinergen nikotinergen Transmitter- System, sowohl peripher als auch zentral, tatsächlich um eine Verringerung des Acetylcholins in den zentralen und peripheren Synapsen handeln könnte. Dies wird von der Tatsache gestützt, daß verschiedene der oft mit einem Müdigkeitssyndrom verbundenen Symptome ebenfalls als durch eine Verringerung von Acetylcholin verursacht angesehen werden, wobei diese anderen Symptome z. B. Schlafstörungen sind.
Es wird davon ausgegangen, daß die Müdigkeit und die anderen Symptome der Syndrome das Ergebnis einer Erhöhung der Acetylcholinesterase in der Synapse ist, welche die Menge des synaptischen Acetylcholins verringert, welche Veringerung eine physiologische Reaktion auf Infektionen und Entzündungen (sterile Infektionen) ist, da Entzündungen und Infektionen eine Verringerung der Ca²&spplus; -Konzentration verursachen und, wie im folgenden erläutert, zu einer Verringerung der von den präsynaptischen Membranen freigesetzten Acetylcholinmengen führen.
Die EP 098 975 offenbart ein biostimulierendes Tonikum, welches Kreatin und ein Proteinhydrolysat als aktive Biostimulantien umfaßt. Das Biostimulans enthält 40 bis 45 Gew.-% Kreatin, 42 bis 46 Gew.-% Calciummagnesiumsalz von Inositphosphorsäure, 10 bis 12 Gew.-% lyophilisiertes Hydrolysat von Gelee Royale und 1 bis 3% Galanthamin. Die vorliegende Erfindung umfaßt kein derartiges Tonikum. Die EP 098 975 beschreibt kein Phänomen, das einem Müdigkeitssyndrom entspricht.

Cholinerges System

Viele Zellmembranen können durch spezifische chemische oder physiologische Stimuli erregt werden. Die gemeinsamen Merkmale dieser Prozesse und anderer, welche mittels erregbarer Systeme erfolgen, sind:
1) Der Stimulus wird von einem hochspezifischen Proteinrezeptor nachgewiesen, welcher ein integraler Bestandteil der erregbaren Membran ist.
2) Der spezifische Stimulus ruft eine Konformationsänderung in dem Rezeptor hervor. Als Folge ändert sich die Permeabilität der Membran oder die Aktivität eines membrangebundenen Enzyms. Viele der Reaktionen sind hochverstärkt.
3) Die Konformationsänderungen in dem Rezeptor und die resultierenden Funktionsänderungen sind reversibel. Es existieren Mechanismen, welche den Rezeptor in seinen Ruhezustand zurückbringen und seine Erregbarkeit wiederherstellen.
Nervenzellen wechselwirken mit anderen Nervenzellen an Verbindungsstellen, die Synapsen genannt werden. Nervenimpulse werden durch die meisten Synapsen mittels chemischer Transmitter übertragen, welches kleine diffusionsfähige Moleküle, wie z. B. Acetylcholin und Norepinephrin, sind. Acetylcholin ist auch der Transmitter an motorischen Endplatten (neuromuskulären Verbindungen), welche die Verbindungsstellen zwischen Nerv und gestreiftem Muskel sind.
Die präsynaptische Membran einer cholinergen Synapse, d. h., einer Synapse, welche Acetylcholin als Neurotransmitter verwendet, ist von der postsynaptischen Membran durch eine Lücke von etwa 500 Å, als der Synapsenspalt bezeichnet, getrennt. Die Endigung des präsynaptischen Axons ist mit synaptischen Vesikeln gefüllt, die Acetylcholin enthalten. Die Ankunft eines Nervenimpulses führt zur Freisetzung von Acetylcholin in den Spalt. Die Acetylcholinmoleküle diffundieren dann zu der postsynaptischen Membran, wo sie sich mit spezifischen Rezeptormolekülen vereinigen. Dies erzeugt eine Depolarisation der postsynaptischen Membran, welche entlang der elektrisch erregbaren Membran der zweiten Nervenzelle weitergeleitet wird. Acetylcholin wird von Acetylcholinesterase hydrolysiert und die Polarisation der postsynaptischen Membran wiederhergestellt.
Acetylcholin wird in der Nähe der präsynaptischen Endigung von Axonen durch die Übertragung einer Acetylgruppe von Acetyl-CoA (Coenzym A) auf Cholin gebildet. Ein Teil des Acetylcholins wird von synaptischen Vesikeln aufgenommen, wohingegen der Rest im Zytosol verbleibt. Ein cholinerges synaptisches Vesikel, das typischerweise einen Durchmesser von 400 Å aufweist, enthält etwa 10&sup4; Acetylcholinmoleküle.
Acetylcholin wird von der präsynaptischen Membran in Form von Paketen freigesetzt, welche die Größenordnung von 10&sup4; Molekülen enthalten. Die Anzahl der freigesetzten Pakete hängt von dem Potential der präsynaptischen Membran ab. Mit anderen Worten, die Freisetzung von Acetylcholin ist eine elektrisch gesteuerte Form von Sekretion.
Die Freisetzung von Acetylcholin hängt von der Anwesenheit von Ca²&spplus; in der extrazellulären Flüssigkeit ab. Die Depolarisation der präsynaptischen Membran führt zum Eintritt von Ca²&spplus;, welches eine vorübergehende Fusion der Membran des synaptischen Vesikels und der präsynaptischen Membran fördert.
Falls die Konzentration an Ca²&spplus; herabgesetzt ist, setzt das präsynaptische Aktionspotential weniger Acetylcholin-Pakete frei; die freigesetzte Anzahl hängt von der Ca²&spplus;-Konzentration ab. Die Größe der freigesetzten Pakete bleibt gleich, es ist die Menge der Pakete, die von der Ca²&spplus;-Konzentration abhängt. So hängt die Amplitude des Potentials der postsynaptischen Membran von der Ca²&spplus;-Konzentration in der Umgebung der präsynaptischen Membran ab.
Das Depolarisierungssignal kann abgeschaltet werden, um die Erregbarkeit der postsynaptischen Membran wiederherzustellen. Acetylcholin wird durch Acetylcholinesterase zu Acetat und Cholin hydrolysiert. Acetylcholinesterase ist im Synapsenspalt lokalisiert, wo sie an ein Netzwerk von Kollagen und Glykosaminoglykanen, von der postsynaptischen Zelle stammend, gebunden ist. Das 260-kD-Enzym, welches eine α&sub2;β&sub2;-Struktur aufweist, kann unschwer von dem Acetylcholin-Rezeptor abgetrennt werden.
Acetylcholinesterase besitzt eine sehr hohe molekulare Aktivität von 25000 s&supmin;¹, was bedeutet, daß sie ein Acetylcholinmolekül in 40 us spaltet. Die hohe molekulare Aktivität des Enzyms ist essentiell für die schnelle Wiederherstellung des polarisierten Zustands der postsynaptischen Membran. Synapsen können 1000 Impulse pro Sekunde nur übertragen, wenn die postsynaptische Membran ihre Polarisation innerhalb eines Bruchteil einer Millisekunde zurückgewinnt.
Acetylcholin reagiert mit einem spezifischen Serinrest an der aktiven Stelle von Acetylcholinesterase, um ein kovalentes Acetyl-Enzym-Zwischenprodukt zu bilden, und Cholin wird freigesetzt. Das Acetyl-Enzym- Zwischenprodukt reagiert dann mit Wasser, um Acetat zu bilden und das freie Enzym zu regenerieren.
Postsynaptische Acetylcholin-Rezeptoren können in zwei Klassen eingeordnet werden, welche pharmakologisch klar unterscheidbar sind. Rezeptoren, welche durch Nikotin stimuliert werden können, sind vom nikotinerpen Typ und können durch Curare blockiert werden, und Rezeptoren, welche durch Muscarin stimuliert werden können, sind vom Muscarin-Typ und gegenüber Curare unempfindlich. Im vegetativen Nervensystem werden die nikotinergen Rezeptoren in den Ganglien gefunden, wohingegen die Muscarin-Rezeptoren in den Effektororganen gefunden werden.
Acetylcholinesterase wird bei postsynaptischen Membranen gefunden, jedoch auch in den Erythrozyten und im Plasma (sogenannte unspezifische Acetylcholinesterase oder Pseudocholinesterase oder Butyrylcholinesterase).
Acetylcholinesterase-Inhibitoren erhöhen die Wirkung von Acetylcholin durch Inhibierung seiner Hydrolyse oder mindestens Verlängerung der tatsächlichen Zeit, die jedes Acetylcholinmolekül in der Synapse vorhanden ist. Cholinesterase-Inhibitoren sind natürlich als synonym mit Anticholinesterase zu verstehen und können als Cholinesterase-Agonist verstanden werden.
Cholinerge Synapsen werden in den motorischen Endplatten (neuromuskulären Verbindungen), im sympathischen Teil des vegetativen Nervensystems in allen ganglionären Synapsen, bei den Synapsen im Nebennierenmark und bei den postsynaptischen Synapsen in den Schweißdrüsen> gefunden. Im parasympathischen vegetativen Nervensystem ist Acetylcholin der Transmitter in allen Ganglien sowie bei den postganglionären Effektorsynapsen. Ferner ist Acetylcholin im Zentralnervensystem anwesend, wo dafür eine Funktion als Transmitter angenommen wird.
Mit dem Verständnis der Müdigkeitssyndrome hat das therapeutische Bedürfnis nach Verbindungen zugenommen, welche zur Behandlung des Müdigkeitssyndroms imstande sind.
Es wurde nun festgestellt, daß bei Verabreichung von Galanthamin, eines Cholinesterase-Inhibitors, die Müdigkeit verschwindet, wobei die Zeitspanne für das Verschwinden der Müdigkeit im allgemeinen proportional zu der Zeitspanne ist, welche die Müdigkeit währte.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der oben genannten Entdeckung und betrifft die Verwendung eines Cholinesterase-Inhibitors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammmensetzung zur Behandlung von Müdigkeitssyndromen, wie z. B. schweren Müdigkeitssyndromen, insbesondere Chronischem Müdigkeitssyndrom, Postinfektiösem Müdigkeitssyndrom, mit Human-Immunschwäche-Virus (HIV)- Infektion assoziiierter Müdigkeit oder mit Präeklampsie verbundener Müdigkeit. Der Cholinesterase- Inhibitor ist vorzugsweise ein Inhibitor, der die Blut-Hirn-Schranke passiert und ferner selektiv für cholinerge nikotinerge Repzeptorstellen ist, wie z. B. Galanthamin-Hydrobromid.
Ein Cholinesterase-Inhibitor ist als Synonym für eine Anticholinesterase zu verstehen und darüber hinaus als cholinerger Agonist oder Cholinergikum zu verstehen.
Im vorliegenden Kontext bezeichnet der Begriff "ein Syndrom" einen Komplex von Symptomen, welche so regelmäßig gemeinsam auftreten, daß sie als unterschiedliche Anzeichen der selben Krankheit angesehen werden. Die Symptome müssen nicht immer alle bei allen Personen auftreten, die unter dem Syndrom leiden, wie aus dem folgenden ersichtlich sein wird.
Ein Müdigkeitssyndrom ist ein Syndrom, bei dem Müdigkeit als Hauptsymptom immer vorhanden ist, oft begleitet von anderen Symptomen, wie im folgenden beschrieben.
Ein Beispiel eines Müdigkeitssyndroms ist das Chronische Müdigkeitssyndrom. Der Begriff "Chronisches Müdigkeitssyndrom" wurde kürzlich als Standardbegriff mit einer bestimmten Bedeutung vereinbart (Journal of the Royal Society of Medicine, Band 84, Februar 1991), die Krankheit war jedoch seit vielen Jahren unter anderen Namen, wie z. B. epidemische Neuromyasthenie, idiopathische chronische Müdigkeit und Myalgie-Syndrom, chronische infektiöse Mononukleose, gutartige myalgische Enzephalomyelitis, post-virales Müdigkeitssyndrom, Fibrositis-Fibromyalgie-Syndrom, Isländische Krankheit, Akureyri-Krankheit oder "Royal Free Hospital"-Krankheit, bekannt.
Entsprechend der oben erwähnten Übereinkunft ist das Chronische Müdigkeitssyndrom durch das folgende Symptom definiert:
- Eine das Hauptsymptom darstellende Müdigkeit, welche einen definierten Beginn hat, schwerwiegend und beinträchtigend ist und sowohl das physische als auch geistige Funktionieren beinflußt, und welche Müdigkeit darüber hinaus für ein Minimum von 6 Monaten bestanden haben sollte, in denen sie zu mehr als 50% der Zeit vorhanden war,
und durch eines oder mehrere der folgenden Symptome, welche vorliegen können oder nicht:
- Schlafstörungen, welche Veränderungen in der Schlafdauer und/oder Schlafqualität sind. Die Veränderungen könnten Schlafsucht oder erhöhter Schlaf oder Schlaflosigkeit oder verringerter Schlaf (welcher weiter als Einschlafstörung, frühes Aufwachen oder subjektiv gestörter oder nicht erfrischender Schlafcharakterisiert werden sollte) sein. Die Veränderungen der Schlafqualität werden auf eine Verringerung des REM-Schlafes, d. h., des tiefen Schlafes, welcher für das Gefühl eines guten und erfrischenden Schlafes erforderlich ist, zurückgeführt.
- eine Beeinträchtigung, welche sich auf jede Beschränkung oder jeden Mangel (resultierend aus einem Verlust einer psychischen oder körperlichen Funktion) der Fähigkeit bezieht, eine Aktivität auf die Weise oder innerhalb des Rahmens durchzuführen, die oder der für einen Menschen als normal betrachtet wird, d. h., Dinge, welche Leute auf den Gebieten beruflicher, sozialer und freizeitlicher Aktivitäten aufgrund ihrer Krankheit nicht ausführen können. Die Beeinträchtigung sollte von einer Funktionsbeeinträchtigung (z. B. schwache Beine) und einer Behinderung (z. B. Arbeitsunfähigkeit) unterschieden werden. Ferner sollte eine eindeutige und dauerhafte Veränderung von einem früheren Niveau der Funktionsfähigkeit gegeben sein.
- Stimmungsbeeinträchtigungen, wie gedrückte Stimmung, Anhedonie, Angstgefühl, emotionale Labilität und Reizbarkeit, wobei die Schwere der Stimmungsbeeinträchtigungen mit Standardtestreihen beurteilt werden sollte. Ferner sollte festgestellt werden, ob die Störung ausreicht, um die diagnostischen Kriterien für schwere depressive Störungen zu erfüllen.
- Myalgie, welche ein Schmerz oder anhaltender Schmerz ist, der in den Muskeln verspürt wird. Die Myalgie sollte in keinem Verhältnis zur Belastung stehen. Sie sollte unterschieden werden von Gefühlen von Schwäche oder Schmerz, die an anderen Stellen, wie z. B. den Gelenken, empfunden werden.
Im vorliegenden Kontext bezeichnet der Begriff "Müdigkeitssyndrom" ein Syndrom, welches qalitativ, das heißt, hinsichtlich des Charakters des Syndroms, im wesentlichen mit dem bei dem Chronischen Müdigkeitssyndrom beschriebenen Zustand identisch ist, jedoch quantitativ, das heißt, hinsichtlich der Dauer des Syndroms, zum Zeitpunkt der Behandlung noch nicht die 6 Monate währte, die ein obligatorisches Element der Definition des Chronischen Müdigkeitssyndroms darstellen.
Falls somit ein Patient Symptome zeigt, die bei einer Dauer von mindestens 6 Monaten eine Einordnung des Patienten als unter dem Chronischen Müdigkeitssyndrom leidend ergeben würden, die jedoch zur fraglichen Zeit noch keine 6 Monate andauerten, führt die kürzere Dauer, obwohl sie das Syndrom aus der etablierten Definition des Chronischen Müdigkeitssyndroms herausführt, den Zustand nicht aus der Definition des Müdigkeitssyndroms, wie hier verwendet, heraus.
Unter Bezug auf die Definition des Chronischen Müdigkeitssyndroms wird die hier verwendete Definition des Müdigkeitssyndroms somit mindestens denselben beeinträchtigenden Müdigkeitszustand umfassen, welcher (wenn er mindestens 6 Monate lang bestanden hätte) bereits für sich einen Zustand gemäß der Definition des Chronischen Müdigkeitssyndroms begründen würde.
Normalerweise wird jedoch ein Müdigkeitszustand nicht als Syndrom angesehen werden, wenn er nicht eine Dauer und/oder einen Verlauf hatte, der ihn beispielsweise von der aus normaler Anstrengung resultierenden Müdigkeit unterscheidet. Somit ist Müdigkeitssyndrom im Sinne der vorliegenden Beschreibung ein Syndrom, das Gegenstand von Klagen ist, die Person in ihren Funktionen signifikant beeinträchtigt und eine klare Veränderung eines früheren Zustands darstellt. Seine Dauer wird mindestens 14 Tage, normalerweise mindestens einen Monat, betragen haben. In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen ist ein schweres Müdigkeitssyndrom definiert als ein Müdigkeitssyndrom, dessen Dauer mindestens 2 Monate, normalerweise mindestens 3 Monate, beträgt.
Ein weiteres Beispiel eines Müdigkeitssyndroms ist das Postinfektiöse Müdigkeitssyndrom, welches als Unterart des Chronischen Müdigkeitssyndroms angesehen werden kann. Das Postinfektiöse Müdigkeitssyndrom ist durch dieselben Symptome wie das Chronische Müdigkeitssyndrom definiert, und darüber hinaus muß ein eindeutiges Anzeichen für eine Infektion zu Beginn vorgelegen haben, und die Infektion sollte durch einen Laborbefund bestätigt worden sein.
Ein noch weiteres Beispiel für ein Müdigkeitssyndrom ist die mit Human-Immunschwäche-Virus (HIV)- Infektion (AIDS) assoziierte Müdigkeit.
Ein noch weiteres Müdigkeitssyndrom ist das mit Präeklampsie asoziierte Syndrom.
Wie aus dem Obigen ersichtlich, ist das entscheidendende Merkmal der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines Cholinesterase-Inhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Müdigkeitssyndromen. Verbindungen, welche als Cholinesterase-Inhibitoren wirken, können in verschiedene Gruppen eingeteilt werden, nämlich Giftgase zum Einsatz bei der Kriegsführung, Insektizide, wie z. B. Malathion, und Arzneimittel. Im vorliegenden Kontext weist der Begriff "pharmazeutisch annehmbar" darauf hin, daß die fraglichen Cholinesterase-Inhibitoren keine giftigen sein werden, mit anderen Worten, sie betreffen die Arzneimittelgruppe und nicht die Giftgruppe.
Pharmazeutisch annehmbare Cholinesterase-Inhibitoren sind beispielsweise Galanthamin und Galanthamin-Derivate, Norgalanthamin und Norgalanthamin-Derivate, Epigalanthamin und Epigalanthamin-Derivate, Physostigmin, Tacrin und Tacrin-Analoga, Fasciculin, Metrifonat, Heptylphysostigmin, Norpyridostigmin, Nomeostigmin und Huperzin oder eine Prodrug dafür. Einige der Cholinesterase-Inhibitoren zeigen bestimmte unerwünschte Eigenschaften, wie z. B. kurze Halbwertszeit etc. In einigen Fällen können solche Mängel kompensiert werden, indem die Verbindung zu einer Prodrug für die aktive Verbindung modifiziert wird, in Übereinstimmung mit wohlbekannten Prinzipien für die Prodrug-Konstruktion, wie z. B. Einführung von hydrophilen Gruppen zur Erhöhung der Löslichkeit einer Verbindung in Wasser, um es so möglich zu machen, die Verbindung als injektionslösung zu formulieren, eine Einführung von lipophilen Gruppen, wie z. B. Estergruppen, um die Befähigung der Verbindung zum Passieren der Blut-Hirn-Schranke zu erhöhen.
Der derzeit bevorzugte Cholinesterase-Inhibitor, der gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, ist Galanthamin. Galanthamin ist bekannt als ein Acetylcholinesterase-Inhibitor, der im wesentlichen nur an nikotinergen Rezeptorstellen Wirkung entfaltet und eine hohe Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase besitzt. Eine detailliertere Erörterung von Galanthamin und Galanthamin-Derivaten findet im folgenden statt:
Galanthamin ist ein wohlbekannter Acetylcholinesterase-Inhibitor, der eine im wesentlichen selektive Aktivität an nikotinergen Rezeptorstellen entfaltet und im wesentlichen keine Wirkung auf Muscarinrezeptorstellen ausübt, in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke bei Menschen zu passieren, und in therapeutisch erforderlichen Dosen keine schweren Nebenwirkungen mit sich bringt.
Von Galanthamin und dessen Säureadditionssalzen ist seit vielen Jahren bekannt, daß sie Anticholinesterase-Eigenschaften besitzen.
Galanthamin, ein tertiäres Alkaloid, wurde aus den Zwiebeln des kaukasischen Schneeglöckchens Galantanus woronowi isoliert (Proskurnina, N. F. und Yakoleva, A. P. 1952, Alkaloide von Galanthus woronowi. II. Isolierung eines neuen Alkaloids (in russisch), Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.) 22, 1899-1902. Chem. Abs. 47,6959, 1953). Es wurde auch aus dem gemeinen Schneeglöckchen Galanthus Nivalis (Boit, 1954) isoliert.
Galanthamin wurde umfangreich als Curare-Gegenmittel in der anästhetischen Praxis in Ländern des Ostblocks eingesetzt (vgl. Überblick von Paskow, 1986) und auch versuchsweise im Westen (vgl. Bretagne und Valetta, 1965; Wislicki, 1967; Conzanitis, 1971).
Kürzlich wurden pharmakokinetische Studien von Thomsen, T., und H. Kewitz durchgeführt ("Selective Inhibition of Human Acetylcholinesterase by Galanthamine in vitro and in vivo", Life Sciences, Bd. 46, S. 1553-1558 (1990), und, von den gleichen Autoren, " Galanthamine Hydrobromide in a Long-Term Treatment of Alzheimer's Disease", Dementia 1990, 1: 46-51).
Es wird angenommen, daß die ausgezeichnete und überraschende Wirkung, die Galanthamin zu eigen ist, auf dessen spezifisches Eigenschaftsprofil zurückzuführen ist, wovon die wichtigsten der bekannten Eigenschaften wie folgt zusammengefaßt werden können:
- Befähigung, die Blut-Hirn-Schranke bei Menschen zu passieren,
- eine hohe Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase (etwa 50fach bei Messung nach dem in vitro-Verfahren von Thomsen et al., siehe unten),
- eine ausreichende Eliminierungshalbwertszeit, um eine Dauer einer wirksamen Konzentration von mindestens 4 Stunden, wahrscheinlich mindestens 6 Stunden, zu gewährleisten,
- eine relativ geringe Toxizität in therapeutischen Konzentrationen,
- Befähigung, in Dosen wirksam zu sein, die ausreichend niedrig sind, um periphere Nebenwirkungen gering zu halten.
Galanthamin muß als sehr wünschenswertes Medikament für die erfindungsgemäße Behandlung betrachtet werden: Die Eliminierungshalbwertszeit von Galanthamin-Hydrobromid beträgt mehr als vier Stunden; es weist eine praktisch vollständige Nierenausscheidung auf. Eine vollständige Ausscheidung von Metaboliten und Galanthamin findet in 72 Stunden statt. Galanthamin wurde in Ländern des Ostblocks seit etwa 1958 als Curare-Gegenmittel in der Anästhesiologie eingesetzt und eine beträchtliche Anzahl von Patienten wurde mit Galanthamin behandelt, ohne irgendeinen berichteten Fall von Lebertoxizität oder schwerwiegenden Nebenwirkungen. Galanthamin-Hydrobromid, welches ein tertiäres Amin und lipidlöslich ist, wird schnell vom Darm absorbiert und überquert die Blut-Hirn-Schranke leicht. Die üblichen Nebenwirkungen, andere als diejenigen, welche mit einer cholinergen Krise in Zusammenhang stehen, sind entweder Übelkeit oder Erbrechen und ein leichter Kopfschmerz. Diese Nebenwirkungen sind jedoch selten, insbesondere wenn darauf geachtet wird, daß die Medikation in niedrigen Dosen, wie oben erwähnt, begonnen wird.
Das Galanthamin kann geeigneterweise oral in Form eines Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrobromids, verabreicht werden, es sind jedoch andere Verabreichungsformen möglich und realistisch, wie z. B. im folgenden beschrieben.
Da Galanthamin praktisch keine Auswirkung auf die Aktivität an Muscarinrezeptorstellen besitzt, was aus seiner hohen Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase ersichtlich ist, wird es nicht zu den oft schwerwiegenden Nebenwirkungen auf das Herz führen, die mit Cholinesterase- Inhibitoren assoziiert sind, welche eine niedrige Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase aufweisen. Galanthamin hat eine in vitro-Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber der Wirkung auf Butyrylcholinesterase von 50 zu 1, wie von Thomsen, Life Sciences, Bd. 46, S. 1553-1558 (1990), berichtet wird.
Wie oben erwähnt, wird die Menge an Galanthamin vorzugsweise individuell eingestellt, basierend auf der Beobachtung der Wirkung von anfangs sehr niedrigen Dosen. Es gibt einen beträchtlichen Unterschied in Hinblick darauf, wie empfindlich Individuen gegenüber Acetylcholinesterase-Inhibitoren sind. So wird die Menge an Galanthamin geeigneterweise mit Hilfe eines Plans eingestellt, der bei niedrigen Dosen beginnt, z. B. 1 mg, vorzugsweise bei 5 mg, pro Tag, jedoch, falls dies angebracht ist, sogar so niedrig wie 0,1 mg pro Tag. Wenn die Dosis vom Patienten innerhalb der ersten beiden Stunden gut vertragen wird, wird die Dosis auf beispielsweise 10 mg pro Dosis, 3-4mal pro Tag, erhöht, oder in einigen schweren Fällen auf 60 mg oder mehr pro Tag, in 3 oder 4 Dosen.
Da eine cholinerge Krise, eine lebensbedrohende, dosisabhängige Nebenwirkung aller Arten von Acetylcholinesterase-Inhibitoren, mit allen Mitteln vermieden werden sollte, wird empfohlen, mit den niedrigen Dosen, wie oben erwähnt, zu beginnen und darüber hinaus 150 mg pro Tag nicht zu überschreiten und vorzugsweise Dosen über 60 mg pro Tag nicht zu überschreiten, es sei denn, der Patient zeigt eine sehr geringe Empfindlichkeit für einen Acetylcholinesterase-Inhibitor, in welchem Fall höhere Dosen, wie z. B. 200 mg pro Tag, eingesetzt werden könnten.
Die erfindungsgemäße Behandlung sollte vorzugsweise mindestens 2 Monate, wie z. B. 3 Monate, oder bis zum Verschwinden des Syndroms, fortgesetzt werden.
Nachdem Galanthamin in der Tat bemerkenswerte Resultate ergeben hat, wie aus den in den Beispielen angegebenen klinischen Fällen ersichtlich ist, ist die Annahme gerechtfertigt, daß andere Acetylcholinesterase-Inhibitoren, welche funktionelle Äquivalente zu Galanthamin hinsichtlich seiner Kombination von hoher Selektivität bezüglich nikotinerger Rezeptorstellen und Befähigung, die Blut-Hirn-Schranke bei Menschen in vivo zu passieren, darstellen, ebenfalls eine brauchbare Kombination von Wirkung gegen ein Müdigkeitssyndrom und Annehmbarkeit in der Klinik zeigen werden, obwohl es nicht ausgeschlossen werden kann, daß Galanthamin, Galanthamin-Salze und Galanthamin-Derivate aufgrund der speziellen Konformation des Galanthamin-Ringsystems, spezifische Eigenschaften besitzen, welche entscheidend für die bemerkenswerte Wirkung sind.
In Übereinstimmung mit den vorstehenden Ausführungen werden Verbindungen, die funktionelle Äquivalente von Galanthamin darstellen, hier als Verbindungen definiert, welche
a) eine mindestens 10fache Selektivität, vorzugsweise eine mindestens 20fache Selektivität, noch bevorzugter eine mindestens 40fache Selektivität und am meisten bevorzugt eine mindestens 50fache Selektivität, für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase, bei Messung nach dem in vitro-Verfahren von Thomsen et al., siehe unten, aufweisen,
b) imstande sind, die Blut-Hirn-Schranke bei Menschen in vivo zu passieren.
Wie aus der obigen Definition ersichtlich ist, kann eine Verbindung gut definierten und relativ kurz dauernden Tests (siehe unten) unterworfen werden, um zu bestimmen, ob sie das obige Kriterium a) erfüllt. Dann kann die Wahrscheinlichkeit, ob die Verbindung die Blut-Hirn-Schranke bei Menschen in vivo passieren wird (Kriterium b)), in einem Modell abgeschätzt werden. Ein solches Modell ist ein Gehirnmodell ganzer Ratten, bei dem Ratten der Acetylcholinesterase-Inhibitor in vivo gegeben wird und diese dann getötet werden, wonach das Homogenat des Rattengehirns hinsichtlich der Acetylcholinesterase-Aktivität überprüft wird, das Ergebnis wird dann verglichen mit der Acetylcholinesterase-Aktivität in Rattengehirnen, die nicht mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren behandelt wurden. Ein weiteres Rattenmodell könnte die Messung und der Vergleich der Acetylcholinesterase-Aktivität in Hirnflüssigkeit in vivo bei derselben Ratte vor und nach der Behandlung sein. Falls die Verbindung Kriterium a) erfüllt und deren Wahrscheinlichkeit, daß die Blut-Hirn-Schranke passiert wird, in einem der oben beschriebenen Rattengehirnmodellen festgestellt wurde, wird sie ein Arzneimittelkandidat sein. In den Fällen ist eine Anfangsbestimmung der Toxizität erforderlich, bevor irgendeine Wirkung bei Menschen beurteilt werden kann; eine solche Anfangsbestimmung der Toxizität kann mittels pharmakologischer Tests in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Nach den pharmakologischen Tests kann die Befähigung des Arzneimittelkandidaten zur Passierung der Blut-Hirn-Schranke bei Menschen in vivo nach dem im Folgenden beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Falls der Arzneimittelkandidat befunden wurde, diese Befähigung zu besitzen, kann er den eigentlichen Tests unterzogen werden. Gegebenenfalls kann der Arzneimittelkandidat zusätzlichen Tests von kurzer Dauer unterworfen werden, wie z. B. dem in vivo- Selektivitätstest, der von Thomsen et al. beschrieben wurde, und einem Test zur Bestimmung, ob er den Cortisolspiegel bei Menschen erhöht. Beide Tests geben einen weiteren Hinweis darauf, ob der Arzneimittelkandidat ein Spektrum von Eigenschaften besitzt, welche hinsichtlich der Eigenschaften, die als essentiell betrachtet werden müssen, äquivalent zu Galanthamin sind. Periphere Nebenwirkungen werden beurteilbar sein, wenn die Wirkung klinisch getestet wird, was vom experimentellen und ethischen Standpunkt akzeptabel ist unter der Voraussetzung, daß die Toxizität zuerst durch die oben genannten pharmakologischen Tests bestimmt wurde. Bei der endgültigen Beurteilung der Wirkung des Arzneimittelkandidaten auf ein Müdigkeitssyndrom wird ein vernünftiges und effizientes Beurteilungskonzept einen Anfangstest mit einem oder wenigen Patienten beinhalten und, vorausgesetzt der Anfangstest ist positiv, den oben erwähnten abschließenden Doppelblindversuch. Aufgrund des gut definierten und kurzzeitigen Charakters aller Tests und insbesondere des gut definierten in vitro- Charakters des anfänglichen Screenings ist die Testreihe zur Identifizierung geeigneter funktioneller Äquivalente von Galanthamin eine vernünftige und nicht aufwendige Routine, welche innerhalb der Möglichkeiten des Fachmanns liegt.
Funktionelle Äquivalente und Derivate von Galanthamin, welche für das Verfahren der Erfindung geeignet sind, werden auf die gleiche Weise eingesetzt werden wie dies hier für Galanthamin angegeben ist. Wann immer hier auf Mengen eines solchen funktionellen Äquivalents oder Derivats Bezug genommen wird, werden die Mengen als die gleichwirkende Menge an Galanthamin-Hydrobromid bezüglich der Inhibierung von Acetylcholinesterase angegeben, d. h., als die Menge an Galanthamin-Hydrobromid, welche zur selben Inhibierung von Acetylcholinesterase in dem obengenannten in vitro-Test nach Thomson et al. führt wie das funktionelle Derivat oder Derivat.
Die Selektivität des Acetylcholinesterase-Inhibitors für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase kann durch Tests in vitro und in vivo bestimmt werden, wie dies von Thomsen und Kewitz in der obengenannnten Veröffentlichung "Selective Inhibition of Human Acetylcholinesterase by Galanthamine in vitro and in vivo", Life Sciences, Bd. 46, S. 1553-1558 (1990), und T. Thomsen, H. Kewitz und O. Pleul, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 26 469-475 (1988), beschrieben wird. Der in vitro-Test, welcher von Thomsen und Kewitz in Life Sciences, 8d. 46, S. 1553-1558 (1990), beschrieben wurde, ist derjenige, auf den oben in Verbindung mit Kriterium a) Bezug genommen wurde und wann immer ein in Zahlen ausgedrückter (10fach, 20fach, 40fach) Verweis auf die Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase in den Ansprüchen erfolgt. Gemäß Thomsen und Kewitz zeigt Galanthamin- Hydrobromid, wenn es unter den beschriebenen Bedingungen getestet wird, eine 50fache Selektivität; dieser Selektivitätswert wird als "Fixpunkt" genommen, wann immer hier in vitro-Selektivitäten erörtert werden, und könnte zum Zwecke der Bestimmung der Selektivitäten für andere Cholinesterase- Inhibitoren als Kalibrierungswert verwendet werden, der mit Galanthamin-Hydrobromid in jeder Wiederholung des von Thomsen und Kewitz beschriebenen Experiments zu ermitteln ist. Somit ist, bezogen auf dieses Bestimmungsverfahren, ein bevorzugter Acetylcholinesterase-Inhibitor einer, der in dem beschriebenen in vitro-Verfahren eine mindestens 10fache Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase aufweist, wie z. B. eine mindestens 20fache Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase, z. B. eine mindestens 40fache Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase.
Ein relativ einfacher, im Handel erhältlicher Selektivitätstest, der als praktisches Werkzeug beim Screenen von Arzneimittelkandidaten eingesetzt werden kann, ist der hier in Beispiel 1 beschriebene Test.
Das Vermögen, die Blut-Hirn-Schranke in vivo bei Menschen zu passieren, kann entweder durch einen Test bestimmt werden, der als "Auditorische Hirnstamm-Reaktion" bezeichnet werden könnte, oder durch einen Test, der auf der Messung von CRH, ACTH und Cortisol basiert. Das Grundprinzip dieser Tests und die Art und Weise, in der sie durchgeführt werden, wird im Folgenden erläutert:
Der auditorische Hirnstamm-Reaktionstest basiert auf der Beobachtung, daß manisch-depressive Patienten hypersensibel gegenüber cholinergen Einflüssen sind, wobei eine Manifestation davon die Hypersensibilität gegenüber akustischen Signalen ist, was durch die Amplitudenerhöhung von akustisch hervorgerufenen Potentialen in den Nuclei des Hörsystems im Hirnstamm, d. h., auf der "Gehirnseite" der Blut-Hirn-Schranke bestimmt wird. Diese Hypersensibilität manifestiert sich in einer niedrigeren Amplitude als bei normalen Menschen, wenn die Person nicht mit einem cholinergen Agens, wie z. B. Acetylcholinesterase-Inhibitor, behandelt wird, und in einer sehr signifikanten Amplitudenerhöhung, wenn die Person ein cholinerges Agens erhalten hat, natürlich vorausgesetzt, daß das cholinerge Agens imstande ist, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren und so in die Nuclei des Hörsystems im Hirnstamm zu gelangen. Siehe auch Beispiel 6.
Der andere Test, basierend auf der Messung von CRH (Corticoliberin, welches vom Hypothalamus im Gehirn freigesetzt wird und welches sowohl ACTH aus der Adenohypophyse als auch Cortisol aus dem Nebennierenmark freisetzt) und ACTH (Corticotropin, welches Cortisol aus dem Nebennierenmark freisetzt), wird durch Messung der CRH-, ACTH- und Cortisol-Konzentration im Blut von gesunden Personen vor und nach der Medikation mit Acetylcholinesterase-Inhibitor durchgeführt. Falls die Konzentration aller drei Hormone nach der Medikation erhöht ist oder mindestens CRH und Cortisol erhöht sind, ist erwiesen, daß der Acetylcholinesterase-Inhibitor eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausübt, und nachdem es ein in vivo-Experiment ist, ist ferner erwiesen, daß der Acetylcholinesterase-Inhibitor die Blut-Hirn-Schranke passiert hat.
Wie oben erwähnt wurde, kann die Selektivität des Acetylcholinesterase-Inhibitors als zusätzliches Charakteristikum gegebenenfalls unter Bezugnahme auf die in vivo-Bestimmungen ausgedrückt werden, welche von Thomsen und Kewitz mit Galanthamin durchgeführt und in der oben genannten Veröffentlichung "Selective Inhibition of Human Acetylcholinesterase by Galanthamine in vitro and in vivo", Life Sciences, Bd. 46, S. 1553-1558 (1990), beschrieben wurden. Bezüglich dieser Bestimmung ist ein bevorzugter Acetylcholinesterase-Inhibitor einer, welcher nach Verabreichung in einer Menge von 10 mg an einen gesunden Erwachsenen zu einer Inhibierung von mindestens 40% der Acetylcholinesterase- Aktivität in Erythrozyten des Erwachsenen innerhalb von etwa 2-5 Minuten führt und zu keiner wesentlichen Inhibierung der darin befindlichen Butyrylcholinesterase, wie z. B. ein Acetylcholinesterase-Inhibitor, welcher nach Verabreichung in einer Menge von 10 mg an einen gesunden Erwachsenen zu einer Inhibierung von mindestens 50% der Acetylcholinesterase-Aktivität in Erythrozyten des Erwachsenen innerhalb von etwa 2-5 Minuten führt. Für Galanthamin fanden Thomsen und Kewitz 65% Inhibierung der Acetylcholinesterase in den Erythrozyten innerhalb von zwei Minuten nach Verabreichung von 10 mg Galanthamin i. v. bei einem gesunden Freiwilligen, wohingegen keine Inhibierung von Butyrylcholinesterase im Plasma beobachtet wurde. Auf diese Bestimmungen wird auch in den Ansprüchen Bezug genommen, und diese sollten in Verbindung mit der Bewertung der entsprechenden Selektivitäten von anderen Arzneimittelkandidaten als Galanthamin-Hydrobromid als "Kalibrierungsfixpunkte" betrachtet werden, welche mit Galanthamin-Hydrobromid in jeder Wiederholung dieses Versuchs ermittelt werden.
Wie oben erwähnt wurde, ist es möglich, daß Galanthamin, Galanthamin-Salze und Galanthamin- Derivate aufgrund der speziellen Konformation des Galanthamin-Ringsystems spezifische Eigenschaften aufweisen, welche entscheidend für den bemerkenswerten Effekt sind, der gemäß der vorliegenden Erfindung festgestellt wurde. So sind gemäß einem Aspekt der Erfindung Verbindungen, welche als wertvoll und geeignet zur Behandlung gemäß der Erfindung angesehen werden, die Verbindungen, welche die Formel I aufweisen (Formel I repräsentiert auch Galanthamin selbst)
worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, wie z. B. eine niedere Alkanoylgruppe, z. B. eine Acetylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, darstellen; R³ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkarylgruppe ist, welche gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Cycloalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Aminoalkyl-, Acylamino-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Aroyl-, Aroylalkyl- oder Cyanogruppe substituiert ist; und R&sup4; ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, das mit mindestens einem der Ringkohlenstoffatome des tetracyclischen Gerüsts verknüpft ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sup4; in einer Nachbarposition zum Stickstoffatom vorliegt, R&sup4; dann vorzugsweise kein Halogen ist, und Salze davon, wie z. B. ein Hydrobromid, Hydrochlorid, Methylsulfat oder Methiodid.
In den Verbindungen der Formel I enthalten die Alkylgruppierungen vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome, Halogenatome sind vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor, Arylgruppierungen sind vorzugsweise Phenyl, Cycloalkylgruppen sind vorzugsweise 3-7-gliedrige Ringe, insbesondere Cyclopropyl oder Cyclobutyl, und Heteroarylgruppen sind vorzugsweise 5-8-gliedrige Ringe, z. B. Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl oder Pyrizanyl.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen, welche in EP-A-236684 beschrieben werden. Die Verbindungen der Formel I können nach üblichen Techniken hergestellt werden, einschließlich der in der EP-A-236684 beschriebenen.
Ein breiteres Spektrum von Verbindungen, welche unter dem Gesichtspunkt der Strukturähnlichkeit mit Galanthamin als wertvolle Verbindungen angesehen werden, die sich zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Müdigkeitssyndromen eignen, stellen Galanthamin-Derivate der allgemeinen Formel II dar
worin die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 darstellt, R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Amino oder Alkylamino, Cyano, Sulfhydryl, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, R&sub5;-substituiertem Aryloxy, R&sub5;-substituiertem Arylthio, Aralkoxy, einer aliphatischen oder Aryl-Carbamylgruppe, worin die aliphatische oder Arylgruppierung R&sub5;-substituiert oder unsubstituiert sein kann, Aralkylthio, R&sub5;-substituiertem Aralkoxy, R&sub5;-substituiertem Aralkylthio, Aryloxymethyl, R&sub5;-substituiertem Aryloxymethyl, Alkanoyloxy, hydroxysubstituiertem Alkanoyloxy, Benzoyloxy, R&sub5;-substituiertem Benzoyloxy, Aryloxycarbonyl und R&sub5;-substituiertem Aryloxycarbonyl, ausgewählt sind, R&sub1; auch Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Hydroxymethyl sein kann, R&sub2; auch Carboxymethyl sein kann, vorausgesetzt, daß mindestens eines von R&sub1; und R&sub2; Hydroxy, Amino oder Alkylamino ist, wenn R&sub8; nicht Hydroxymethyl ist,
R&sub3; Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylmethyl, Phenyl, R&sub5;-substituiertes Phenyl, Alkylphenyl, R&sub5;-substituiertes Alkylphenyl, Heterocyclyl, ausgewählt aus α- oder β-Furyl, α- oder β-Thienyl, Thenyl, Pyridyl, Pyrazinyl und Pyrimidyl, Alkylheterocyclyl oder R'-substituiertes Heterocyclyl, wobei R' Alkyl oder Alkoxy ist, darstellt,
jedes R&sub4; unabhängig aus Wasserstoff, Hydroxyl, Sulfhydryl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Mercaptoalkyl, Aryloxy, Thiaryloxy, Alkaryloxy, Mercaptoalkaryl, Nitro, Amino, N-Alkylamino, N-Arylamino, N-Alkarylamino, Fluor, Chlor, Brom, Iod und Trifluormethyl ausgewählt ist,
R&sub5; aus den gleichen Gruppen wie R&sub4; ausgewählt ist,
R&sub6; Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub6; in Position 7 oder 9 vorliegt, es vorzugsweise kein Halogen ist.
R&sub5; Wasserstoff oder Hydroxymethyl ist,
R&sub6; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder, wenn R&sub2; Hydroxyl ist, R&sub9; eine Gruppierung der Formel II sein kann, in der R&sub9; Wasserstoff ist und R&sub2; eine verknüpfende Bindung ist;
oder R&sub2; und R&sub9; zusammen Semicarbazon bilden können,
X Sauerstoff oder NR&sub5; ist,
Y Stickstoff oder Phosphor ist,
und Methylendioxy-Derivate davon, mit der Maßgabe, daß, wenn X O ist, R&sub3; nicht Methyl ist, wenn R&sub1; Methoxy ist, R&sub2; Hydroxy ist und alle R&sub4; Wasserstoff sind,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Beispiele von Subklassen und speziellen Verbindungen der Formel II sind in der WO 88/08708 angegeben, welche auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen II offenbart.
Galanthamin, Galanthamin-Salze, Galanthamin-Derivate und funktionelle Galanthamin-Äquivalente, falls hierfür geeignet, können oral in einer Dosis von z. B. 5-150 mg pro Tag, wie 10-60 mg pro Tag, z. B. 10-50 mg, wie 10-40 mg pro Tag, verabreicht werden, wobei die Dosis an den Patienten und die Reaktion des Patienten angepaßt ist. Wie oben erwähnt wurde, sollte die Behandlung oft mit einer niedrigen Dosis begonnen und dann erhöht werden, bis die geeignete Dosis ermittelt wurde. Die Dosis von funktionellen Galanthamin-Äquivalenten oder Galanthamin-Derivaten wird als die gleichwirkende Menge an Galanthamin-Hydrobromid ausgedrückt, wobei die Referenzbasis die Fähigkeit zur Inhibierung von Acetylcholinesterase in dem obengenannten in vitro-Test von Thomsen et al. ist.
Beispielhafte Bereiche parenteraler Verabreichung sind 0,1-1000 mg pro Tag, wie 5-1000 mg pro Tag, z. B. 10-500 mg pro Tag, einschließlich 50-300 mg pro Tag; niedrigere Dosen werden oft bevorzugt, wie 10-50 mg pro Tag, z. B. 10-30 mg pro Tag.
Für die orale Verabreichung kann Galanthamin oder ein Galanthamin-Salz oder -Derivat oder ein funktionelles Äquivalent beispielsweise als wäßrige Suspension oder als Lösung in wäßrigem Ethanol oder als feste Zusammensetzung, wie z. B. eine Tablette oder Kapsel, formuliert werden. Suspensionen oder Lösungen zur oralen Verabreichung haben typischerweise eine Konzentration von 1-50 mg/ml, häufiger 5-40 mg/ml, beispielsweise 10-40 mg/ml, typischerweise 20-30 mg/ml Galanthamin. Aufgeteilte Dosen im Bereich von 0,5-5 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind geeignet, in einigen Fällen könnten sich aufgeteilte Dosen im Bereich von 0,1-3 mg/kg Körpergewicht pro Tag ebenfalls als geeignet erweisen. Beispielhafte Dosen sind bis zu 2000 mg pro Tag, wie z. B. 0,1-2000 mg pro Tag, oder 5-2000 mg pro Tag. Andere Bereiche, welche genannt werden sollten, sind 100-600 mg pro Tag oder 10-500 mg pro Tag, wie z. B. 10-50 oder 10-30 mg pro Tag. Typischerweise könnte eine Dosis von 20-100 mg pro Tag einem Patienten mit einem Körpergewicht von 40-100 kg verabreicht werden, obwohl sich in geeigneten Fällen solche Dosen für Patienten mit einem Körpergewicht außerhalb dieses Bereichs als geeignet erweisen könnten. In anderen Fällen könnten jedoch auch Dosen von 50-300 mg pro Tag für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 40-100 kg Körpergewicht ebenfalls sehr nützlich sein. In anderen Fällen könnten so niedrige Dosen wie 10 mg und so hohe Dosen wie 200 mg für Personen in diesem Körpergewichtsbereich angebracht sein.
Galanthamin und dessen Säureadditionssalze bilden Kristalle. Diese sind im allgemeinen in Wasser bei Raumtemperatur kaum löslich; deshalb liegen injizierbare Zusammensetzungen normalerweise in Form einer wäßrigen Suspension vor. Erforderlichenfalls können pharmazeutisch annehmbare Suspensionshilfen eingesetzt werden. Typischerweise wird eine solche Suspension in einer Konzentration von 0,1-50 mg/ml, wie z. B. 1-50 mg/ml, häufiger 5-40 mg/ml, beispielsweise 5-30 mg/ml oder 10-40 mg/ml, wie z. B. 10-30 mg/ml, insbesondere 20-30 mg/ml, Galanthamin eingesetzt werden. Wie oben erwähnt wurde, liegen typische Dosisraten bei Verabreichung von Galanthamin mittels Injektion im Bereich von 0,01-20 mg pro Tag, je nach Patient. Beispielsweise könnten sich aufgeteilte Dosen im Bereich von 0,5-5 mg/kg Körpergewicht pro Tag als geeignet erweisen. Typischerweise könnte eine Dosis von 5-50 mg pro Tag einem Patienten mit einem Körpergewicht von 40-100 kg verabreicht werden, obwohl sich in geeigneten Fällen solche Dosen für Patienten mit einem Körpergewicht außerhalb dieses Bereichs als geeignet erweisen könnten. In anderen Fällen könnten so niedrige Dosen wie 5 mg und so hohe Dosen wie 200 mg pro Tag für Personen in diesem Körpergewichtsbereich angebracht sein.
Galanthamin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und dessen Derivate und funktionelle Äquivalente, falls dafür geeignet, können mittels subkutaner, intravenöser oder intramuskulärer Injektion verabreicht werden.
Die parenterale Dosisrate von Galanthamin kann ebenfalls unter Bezug auf das Körpergewicht des Patienten ausgedrückt werden; in diesem Fall wird eine normale Dosisrate oft 0,1 bis 4 mg/kg Körpergewicht betragen. Depot-Zusammensetzungen werden oft eine Dosisrate von 0,01 bis 5,0 mg/kg pro Tag freisetzen.
Bei der Herstellung von Tabletten oder Kapseln können Standardtechniken zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln eingesetzt werden. Falls dies gewünscht wird, kann ein pharmazeutisch annehmbarer Träger wie Stärke oder Lactose zur Herstellung von Tabletten von Galanthamin oder Galanthamin- Äquivalenten eingesetzt werden. Kapseln können unter Verwendung von Weichgelatine als Verkapselungsmittel hergestellt werden. Falls dies gewünscht wird, können solche Kapseln in Form von Kapseln zur verzögerten Freisetzung vorliegen, wobei die Hauptkapsel Mikrokapseln von Galanthamin oder funktionellen Äquivalenten davon enthält, welche den Inhalt im Verlauf eines Zeitraums von mehreren Stunden freisetzen, wodurch ein konstantes Niveau an Galanthamin oder dessen funktionellen Äquivalents im Blut des Patienten aufrechterhalten wird.
Die folgenden speziellen Formulierungen können erfindungsgemäß Anwendung finden:
Tabletten oder Kapseln mit 0,1, 1, 2, 5, 10 und 25 mg Galanthamin-Hydrobromid oder eines funktionellen Äquivalents, welche viermal am Tag genommen werden sollen, oder ein Präparat zur verzögerten Freisetzung, welches eine äquivalente Tagesdosis abgibt.
Flüssige Formulierung zur oralen Verabreichung, erhältlich in einer Konzentration von 5 mg/ml und 25 mg/ml.
Andere interessante Verabreichungsformen von Galanthamin und funktionellen Äquivalenten sind Zäpfchen, ein Pflaster zur langsamen Freisetzung und andere Depot-Zusammensetzungen.
Alle oben genannten Verabreichungsformen werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Obwohl Galanthamin als hochgradig sicher angesehen werden muß, gab es bestimmte Nebenwirkungen bei einigen wenigen der behandelten Patienten. Es traten leichte Übelkeit in etwa 30% der Fälle (wobei die Übelkeit jedoch nach etwa einer Woche Behandlung verschwand), Erbrechen und Benommenheit bei 5-10% der Patienten (welche ebenfalls in den meisten Fällen nach etwa einer Woche Behandlung verschwanden) und ernstere Nebenwirkungen bei 4-6% der Patienten auf. Diese ernsteren Nebenwirkungen müssen in Anbetracht der Wirkung des Medikaments als annehmbar angesehen werden; bei Patienten, von denen angenommen wird, daß sie eine Arrhythmie entwickeln, sollte jedoch eine Verabreichung von beispielsweise Atropin in Kombination mit der erfindungsgemäßen Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Die Verabreichungsformen für die Cholinesterase-Inhibitoren, Galanthamin, die Galanthamin-Salze und die Galanthamin-Derivate, können oral und parenteral sein. Die Verabreichung hängt vom Alter und Gewicht des Patienten und von dem täglichen Leben des Patienen ebenso wie von der Schwere der Erkrankung ab.
Eine parenterale Verabreichung kann eine geeignete Injektion, z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan, sowie eine transdermale oder rektale Verabreichung oder eine Implantation von z. B. geeigneten Abgabevorrichtungen, wie z. B. eine intrathetikale Vorrichtung, umfassen.
Formulierungen zur parenteralen Anwendung können eine Lösung oder Suspension, ein Pflaster für transdermale Applikation oder ein Zäpfchen sein.

BEISPIEL 1

Test für Cholinesterase-Aktivität in Blutproben

Methode

SIGMA DIAGNOSTICS® CHOLINESTERASE (PTC)-Kit, erhältlich von Sigma Diagnostics, kann zur Bestimmung der Aktivität und Selektivität von Cholinesterase-Inhibitoren eingesetzt werden. Im folgenden wird erläutert, wie der Kit zur Bestimmung der Aktivität und Selektivität von Nivalin (Galanthamin-Hydrobromid) eingesetzt wird.
Reaktionen, die an dem Cholinesterase-Assay beteiligt sind, sind wie folgt:
Propionylthiocholin + H&sub2;O Propionsäure + Thiocholin
Thiocholin + 5,5'-Dithiobis-2-nitrobenzoesäure → 5-Thio-2-nitrobenzoesäure
Die 5-Thio-2-nitrobenzoesäure wird durch Messung der Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Geschwindigkeit der Extinktionsänderung bei 405 nm ist direkt proportional zur Cholinesterase-Aktivität.
Die Aktivität von Erythrozyten-Cholinesterase kann auf Basis der Messung von Butyrylcholinesterase (Pseudocholinesterase) in Serum und Cholinesterase in hämolysiertem Vollblut (Hämolysat) berechnet, beide gleichzeitig nach dem oben beschriebenen Verfahren gemessen, und entsprechend dem Hämatokrit-Wert nach der Formel ausgewertet werden:
HChE = (EChE x Hct*) + (PChE x (1-Hct*))
Daraus ergibt sich, EChE = HChE- (PChE x (1-Hct*))/Hct*
* Hämatokrit-Wert ausgedrückt als Dezimaläquivalent (d. h. 44% = 0,44).
In den obigen Formeln ist EChE die Erythrozyten-Cholinesterase-Aktivität, PChE ist die Plasma- Cholinesterase-Aktivität, HChE ist die Hämolysat-Cholinesterase-Aktivität und Hct ist der Hämatokrit- Wert der Probe.
Ein weiterer Weg zur Bestimmung der Cholinesterase-Aktivität ist die Messung der Plasma-Cholinesterase und der Cholinesterase in gereinigten hämolysierten Erythrozyten. Dadurch werden die Werte direkt erhalten.
Blutproben von 3 Patienten wurden mit dem Sigma-Test getestet. Die Tests erfolgten mit Proben, bei denen kein Nivalin zugegeben wurde, und mit Proben, bei denen 1,25 ug/ml Nivalin und 2,5 ug/ml in vitro zugegeben wurden. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 1.1 dargestellt. Tabelle 1.1
Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Verringerung der Hämolysat-Cholinesterase-Aktivität mit erhöhter Konzentration von Galanthamin-Hydrobromid, wohingegen die Daten für die Serum-Aktivität keinerlei statistisch signifikante Änderung als Reaktion auf die Zugabe des Galanthamin-Hydrobromids zeigen, welches ein Indiz für eine hohe Selektivität des Galanthamin-Hydrobromids bezüglich Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase ist. Es wird davon ausgegangen, daß die Selektivität für Acetylcholinesterase in Erythrozyten gegenüber Butyrylcholinesterase die Selektivität für Acetylcholinesterase an nikotinergen Rezeptorstellen gegenüber der Acetylcholinesterase an Muscarinrezeptorstellen reflektiert.
Dieser Test kann als Screening für Cholinesterase-Inhibitor-Kandidaten hinsichtlich ihrer Selektivität eingesetzt werden.

BEISPIEL 2

Formulierungen von Tabletten, die Galanthamin enthalten

Zusammensetzung einer Tablette, die 1 mg Galanthamin enthält

Galanthamin-Hydrobromid 0,001 g
Calciumphosphat 0,032 g
Lactose 0,005 g
Weizenstärke 0,0056 g
Mikrokristalline Cellulose 0,015 g
Talk 0,0007 g
Magnesiumstearat 0,0007 g

Zusammensetzung einer Tablette die 5 mg Galanthamin enthält

Galanthamin-Hydrobromid 0,005 g
Calciumphosphat 0,024 g
Lactose 0,004 g
Weizenstärke 0,004 g
Mikrokristalline Cellulose 0,04 g
Talk 0,002 g
Magnesiumstearat 0,001 g

Zusammensetzung einer Tablette, die 10 mg Galanthamin enthält

Galanthamin-Hydrobromid 0,010 g
Lactose 0,040 g
Weizenstärke 0,0234 g
Mikrokristalline Cellulose 0,0374 g
Talk 0,0036 g
Magnesiumstearat 0,0012 g
Gelatine 0,0044 g

Herstellung

Alle Tabletten werden nach Routineverfahren für die Tablettenherstellung hergestellt.

BEISPIEL 3

Diagnostische Kriterien für Patienten mit dem Chronischen Müdigkeitssyndrom (CFS)

Zur Diagnose von Chronischem Müdigkeitssyndrom wurde eine Richtlinie für Untersuchungen veröffentlicht (5).
- Ein Syndrom, das durch Müdigkeit als Hauptsyndrom gekennzeichnet ist.
- Ein Syndrom mit bestimmtem Beginn, das nicht lebenslang vorliegt.
- Die Müdigkeit ist schwer, beeinträchtigend und beinflußt das physische und geistige Funktionieren.
- Das Symptom der Müdigkeit sollte für ein Minimum von 6 Monaten bestanden haben, währenddessen es zu mehr 50% der Zeit vorhanden war.
- Andere Symptome können vorhanden sein, insbesondere Myalgie, Stimmungsbeeinträchtigungen und Schlafstörungen.
- Bestimmte Patienten sollten von der Definition ausgenommen werden. Diese umfassen:
Patienten mit bestätigten medizinischen Zuständen, die bekanntermaßen chronische Müdigkeit erzeugen (z. B. schwere Anämie). Solche Patienten sollten unabhängig davon ausgeschlossen werden, ob der medizinische Zustand bei der Vorstellung oder erst danach diagnostiziert wird. Alle Patienten sollten eine krankengeschichtliche und körperliche Untersuchung erfahren, die die von einem kompetenten Arzt durchgeführt wird.
Patienten mit derzeitigen Diagnosen von Schizophrenie, manischdepressiver Krankheit, Substanzmißbrauch, Eßstörung oder nachgewiesener organischer Gehirnerkrankung. Andere psychische Störungen (einschließlich Depression, Angstneurosen und Hyperventilationssyndrom) sind nicht unbedingt Gründe für einen Ausschluß.

BEISPIEL 4

Diagnostische Kriterien für Patienten mit dem Postinfektiösen Müdigkeitssyndrom (PIFS)

Die Patienten müssen die Kriterien für CFS, wie oben definiert, erfüllen und sollten auch die folgenden Kriterien erfüllen:
- Ein eindeutiges Anzeichen einer Infektion zu Beginn oder bei der Vorstellung
- Das Syndrom besteht für mindestens 6 Monate nach Beginn der Infektion.
- Die Infektion wurde durch einen Laborbefund bestätigt.

BEISPIEL 5

Doppelblind-Überkreuz-Versuch der Wirkung von Galanthamin auf das Chronische Müdigkeitssyndrom (CFS)

Personen

20 Personen, unter einem Chronischen Müdigkeitssyndrom leidend, welches die in Beispiel 3 oder 4 beschriebenen Kriterien erfüllt.

Verfahren

Jeder Patient erhielt eine Behandlung für ein Minimum von 8 Wochen. Die ersten zwei Wochen beinhalteten einen eskalierenden Verabreichungsplan, um den Patienten bei einer geeigneten Dosis zu stabilisieren. Der Versuch wurde 8 Wochen lang durchgeführt.
11 der Personen wurden zufallsbestimmt einer Galanthamin-Behandlung zugeteilt und die verbleibenden 9 einer der Placebo-Behandlung. Das Protokoll für den Versuch stellte es dem Kliniker anheim, nach zweiwöchiger Behandlung den Übergang zur alternativen Behandlung zu wählen. Der Wechsel zur alternativen Behandlung erfolgte, falls der Patient nach seiner Ansicht von den 2 Wochen Therapie nicht profitiert hatte.
Die für die Beurteilung zur Verfügung stehenden Daten umfaßten Gruppen von Testreihen mit seitens der Patienten vervollständigten visuellen Entsprechungen zur Beurteilung von Schlafstörung, Müdigkeit, Myalgie, Arbeitsfähigkeit/freude und Schwindel zusammen mit der Zeit für die Lösung einer visuellen Suchaufgabe.

Ergebnisse

Die Ergebnisse der Analyse von Daten aus den visuellen Entsprechungs-Testreihen während der ersten beiden Behandlungswochen sind in Tabelle 6.1. dargestellt.
Zur Feststellung eines etwaigen grundsätzlichen allgemeinen Leistungsunterschieds zwischen den galanthamin- und placebo-behandelten Patienten wurde der Medianwert (die Statistik, welche zwischen den oberen und unteren 50% von Werten differenziert) der Änderungen über alle Testreihen für die placebo-behandelten Patienten berechnet.
Unter Verwendung dieses Medianwerts als Index der durchschnittlichen "Placebo-Reaktion" wurde festgestellt, daß 68,18% der Änderungen galanthamin-behandelter Patienten bei den Entsprechungs- Testreihen über dem Placebo-Medianwert liegen, ein Unterschied (gegenüber den oberen 50% der placebo-behandelten Patienten), der statistisch signifikant ist (exakt p = 0,033). Dies demonstriert eine grundsätzliche Tendenz von mit Galanthamin behandelten CFS-Patienten, bei diesen visuellen Entsprechungs-Testreihen mehr günstige Änderungen zu produzieren, welche nicht als "Placebo- Reaktion" erklärt werden können.
Um von der eigenen Bewertung der Patienten des therapeutischen Nutzens zu der klinischen Beurteilung der Reaktion während der ersten zwei Behandlungswochen überzugehen, wurde festgestellt, daß zu diesem Zeitpunkt alle 9 der Patienten, die zufallsbestimmt dem Placebo zugeteilt worden waren, zu Galanthamin überführt wurden, während nur 1 der 11 Patienten, die Galanthamin erhielten, zur Placebo- Behandlung überführt wurde. Ein solcher Unterschied (d. h., 9/9 gegenüber 1/11) ist hochsignifikant (exakt p = 0,00006). Es ist bemerkenswert, daß der eine Patient, der von Galanthamin zu Placebo überführt worden war, nach 2 Wochen mit Placebo befunden wurde, keine Reaktion zu zeigen, und zu Galanthamin zurückgeführt wurde. TABELLE 6.1 MITTELWERTE (STANDARDFEHLER) VISUELLER ENTSPRECHUNGS-TESTREIHEN
Die Änderungen bei den visuellen Entsprechungs-Testreihen aller mit Galanthamin behandelten Patienten während der Behandlung, sowohl derjenigen Patienten, welche zufallsbestimmt Galanthamin zugeteilt worden waren, als auch derjenigen, welche von Placebo überführt worden waren, während der insgesamt 8 Wochen des Versuchs wurden bewertet. Diese Daten sind in Tabelle 6.2. dargestellt. TABELLE 6.2 MITTELWERTE (STANDARDFEHLER) VON GALANTHAMIN-BEHANDELTEN PATIENTEN BEI VISUELLEN ENTSPRECHUNGS-TESTREIHEN
Statistisch signifikante Änderungen während der Behandlung wurden bei den Testreihen beobachtet, welche Schlafstörung (p < 0,001), Müdigkeit (0,001), Myalgie (p < 0,001), Arbeitsfähigkeit/freude (p < 0,001) und Schwindel (p < 0,001) bewerteten.
Mit den obigen vergleichbare Daten bezüglich der durchschnittlichen Zeit für die Lösung einer visuellen Suchaufgabe befinden sich wie folgt in Tabelle 6.3: TABELLE 6.3
Eine statistische Analyse demonstriert, daß die Änderungen dieser Variablen während der Behandlung signifikant sind (F = 4,356; 4/60, p < 0,001).
Die Daten des Fragebogens bezüglich kognitiver Fehlleistungen stehen für alle mit Galanthamin behandelten Patienten für das Basisniveau und nach 6 und 8 Wochen Behandlung zur Verfügung. Diese sind in Tabelle 6.4 dargestellt: TABELLE 6.4
Eine statistische Analyse demonstriert, daß die Änderungen dieser Variablen während der Behandlung signifikant sind (F = 5,339; 2130, p < 0,001).

Schlußfolgerungen

Die vorliegenden Daten scheinen ein klares und schlüssiges Beweismaterial für die therapeutische Wirksamkeit von Galanthamin bei der Behandlung von CFS zu ergeben. Dieses Beweismaterial beruht auf einer Interpretation der Gesamtbeurteilung der günstigen Wirkungen der Behandlung durch die Patienten selbst und auf der Tatsache, daß ein erfahrener "blinder Kliniker alle Placebo-Patienten nach nur zwei Behandlungswochen in die aktive Behandlung überführte und einen vergleichbaren Wechsel in die Placebo-Behandlung nur bei einem galanthamin-erhaltenden Patienten vornahm. Weiteres Beweismaterial für die günstigen Wirkungen von Galanthamin ergibt sich aus den beobachteten signifikanten Verbesserungen bei einer visuellen Suchaufgabe (ein gut abgesicherter Test für Konzentration und Aufmerksamkeit) und ähnlichen Verbesserungen bei einem Fragebogen, der zur Beurteilung kognitiver Fehlleistungen entworfen wurde.

BEISPIEL 6

Auditorische Hirnstamm-Reaktion

Verfahren

Elektrische Potentiale, welche durch Klick-Stimulierung in den Ohren verursacht wurden, werden mit Elektroden gemessen, die außen am Kopf der Versuchsperson positioniert sind. In der Konfiguration der Potentiale liegen Komponenten des Hirnstamms und des Gehirns vor.

Personen

Ein Patient, der unter bipolarer manischer Depression im depressiven Zustand leidet, bzw. eine gesunde Person.

Medikament

Eine Tablette, die 10 mg Galanthamin enthält.

Ergebnisse

Die Fig. 1A, 1B, 2A und 2B zeigen die Potentiale von einem depressiven Patienten und einer gesunden Person, sowohl behandelt als auch unbehandelt.
Die Fig. 1A und 2A zeigen, daß beim depressiven Patienten die auditorische Hirnstamm-Reaktion ohne Behandlung im Vergleich zu der Amplitude der unbehandelten gesunden Person eine wesentlich kleinere, fast nur die Hälfte betragende, Amplitude des Potentials aufweist.
Ferner zeigen die Fig. 1A und 1B eine dramatische Erhöhung der Amplitude bei dem behandelten depressiven Patienten im Vergleich zu unbehandelten Personen.
Aus den Fig. 2A und 2B ist auch ersichtlich, daß sich die Potentiale von der unbehandelten Person zur behandelten Person nicht ändern.

Schlußfolgerung

Aus den Ergebnissen bei der depressiven Person ist ersichtlich, daß sich die Potentiale nach der Behandlung mit Galanthamin ändern, wie oben erläutert. Dies bedeutet, daß Galanthamin in der Lage sein muß, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, da es möglich ist, Synapsen im Hirnstamm zu inhibieren, welche sich auf der "Gehirnseite" der Blut-Hirn-Schranke befinden.

LEGENDEN ZU DEN FIGUREN

Fig. 1A zeigt die akustisch hervorgerufene Reaktion eines depressiven Patienten (ein manischdepressiver Patient im depressiven Zustand) ohne Behandlung mit Galanthamin.
Fig. 1 B zeigt die akustisch hervorgerufene Reaktion eines depressiven Patienten (derselbe wie in Fig. 1A) zwei Stunden nach Behandlung mit 10 mg Galanthamin.
Fig. 2A zeigt die akustisch hervorgerufene Reaktion einer gesunden Person ohne Behandlung mit Galanthamin.
Fig. 2B zeigt die akustisch hervorgerufene Reaktion einer gesunden Person (derselben wie in Fig. 2A) zwei Stunden nach Behandlung mit 10 mg Galanthamin.

Claims

1. Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Cholinesterase-Inhibitors oder einer Prodrug dafür zur Herstellung einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung zur Behandlung von Müdigkeitssyndrom.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher das Müdigkeitssyndrom ein schweres Müdigkeitssyndrom ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher das Müdigkeitssyndrom das Chronische Müdigkeitssyndrom ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, bei welcher das Chronische Müdigkeitssyndrom neben dem Müdigkeitssyndrom ein oder mehrere Symptome, ausgewählt aus Schlafstörungen, Myalgie, Stimmungsbeeinträchtigungen, mangelnder Konzentration und Schwindel, umfaßt.

5. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher das Müdigkeitssyndrom ein Postinfektiöses Müdigkeitssyndrom ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher das Müdigkeitssyndrom das mit Human- Immunschwäche-Virus (HIV)-Infektion assoziierte Müdigkeitssyndrom ist.

7. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher das Müdigkeitssyndrom das mit Präeklampsie assoziierte Müdigkeitssyndrom ist.

8. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1-6, bei welcher der Cholinesterase-Inhibitor aus der Gruppe, bestehend aus Galanthamin und Galanthamin-Derivaten, Norgalanthamin und Norgalanthamin-Derivaten, Epigalanthamin und Epigalanthamin-Derivaten, Physostigmin, Tacrin und Tacrin-Analoga, Fasciculin, Metrifonat, Heptylphysostigmin, Norpyridostigmin, Norneostigmin und Huperzin oder einer Prodrug dafür, ausgewählt ist.

9. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher der Cholinesterase-Inhibitor ein Acetylcholinesterase-Inhibitor mit im wesentlichen selektiver Aktivität an nikotinergen Rezeptorstellen ist.

10. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher der Cholinesterase-Inhibitor ein Acetylcholinesterase-Inhibitor ist, der eine mindestens 10fache Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase aufweist.

11. Verwendung nach Anspruch 10, bei welcher der Acetylcholinesterase-Inhibitor ein Inhibitor ist, der eine mindestens 20fache Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase aufweist.

12. Verwendung nach Anspruch 10, bei welcher der Acetylcholinesterase-Inhibitor ein Inhibitor ist, der eine mindestens 40fache Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase aufweist.

13. Verwendung nach Anspruch 9, bei welcher der Acetylcholinesterase-Inhibitor ein Inhibitor ist, welcher nach Verabreichung in einer Menge von 10 mg an einen gesunden Erwachsenen zu einer Inhibierung von mindestens 40% der Acetylcholinesterase-Aktivität in Erythrozyten des Erwachsenen und zu keiner wesentlichen Inhibierung der darin enthaltenden Butyrylcholinesterase führt.

14. Verwendung nach Anspruch 13, bei welcher der Acetylcholinesterase-Inhibitor ein Inhibitor ist, welcher nach Verabreichung in einer Menge von 10 mg an einen Erwachsenen zu einer Inhibierung von mindestens 50% der Acetylcholinesterase-Aktivität in Erythrozyten des Erwachsenen führt.

15. Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei welcher der Cholinesterase-Inhibitor ein Inhibitor ist, welcher in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke bei Menschen zu passieren.

16. Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei welcher der Cholinesterase-Inhibitor ein Inhibitor ist, welcher nach Verabreichung an einen Menschen den Cortisolspiegel bei dem Menschen erhöht.

17. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher der Cholinesterase-Inhibitor Galanthamin oder ein funktionelles Äquivalent davon ist.

18. Verwendung nach Anspruch 17, bei welcher das funktionelle Äquivalent eine Verbindung ist, die ein Acetylcholinesterase-Inhibitor ist, welcher in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, der eine mindestens 10fache Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase aufweist.

19. Verwendung von Galanthamin oder einem Galanthamin-Salz oder Galanthamin-Derivat zur Herstellung einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung zur Behandlung von Müdigkeitssyndrom.

20. Verwendung nach Anspruch 19, bei welcher die Verbindung ein Galanthamin-Derivat der allgemeinen Formel II ist

worin die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 darstellt, R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Amino oder Alkylamino, Cyano, Sulfhydryl, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, R&sub5;-substituiertem Aryloxy, R&sub5;-substituiertem Arylthio, Aralkoxy, einer aliphatischen oder Aryl-Carbamylgruppe, worin die aliphatische oder Arylgruppierung R&sub5;-substituiert oder unsubstituiert sein kann, Aralkylthio, R&sub5;-substituiertem Aralkoxy, R&sub5;-substituiertem Aralkylthio, Aryloxymethyl, R&sub5;-substituiertem Aryloxymethyl, Alkanoyloxy, hydroxysubstituiertem Alkanoyloxy, Benzoyloxy, R&sub5;-substituiertem Benzoyloxy, Aryloxycarbonyl und R&sub5;-substituiertem Aryloxycarbonyl, ausgewählt sind, R&sub1; auch Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Hydroxymethyl sein kann, R&sub2; auch Carboxymethyl sein kann, vorausgesetzt, daß mindestens eines von R&sub1; und R&sub2; Hydroxy, Amino oder Alkylamino ist, wenn R&sub8; nicht Hydroxymethyl ist,

R&sub3; Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylmethyl, Phenyl, R&sub5;-substituiertes Phenyl, Alkylphenyl, R&sub5;-substituiertes Alkylphenyl, Heterocyclyl, ausgewählt aus α- oder β-Furyl, α- oder β-Thienyl oder -Thenyl, Pyridyl, Pyrazinyl und Pyrimidyl, Alkylheterocyclyl oder R' -substituiertes Heterocyclyl, wobei R' Alkyl oder Alkoxy ist, darstellt,

jedes R&sub4; unabhängig aus Wasserstoff, Hydroxyl, Sulfhydryl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Mercaptoalkyl, Aryloxy, Thiaryloxy, Alkaryloxy, Mercaptoalkaryl, Nitro, Amino, N-Alkylamino, N-Arylamino, N-Alkarylamino, Fluor, Chlor, Brom, Iod und Trifluormethyl ausgewählt ist, R&sub5; aus den gleichen Gruppen wie R&sub4; ausgewählt ist,

R&sub6; Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub6; in Position 7 oder 9 vorliegt, es kein Halogen ist,

R&sub8; Wasserstoff oder Hydroxymethyl ist,

R&sub9; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder, wenn R&sub2; Hydroxyl ist, R&sub9; eine Gruppierung der Formel I sein kann, worin R&sub9; Wasserstoff ist und R&sub2; eine verknüpfende Bindung ist; oder

R&sub2; und R&sub9; zusammen Semicarbazon bilden können,

X Sauerstoff oder NR&sub5; ist,

Y Stickstoff oder Phosphor ist,

oder ein Methylendioxy-Derivat davon, mit der Maßgabe, daß, wenn X O ist, R&sub3; nicht Methyl ist, wenn R&sub1; Methoxy ist, R&sub2; Hydroxy ist und alle R&sub4; Wasserstoff sind,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

21. Verwendung nach Anspruch 19, worin die Verbindung Galanthamin oder ein Derivat von Galanthamin ist und die Formel I aufweist

worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, wie z. B. eine niedere Alkanoylgruppe, z. B. eine Acetylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, darstellen;

R³ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkarylgruppe ist, welche gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Cycloalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Aminoalkyl-, Acylamino-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Aroyl-, Aroylalkyl- oder Cyanogruppe substituiert ist; und

R&sup4; ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, das mit mindestens einem der Ringkohlenstoffatome des tetracyclischen Gerüsts verknüpft ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sup4; in einer Nachbarposition zum Stickstoffatom vorliegt, R&sup4; kein Halogen ist,

oder Salze davon, wie z. B. ein Hydrobromid, Hydrochlorid, Methylsulfat oder Methiodid.

22. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 19-21, bei welcher das Galanthamin-Salz Galanthamin-Hydrobromid ist.

23. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 19-22, bei welcher das Müdigkeitssyndrom ein schweres Müdigkeitssyndrom ist.

24. Verwendung nach Anspruch 23, bei welcher das Müdigkeitssyndrom das Chronische Müdigkeitssyndrom ist.

25. Verwendung nach Anspruch 24, bei welcher das Chronische Müdigkeitssyndrom neben dem Müdigkeitssyndrom ein oder mehrere Symptome, ausgewählt aus Schlafstörungen, Myalgie, Stimmungsbeeinträchtigungen, mangelnder Konzentration und Schwindel, umfaßt.

26. Verwendung nach Anspruch 23, bei welcher das Müdigkeitssyndrom ein Postinfektiöses Müdigkeitssyndrom ist.

27. Verwendung nach Anspruch 23, bei welcher das Müdigkeitssyndrom das mit Human- Immunschwäche-Virus (HIV)-Infektion assoziierte Müdigkeitssyndrom ist.

28. Verwendung nach Anspruch 23, bei welcher das Müdigkeitssyndrom das mit Präeklampsie assoziierte Müdigkeitssyndrom ist.

29. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 19-28, bei welcher das Galanthamin-Derivat ein Derivat ist, welches in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke bei Menschen zu passieren.

30. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1-29, bei welcher die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer Kapsel zur verzögerten Freisetzung, die Mikrokapseln des aktiven Bestandteils umfaßt, einer Lösung oder Suspension, eines Pflasters für transdermale Applikation oder eines Zäpfchen vorliegt.

31. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1-29, bei welcher der Cholinesterase-Inhibitor in einer Form vorliegt, die parenteral in einer Dosis verabreicht werden kann, welche dieselbe Wirkung hat wie 0,1-1000 mg Galanthamin-Hydrobromid pro Tag, z. B. 5-1000 mg Galanthamin- Hydrobromid.

32. Verwendung nach Anspruch 31, bei welcher der Cholinesterase-Inhibitor in einer Form vorliegt, die in einer Dosis verabreicht werden kann, welche dieselbe Wirkung hat wie 10-500 mg Galanthamin-Hydrobromid pro Tag, z. B. 50-300 mg pro Tag.

33. Verwendung nach Anspruch 32, bei welcher der Cholinesterase-Inhibitor in einer Form vorliegt, die in einer Dosis verabreicht werden kann, welche dieselbe Wirkung hat wie 10-50, insbesondere 10-30, mg Galanthamin-Hydrobromid pro Tag.

34. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1-29, bei welcher der Cholinesterase-Inhibitor in einer Form vorliegt, die oral in einer Dosis verabreicht werden kann, welche dieselbe Wirkung hat wie 5-2000 mg Galanthamin-Hydrobromid pro Tag.

35. Verwendung nach Anspruch 34, bei welcher der Cholinesterase-Inhibitor in einer Form vorliegt, die in einer Dosis verabreicht werden kann, welche dieselbe Wirkung hat wie 10-500 mg Galanthamin-Hydrobromid pro Tag.

36. Verwendung nach Anspruch 35, bei welcher der Cholinesterase-Inhibitor in einer Form vorliegt, die in einer Dosis verabreicht werden kann, welche dieselbe Wirkung hat wie 10-50 mg, z. B. 10-30 mg, Galanthamin-Hydrobromid pro Tag.