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DE69228033T2 - 3,6-disubstituierte Pyridazin-Derivate - Google Patents

3,6-disubstituierte Pyridazin-Derivate

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DE69228033T2
DE69228033T2 DE69228033T DE69228033T DE69228033T2 DE 69228033 T2 DE69228033 T2 DE 69228033T2 DE 69228033 T DE69228033 T DE 69228033T DE 69228033 T DE69228033 T DE 69228033T DE 69228033 T2 DE69228033 T2 DE 69228033T2
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Norimichi Yokohama-Shi Kanagawa-Ken Iwase
Toshiji Yokohama-Shi Kanagawa-Ken Kanayama
Yasuhiro Tsutiura-Shi Ibaraki-Ken Morinaka
Yoshikuni Machida-Shi Tokyo Tamao
Kumi Yamato-Shi Kanagawa-Ken Yamada
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Mitsubishi Chemical Corp
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Mitsubishi Chemical Corp
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3,6-disubstituierte Pyridazinderivate und insbesondere 3,6-disubstituierte Pyridazinderivate, welche eine die Blutplättchenagglutination hemmende Wirkung aufweisen und daher als präventives Arzneimittel oder therapeutisches Arzneimittel für eine zerebrovaskuläre Störung, wie Zerebralthrombose und Zerebralembolie, eine ischämische Herzkrankheit, wie Myokardinfarkt, und eine Kreislaufstörung, wie eine periphere Kreislaufstörung, nützlich ist. Die vorliegende Erfindung betrifft auch optische Antipoden solcher 3,6-disubstituierten Pyridazinderivate und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.
  • Die meisten zerebrovaskulären Störungen, wie Zerebralthrombose und Zerebralembolie, ischämische Herzkrankheiten, wie Myokardinfarkt, und Kreislaufstörungen, wie periphere Kreislaufstörungen, werden durch einen Thrombus verursacht, der sich in einem Blutgefäß bildet und das Blutgefäß verstopft. Ein solcher Thrombus bildet sich hauptsächlich, weil die Blutplättchen im frühen Stadium der Bildung des Thrombus agglutinieren.
  • Als Verbindungen mit einer die Blutplättchenagglutination hemmenden Wirkung sind üblicherweise verschiedene 4-Phenylphthalazinderivate bekannt. Zum Beispiel offenbaren die Japanischen Patentoffenlegungsschriften Nrn. 53659/1981, 53660/1981 und 48972/1982 1-Anylino-4-phenylphthalazinderivate, und die Japanischen Patentoffenlegungsschriften Nrn. 218377/1985 und 243074/1985 offenbaren Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln (II) bzw. (III) als Verbindungen mit einer starken die Blutplättchenagglutination hemmenden Wirkung in vitro:
  • Diese Verbindungen zeigen jedoch praktisch keine die Blutplättchenagglutination hemmende Wirkung, wenn sie oral verabreicht werden, oder es wird über sie berichtet, daß ihre die Blutplättchenagglutination hemmende Wirkung in vivo unzureichend ist.
  • Das Britische Patent Nr. 1303016, Journal of Medicinal Chemistry 12 (1969), 555, sowie andere offenbaren 1-Amino-4-phenylphthalazinderivate der folgenden allgemeinen Formel (IV):
  • worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet, R&sup6; eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -(CH&sub2;)yN(CH&sub3;)&sub2;, worin y 2 oder 3 bedeutet, eine Cyclohexylgruppe oder (CH&sub2;)X- , worin · 1 oder 2 darstellt, bedeutet.
  • Jedoch weisen die genauer offenbarten Verbindungen eine restriktive Struktur auf, und als pharmazeutische Wirkungen hiervon werden nur eine entzündungshemmende Wirkung und eine antirheumatische Wirkung beschrieben.
  • Als Phthalazinderivate mit einer unsubstituierten Imidazolgruppe an der vierten Position offenbaren die Japanischen Patentoffenlegungsschriften Nrn. 129180/1990, 129181/1990, 129182/1990 und 129183/1990 Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln (V) bis (VIII):
  • worin E -NH-, -O- oder -S- bedeutet und R&sup7; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer Hydroxylgruppe, eine Allylgruppe, eine 3-Methoxypropylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine Benzylgruppe, welche durch ein Chloratom oder eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, welche durch eine Phenethylgruppe substituiert sein kann, eine Pyridylmethylgruppe oder ein Chloratom bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn E -NH- ist, R&sup7; keine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist;
  • worin R&sup8; eine Niederalkoxyphenylgruppe, eine Allyloxyphenylgruppe, eine Pyridylmethyloxyphenylgruppe, eine Furylgruppe, welche einen Substituenten aufweisen kann, eine Thienylgruppe, welche einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Naphthylgruppe, welche einen Substituenten aufweisen kann, bedeutet;
  • worin die R&sup9;-Gruppen, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Acetylaminogruppe, ein Halogenatom, eine Methylthiogruppe oder eine Ethoxycarbonylvinylgruppe bedeuten, und 1 eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet; und
  • worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, und die R¹¹-Gruppen, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxygruppe, eine Acylaminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Niederalkylcarbonylgruppe oder eine Alkylthiogruppe bedeuten, und 1 eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet.
  • Als ein Phthalazinderivat mit einer unsubstituierten Pyridylgruppe an der vierten Position offenbart die Japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 106873/1991 eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (IX):
  • worin R¹² ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, und R¹³ NR¹&sup4;R¹&sup5; bedeutet, worin R¹&sup4; eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, welche durch ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe substituiert sein kann, oder eine Pyrimidinylgruppe, welche einen Substituent aufweisen kann, bedeutet, und R¹&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, oder R¹&sup4; und R¹&sup5; unter Bildung einer Piperidinogruppe, einer Piperazinogruppe, einer Morpholinogruppe oder einer Imidazolylgruppe miteinander kombinieren können.
  • Als Ergebnis von Studien über Pyridazinderivate mit einer ausgezeichneten die Blutplättchenagglutination hemmenden Wirkung stellten die hier genannten Erfinder fest, daß 3,6-disubstituierte Pyridazinderivate die oben beschrieben Anforderungen erfüllen. Die vorliegende Erfindung wurde auf Grundlage dieser Erkenntnis vollendet.
  • Die vorliegende Erfindung sieht 3,6-disubstituierte Pyridazinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I), optische Antipoden hiervon und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon vor:
  • worin A eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Furylgruppe bedeutet, die jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; B die Bedeutung NH-D hat [worin D
  • (worin R&sub2; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) bedeutet]; und der Ring C einen Benzolring; einen Furanring; oder einen Thiophenring bedeutet, welcher durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet A eine Phenylgruppe und bedeutet B
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche als Wirkstoff ein 3,6-disubstituiertes Pyridazinderivat der obigen Formel (I), einen optischen Antipoden hiervon und ein Salz hiervon enthält.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Herstellung eines 3,6- disubstituierten Pyridazinderivats der obigen Formel (I), eines optischen Antipoden hiervon oder eines Salzes hiervon vor.
  • Konkrete Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den Tabellen 1 bis 5 gezeigt. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5
  • Nachstehend wird ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung erläutert. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann durch ein spezielles Verfahren synthetisiert werden, welches die Aufgabe der vorliegenden Erfindung erfüllt, einschließlich der folgenden Verfahren.
  • (i) Wenn der Ring C einen Benzolring bedeutet:
  • (A und B sind wie oben definiert).
  • Das Verfahren 1 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (X). Die Verbindung (X) kann entweder durch Methode a oder durch Methode b hergestellt werden. Die Methode a ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (X) durch Umsetzen von Phthalsäureanhydrid mit einem Grignard-Reagens oder einem Lithium-Reagens. Im Falle der Verwendung eines Lösungsmittels wird Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Dichlorethan, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphoroamid oder ein ähnliches Lösungsmittel, entweder allein oder in Form einer Mischung, verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt -78 bis 100ºC, vorzugsweise -78 bis 38ºC, und die Reaktionszeit beträgt 10 Minuten bis 24 Stunden.
  • Die Methode b ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (X) durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen Phthalsäureanhydrid und einer Verbindung der Formel A-H, worin A wie oben definiert ist. Im Falle der Verwendung eines Katalysators wird Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinnchlorid, Bortrifluoretherat oder ein ähnlicher Katalysator verwendet. Im Falle der Verwendung eines Lösungsmittels wird Methylenchlorid, Dichlorethan, Nitrobenzol, Kohlenstoffdisulfid oder ein ähnliches Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt -78 bis 200ºC, vorzugsweise -50 bis 100ºC, und die Reaktionszeit beträgt 10 Minuten bis 24 Stunden.
  • Das Verfahren 2 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (XI). Die Verbindung (XI) wird durch Umsetzen der Verbindung (X) mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat hergestellt. Im Falle der Verwendung eines Lösungsmittels wird Wasser, Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol oder ein ähnliches Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 150ºC, vorzugsweise 20 bis 100ºC.
  • Das Verfahren 3 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (XII) durch eine Chlorierung der Verbindung (XI) ohne ein Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform und Dichlorethan. Als Chlorierungsmittel wird Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder ein ähnliches Chlorierungsmittel verwendet.
  • Das Verfahren 4 ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung (I-a) aus der Verbindung (XII). Die Verbindung (XII) wird mit einer Verbindung der Formel B-H umgesetzt, worin B wie oben definiert ist. Beispiele von verwendeten Lösungsmitteln sind Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Kohlenwasserstoffhalogenide, wie Chloroform und Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Chlorbenzol; Amide, wie Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon; und Dimethylsulfoxid. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels beträgt 0,1 zu 100 bezogen auf das Gewichtsverhältnis basierend auf Verbindung (XII). Im Falle der Verwendung eines Katalysators wird eine organische Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und N,N-Dimethylanilin, oder eine anorganische Base, wie NaOH, KOH, NaHCO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3;, KHCO&sub3; und K&sub2;CO&sub3;, verwendet. Die Menge des verwendeten Katalysators beträgt 0,5 zu 30, vorzugsweise 1 zu 10, bezogen auf das Gewichtsverhältnis basierend auf Verbindung (XII). Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 300ºC, vorzugsweise 20 bis 150ºC, und die Reaktionszeit beträgt 10 Minuten bis 24 Stunden.
  • (ii) Wenn der Ring C einen Thiophenring bedeutet, welcher durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
  • worin A und B wie oben definiert sind und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet.
  • Das Verfahren 1 ist ein Verfahren zur Einführung einer
  • Gruppe in die ortho-Position einer Verbindung (XIII), um eine Verbindung (XIV) herzustellen. Eine Base, wie Butyllithium, wird mit der Verbindung (XIII) umgesetzt, um eine ortho-Lithiumverbindung herzustellen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel A-COR' (worin A wie oben definiert ist und R' ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Imidazolylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet) wird dann mit der so hergestellten ortho-Lithiumverbindung umgesetzt, wobei die Verbindung (XIV) hergestellt wird. Im Falle der Verwendung eines Lösungsmittel wird Ether, Tetrahydrofuran, etc., entweder allein oder in Form einer Mischung, verwendet.
  • Das Verfahren 2 ist ein Verfahren zum Spalten des Oxazolinrings der Verbindung (XIV), um eine Verbindung (XV) herzustellen. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Mesylsäure und Tosylsäure, durchgeführt. Als Lösungsmittel werden Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethanol, Methanol, etc., entweder allein oder in Form einer Mischung, verwendet.
  • Die Verfahren 3, 4 und 5 entsprechen den Verfahren 2, 3 bzw. 4 in (i), wenn der Ring C einen Benzolring bedeutet.
  • (iii) Wenn der Ring C einen Furanring bedeutet, welcher durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
  • worin A und B wie oben definiert sind und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet.
  • Das Verfahren 1 ist ein Verfahren zur Einführung einer A-C = O-Gruppe in die zweite Position einer Verbindung (XVIII), um eine Verbindung (XX) herzustellen. Die Umsetzung wird ausgeführt durch Umsetzen der Dilithiumverbindung der Verbindung (XVIII), welche mit einer Base hergestellt wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A-COR' (worin A wie oben definiert ist und R' ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Imidazolylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet). Zu diesem Zeitpunkt kann n-Butyllithium, s-Butyllithium. LDA, LHMDS, etc. als Base verwendet werden. Die Menge der verwendeten Base beträgt 1 zu 10, vorzugsweise 2 zu 4, bezogen auf das Molverhältnis. Als Lösungsmittel werden Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Hexan, Heptan, etc., entweder allein oder in Form einer Mischung, verwendet.
  • Die Verfahren 2, 3 und 4 entsprechen den Verfahren 2, 3 bzw. 4 in (i), wenn der Ring C einen Benzolring bedeutet.
  • Die Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise physiologisch annehmbare Salze. Sie sind zum Beispiel die Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfide und Phosphate, und die Salze organischer Säuren, wie Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Benzolsulfonate, Kampfersulfonate, Acetate, Benzoate, Malate, Lactate, Glykolate, Glucronate, Maleate, Fumarate, Oxalate, Ascorbate, Citrate, Salicylate, Nicotinate und Tartrate. Da einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und einige Salze hiervon in Form eines Hydrats oder eines Solvats vorliegen, schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Hydrate und Solvate hiervon ein.
  • Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung an einen Erwachsenen als ein Arzneimittel oral verabreicht wird, wird bevorzugt, daß eine Dosis von 1 bis 100 mg ein- bis dreimal pro Tag verabreicht wird. Im Falle der Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung als eine intravenöse Injektion Ihr einen Erwachsenen wird bevorzugt, daß eine Dosis von 0,01 bis 10 mg zwei- bis fünfmal pro Tag verabreicht wird. Im Falle der Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung als ein Arzneimittel zur intestinalen Verabreichung an einen Erwachsenen wird bevorzugt, daß eine Dosis von 1 bis 100 mg einbis dreimal pro Tag verabreicht wird. Es wird stärker bevorzugt, die Dosis in Abhängigkeit vom Alter, dem Krankheitszustand und dem Zustand des Patienten geeignet zu erhöhen oder zu verringern.
  • Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung als Arzneimittel zubereitet wird, wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder mindestens ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon mit einem pharmazeutischen Träger, einem formgebenden Mittel und anderen Zusätzen gemischt. Der Träger kann entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele eines festen Trägers sind Lactose, weißer Ton (Kaolin), Saccharose, kristalline Cellulose, Maisstärke, Talkum, Agar-Agar, Pektin, Gummi arabicum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Lecithin und Natriumchlorid.
  • Beispiele eines flüssigen Trägers sind ein Sirup, Glycerin, Erdnußöl, Polyvinylpyrrolidon, Olivenöl, Ethanol, Benzylalkohol, Propylenglykol und Wasser.
  • Ein solches Arzneimittel kann in verschiedenen Formen verwendet werden. Im Falle der Verwendung eines festen Trägers kann ein Arzneimittel in Form von Tabletten, einem Pulver, Hartgelatinekapseln, Zäpfchen oder einer Pastille hergestellt werden. Die Menge des festen Trägers kann innerhalb eines großen Bereichs variiert werden, aber sie beträgt vorzugsweise etwa 1 mg bis 1 g.
  • Im Falle der Verwendung eines flüssigen Trägers kann ein Arzneimittel in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen Injektion, welche in einer Ampulle oder etwas ähnlichem enthalten ist, oder einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Suspension hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele ausführlicher erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung nicht darauf begrenzt ist, und daß eine Modifikation innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung möglich ist.
    • Beispiele Referenzbeispiel 1 Synthese von (R)-(α-Phenylethylamino)-4-cyclohexylphthalazin
  • 10,0 g Phthalsäureanhydrid wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 40 ml Cyclohexylmagnesiumchlorid (2,0 M, Etherlösung) wurden zu der Lösung bei -50ºC zugetropft. Nach Rühren der Lösung bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde wurde die Lösung in 0,5 N Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde nach dem Trocknen über Magnesiumsulfid durch Silicagelchromatographie (Eluent: Chloroform-Methanol) gereinigt, wobei 12,0 g o-(Cyclohexanoyl)benzoesäure erhalten wurden.
  • 12,0 g o-(Cyclohexanoyl)benzoesäure und 3,1 g Hydrazinhydrat wurden in 60 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde während 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Ethanol wurde herausdestilliert, und die zurückbleibende Lösung wurde durch Zugabe von Ether auskristallisiert, wobei 7,5 g 4-Cyclohexyl-1-phthalazinon erhalten wurden. 1,0 g 4-Cyclohexyl-1-phthalazinon und 5 ml Phosphoroxychlorid wurden in 10 ml Dichlorethan gelöst, und die Lösung wurde bei 100ºC während 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde destilliert, und eine wäßrige 1 N NaOH-Lösung wurde unter Kühlen mit Eis dazugegeben. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und über Magnesiumsulfid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann herausdestilliert, wobei 1,1 g 1-Chlor-4-cyclohexylphthalazin erhalten wurden.
  • 1,1 g 1-Chlor-4-cyclohexylphthalazin und 1,6 g D-α-Phenylethylamin wurden in N-Methylpyrrolidon gelöst, und die Lösung wurde bei 140ºC während 6 Stunden gerührt. Nach Kühlen der Lösung wurde eine wäßrige 5%-ige NaOH-Lösung zu der Lösung zugegeben, und die resultierende Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, konzentriert, durch Silicagelchromatographie (Eluent: Hexan, Chloroform, Ethylacetat) gereinigt und aus Ether umkristallisiert, wobei 1,05 g (R)-1-(α- Phenylethylamino)-4-cyclohexylphthalazin erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 162,5 bis 164,0ºC.
    • Beispiele 1 und 2
  • Die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen der Beispiele 1 und 2 wurden gemäß dem Verfahren in Referenzbeispiel 1 synthetisiert.
    • Beispiel 3 Synthese von (R)-1-(α-Cyclohexylethylamino)-4-(2-furyl)-phthalazin (Verbindung Nr. 15 in Tabelle 1)
  • 3,4 g Furan wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde zu 34 ml normalem Butyllithium (1,6 M, Hexanlösung) bei ~0ºC zugetropft. Nach Rühren der resultierenden Lösung bei 0ºC während 4 Stunden wurde das Lithium-Reagens zu einer Lösung von 7,4 g Phthalsäureanyhdrid in 100 ml Tetrahydrofuran bei -70ºC zugetropft. Nach Rühren der Lösung bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde wurde die Reaktionslösung in 0,5 N Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform, Methanol) wurden 2,0 g o-(2- Furoyl)benzoesäure erhalten.
  • 2,0 g o-(2-Furoyl)benzoesäure und 690 mg Hydrazinhydrat wurden in 30 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde während 4 Stunden unter Rückfluß gekocht.
  • Nach Kühlen der Lösung wurde diese durch Zugabe von Ether auskristallisiert, wobei 1,0 g 4-(2-Furyl)-1-phthalazinon erhalten wurden.
  • 1,0 g 4-(2-Furyl)-1-phthalazinon und 5 ml Phosphoroxychlorid wurden in 5 ml Dichlorethan gelöst, und die Lösung wurde bei 100ºC während 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde destilliert, und eine wäßrige 1 N NaOH-Lösung wurde unter Kühlen mit Eis dazugegeben. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, getrocknet und konzentriert, wobei 910 mg 1-Chlor-4-(2-furyl)-phthalazin erhalten wurden.
  • 300 mg 1-Chlor-4-(2-furyl)phthalazin und 495 mg R-Cyclohexylethylamin wurden in 2 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, und die Lösung wurde bei 150ºC während 8 Stunden gerührt. Nachdem die Lösung einer Nachbehandlung unterzogen worden war, wurde sie durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 135 mg (R)-1-(α-Cyclohexylethylamino)-4-(3-furyl)-phthalazin erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 152,0 bis 153,0ºC.
    • Referenzbeispiel 2 Synthese von 1-(1-Imidazolyl)-4-(2-furyl)-phthalazin
  • 300 mg 1-Chlor-4-(2-furyl)-phthalazin und 707 mg Imidazol wurden in 2 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, und die Lösung wurde bei 150ºC während 10 Stunden gerührt. Nachdem die Lösung einer Nachbehandlung unterzogen worden war, wurde sie durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 14,5 mg 1-(1-Imidazolyl)-4-(2-furyl)- phthalazin erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 151,0 bis 152,5ºC.
    • Beispiel 4
  • Die in Tabelle 6 gezeigte Verbindung von Beispiel 4 wurde gemäß dem Verfahren in Referenzbeispiel 2 synthetisiert.
    • Beispiel 5 Synthese von (R)-1-(1-Cyclohexylethylamino)-4-phenylphthalazin (R-Verbindung von Verbindung Nr. 25 in Tabelle 1)
  • 722 mg (3,0 mMol) 1-Chlor-4-phenylphthalazin und 1,15 g (9,0 mMol) (R)-(-)- 1-Cyclohexylethylamin wurden zu 2 ml N-Methylpyrrolidon zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 120 bis 130ºC während 6 Stunden unter Erwärmen gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung gekühlt. 20 ml einer wäßrigen 5%- igen NaOH-Lösung wurden zu der Mischung zugegeben, und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert, durch Silicagelchromatographie (Eluent : Ethylacetat : Hexan : Chloroform = 1 : 3 : 1) gereinigt und aus Ether-Chloroform umkristallisiert, wobei 751 mg (R)-1-(1-Cyclohexylethylamino)-4-phenylphthalazin erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 164,0 bis 167,0ºC.
    • Beispiele 6 bis 10
  • Die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen der Beispiele 6 bis 10 wurden gemäß dem Verfahren in Beispiel 5 synthetisiert. Tabelle 6
  • In Tabelle 6 sind die Verbindungen in den Beispielen 1 und 10 R-Verbindungen, die Verbindung in Beispiel 6 ist eine S-Verbindung, und die Verbindungen in den Beispielen 7, 8 und 9 sind R&sup5;-Verbindungen. Die Verbindung in Beispiel 4 ist ein Fumarat.
    • Referenzbeispiel 3 Synthese von (R)-4-(1-Phenylethylamino)-7-(2-thienyl)-thieno 2,3-d]pyridazin
  • 2,0 g 2-(3-Thienyl)-4,4-dimethyloxazolin wurden in 50 ml Ether gelöst, und 10 ml s-Butyllithium (1,3 M, Cyclohexanlösung) wurde bei -70ºC zugetropft. Die Lösung wurde während 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zu einer Lösung von 2,4 g 2-Thenoylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC zugetropft, und die Lösung wurde während 30 Minuten gerührt. Danach wurde zu der Lösung 1 ml Methanol zugegeben, und die Reaktionslösung wurde konzentriert. Nach Zugabe von Wasser wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 2,8 g 2-(2- Thenoyl)-3-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)thiophen erhalten wurden.
  • 2,8 g 2-(2-Thenoyl)-3-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)thiophen wurden zu einer Lösung von 30 ml konzentrierter Salzsäure, 20 ml Wasser und 20 ml Dioxan zugegeben, und die Lösung wurde bei 100ºC während 8 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen der Lösung wurde eine wäßrige NaCl-Lösung dazugegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Nach dem Herausdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 0,70 g 2-(2- Thenoyl)-3-thiophencarbonsäure erhalten wurden.
  • 0,70 g 2-(2-Thenoyl)-3-thiophencarbonsäure und 0,22 g Hydrazinhydrat wurden in 20 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde während 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen der Lösung wurde diese durch Zugabe von Ether auskristallisiert, wobei 0,61 g 7-(2-Thienyl)-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on erhalten wurden.
  • 0,30 g 7-(2-Thienyl)-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on und 0,30 g Phosphoroxychlorid wurden in 10 ml Dichlorethan gelöst, und die Lösung wurde bei 100ºC während 10 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, und eine wäßrige 1 N KOH- Lösung wurde unter Kühlen mit Eis dazugegeben. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde herausdestilliert, wobei 0,31 g 4-Chlor-7-(2-thienyl)-thieno[2,3-d]pyridazin erhalten wurden.
  • 0,31 g 4-Chlor-7-(2-thienyl)-thieno-[2,3-d]pyridazin und 0,48 g (R)-1-Phenylethylamin wurden in 2 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, und die Lösung wurde bei 150ºC während 10 Stunden gerührt. Nach Kühlen der Lösung wurde eine wäßrige 5%-ige KOH- Lösung dazugegeben, und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde herausdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 0,27 g (R)-4-(1-Phenylethylamino)-7-(2-thienyl)-thieno- [2,3-d]pyridazin erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 215,5 bis 216,5ºC.
    • Beispiele 11 bis 15
  • Die in den Tabellen 7, 8 und 9 gezeigten Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren in Referenzbeispiel 3 synthetisiert. Tabelle 7 Tabelle 8 Tabelle 9
    • Beispiel 16
  • Synthese von (R)-4-(1-Cyclohexylethylamino)-7-phenylfurano 2,3-d~pyridazin (Verbindung Nr. 53 in Tabelle 5)
  • 5,96 g Diisopropylamin wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 35 ml n-Butyllithium (1,6 M) wurde bei 0ºC zugetropft, und dann wurde eine Lösung von 3,0 g 3-Furoesäure in 20 ml Tetrahydrofüran bei -78ºC zugetropft. Die Reaktionslösung wurde zu einer Lösung von 5,6 g Benzoylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC zugetropft, und die resultierende Lösung wurde während 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von verdünnter Salzsäure wurde das Lösungsgemisch mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 3,2 g 2-Benzoyl-3-furoesäure erhalten wurden.
  • 3,0 g 2-Benzoyl-3-furoesäure und 0,76 g Hydrazinhydrat wurden in 30 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde während 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen der Lösung wurde diese konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 0,25 g 7-Phenyl-furano[2,3-d]pyridazin-4-(5H)-on erhalten wurden.
  • 0,15 g 7-Phenyl-furano[2,3-d]pyridazin-4-(5H)-on und 10 ml Phosphoroxychlorid wurden in 10 ml Dichlorethan gelöst, und die Lösung wurde bei 100ºC während 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, und eine wäßrige 1 N KOH- Lösung wurde unter Kühlen mit Eis dazugegeben. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde herausdestilliert, wobei 0,10 g 4-Chlor-7-phenyl-furano[2,3-d]pyridazin erhalten wurden.
  • 0,10 g 4-Chlor-7-phenyl-furano[2,3-d]pyridazin und 0,165 g (R)-1-Cyclohexylethylamin wurden in 1 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, und die Lösung wurde bei 140ºC während 6 Stunden gerührt. Nach Kühlen der Lösung wurde eine wäßrige 5%-ige KOH- Lösung dazugegeben, und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Durch Reinigung des Extrakts mittels Silicagelchromatographie wurden 0,061 g (R)-4-(1-Cyclohexylethylamino)-7-phenyl-furano[2,3-d]pyridazin erhalten.
  • Schmelzpunkt: 126 bis 130ºC.
    • Experiment 1 Hemmwirkung von 3,6-disubstituierten Pyridazinderivaten auf die Blutplättchenagglutination von Ratten ex vitro
  • Arterielles Blut einer Ratte wurde zentrifugiert, um ein blutpläffchenreiches Plasma zu erhalten. 5 ml einer Arzneimittellösung wurden zu 250 ul des blutplättchenreichen Plasmas zugegeben, und die Mischung wurde 2 Minuten inkubiert. Danach wurden 3 ug Kollagen (hergestellt von Hormon-Chemie) zu der Mischung als Blutplättchenagglutinations-Induktor zugegeben, und Änderungen bezüglich der Blutplättchenagglutination wurde beobachtet und durch ein 2-Kanal-Blutplättchenagglutinationsgrad-Meßinstrument (Modell DP247E, hergestellt von Sienco) während 10 Minuten aufgezeichnet.
  • Das Blutplättchenagglutinations-Hemmverhältnis wurde aus der folgenden Formel berechnet:
  • Hemmverhältnis = (Tc - Ts)/Tc · 100.
  • Tc: Agglutinationsgrad, wenn nur ein Lösungsmittel zugegeben wurde.
  • Ts: Agglutinationsgrad, wenn eine Arzneimittellösung zugegeben wurde.
  • Die Hemmverhältnisse einer jeden Verbindung mit unterschiedlichen Molkonzentrationen sind in den Tabellen 10 bis 13 gezeigt.
    • Experiment 2 Hemmwirkung von 3,6-disubstituierten Pyridazinderivaten auf die Blutpläffchenagglutination von Ratten in vivo (orale Verabreichung)
  • Eine Rattengruppe, bestehend aus 8 männlichen Wistar-ST-Ratten mit einem Gewicht von je etwa 250 g, wurde getestet. Jede Verbindung wurde in einer wäßrigen 1%- igen Tragantlösung suspendiert. Die so hergestellte Suspension wurde an jede Ratte in einer Dosis von 4 ml/kg oral verabreicht. Eine Stunde danach wurde Blut aus der Halsschlagarterie einer jeden Ratte über eine Kanüle in ein Kunststoffteströhrchen (enthaltend 3,8% Natriumcitrat in einer Menge, welche 1/10 des Volumens des Teströhrchens entspricht) entnommen, und die Mischung wurde gerührt. Danach wurde die Mischung bei 200 · g Upm während 15 Minuten zentrifugiert, und der Überstand wurde als blutplättchenreiches Plasma (PRP) verwendet. Der Rückstand wurde bei 2.000 · g Upm während 15 Minuten weiter zentrifugiert, und der Überstand wurde als blutplättchenarmes Plasma (PPP) gesammelt und zur Messung des Blutplättchenagglutinierungsvermögens verwendet. Das Blutplättchenagglutinierungsvermögen wurde durch ein 2-Kanal- Blutplättchenagglutinationsgrad-Meßinstrument (Modell DP247E, hergestellt von Sienco) gemessen und durch einen Meßschreiber mit 2 Registrierstiften aufgezeichnet.
  • Kollagen (hergestellt von Hormon-Chemie) mit einer Konzentration von 7 bis 10 ug/ml wurde als Blutplättchenagglutinations-Induktor verwendet.
  • Das Blutplättchenagglutinations-Hemmverhältnis wurde aus der folgenden Formel berechnet:
  • Hemmverhältnis = (A - B)/A · 100 (%).
  • A: Agglutinationsgrad in der Gruppe (Kontrollgruppe), an die nur eine 1%-ige Tragantlösung verabreicht wurde.
  • B: Agglutinationsgrad in der Gruppe, an die die eine Verbindung enthaltende Tragantlösung verabreicht wurde.
  • Die Ergebnisse sind in den Tabellen 10 bis 13 gezeigt. Tabelle 10
  • In Tabelle 10 sind die Verbindungen in den Beispielen 1, 3, 5 und 10 R-Verbindungen, die Verbindung in Beispiel 6 ist eine S-Verbindung, und die Verbindungen in den Beispielen 7 und 8 sind R&sup5;-Verbindungen. Tabelle 11
  • In Tabelle 11 ist die Verbindung in Beispiel 11 eine R-Verbindung. Tabelle 12
  • In Tabelle 12 ist die Verbindung in Beispiel 14 eine R-Verbindung. Tabelle 13
  • In Tabelle 13 ist die Verbindung in Beispiel 16 eine R-Verbindung.
    • Experiment 3 Wirkung von 3,6-disubstituierten Pyridazinderivaten auf einen durch das Abbinden der linken Koronararterie induzierten Myokardinfarkt
  • Eine Rattengruppe, bestehend aus 8 männlichen SD-Ratten mit einem Gewicht von je 200 bis 250 g, wurde getestet. Der Myokardinfarkt wurde gemäß einem Verfahren von Selye et al. hervorgerufen. D. h., jede Ratte wurde auf einem Operationstisch auf dem Rücken fixiert, und ein etwa 1,5 cm großer Einschnitt wurde durch die Haut entlang der linken Brustbeingrenze unter schwacher Etherbetäubung durchgeführt. Das Perikard wurde durchbrochen, um das Herz freizulegen, und die linke Koronararterie wurde an einer Position 1 bis 2 mm vom Ursprung entfernt mit einem Black Blade 4-O-Seidenfaden (hergestellt von Hama Ika Kogyo) abgebunden. Danach wurde das Herz wieder in seine ursprüngliche Position gebracht, und die Brust wurde zugenäht. Man ließ die Luft im Brustraum durch Drücken der Brust auf beiden Seiten ausströmen. Nach Wiederaufnahme der Atmung wurde die ST-Hebung in der Standard-Extremitätenableitung II durch einen Elektrokardiograph (Modell ECG-6601, hergestellt von Nihon Koden Co.) bestimmt. 24 Stunden nach dem Abbinden wurde aus der Aorta im Abdomen Blut entnommen. Dann wurde eine letale Menge Blut aus jeder Ratte entnommen. Das Herz wurde herausgenommen und aus dem zentralen Teil des Herzens wurde ein Gewebeschnitt (etwa 2 mm dick) mit einem kreisförmigen Querschnitt angefertigt. Der Gewebeschnitt wurde in 20 ml 1%-igem TTC (Tryphenyltetrazoliumchlorid, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Limited), gelöst in 0,09 M Phosphorsäurepuffer (pH 8,6), bei 37ºC während 20 Minuten unter Lichtabschirmung inkubiert. Der Gewebeschnitt wurde mit einem Stereomikroskop fotografiert, um ein Farbdia herzustellen. Das Bild des Gewebeschnitts wurde mit Hilfe des Farbdias auf eine Wand projiziert. Die Schnittfläche, der infarzierte Teil (der nicht mit TTC gefärbte Anteil) und der nicht-infarzierte Teil (mit TTC gefärbter Anteil), wurde auf ein Blatt gepaust, und die Fläche des infarzierten Teils im ganzen Querschnitt wurde berechnet. Das Arzneimittel wurde in einer wäßrigen 1%-igen Tragantlösung suspendiert und an jede Ratte 60 Minuten vor dem Abbinden der linken Koronararterie oral verabreicht.
  • Das Myokardinfarkt-Hemmverhältnis wurde aus der folgenden Formel berechnet:
  • A: Infarktgrad in der Gruppe (Kontrollgruppe), an die nur eine 1%-ige Tragantlösung verabreicht wurde.
  • B: Infarktgrad in der Gruppe, an die die ein Arzneimittel enthaltende Tragantlösung verabreicht wurde.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 14 gezeigt. Tabelle 14
  • *: Die Blutplättchenaggregation hemmende Mittel.

Claims (13)

1. 3,6-Disubstituiertes Pyridazinderivat der folgenden allgemeinen Formel (I), optischer Antipode hiervon und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon:
worin A eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Furylgruppe bedeutet, die jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; B die Bedeutung -NH-D hat [worin D
(worin R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) bedeutet]; und der Ring C einen Benzolring; einen Furanring; oder einen Thiophenring bedeutet, welcher durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine Phenylgruppe bedeutet und B -NH-CHCH&sub3;-
bedeutet.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung für eine durch Blutplättchenagglutination verursachte Krankheit, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die durch Blutplättchenagglutination verursachte Störung eine ischämische Herzkrankheit ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die ischämische Herzkrankheit Myokardinfarkt ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die ischämische Herzkrankheit Angina Pectoris ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die durch Blutplättchenagglutination verursachte Störung eine zerebrovaskuläre Störung ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die zerebrovaskuläre Störung Zerebralthrombose ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die zerebrovaskuläre Störung Zerebralembolie ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die durch Blutplättchenagglutination verursachte Störung eine Kreislaufstörung ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei die Kreislaufstörung eine periphere Kreislaufstörung ist.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch
(i) wenn der Ring C einen Benzolring bedeutet, Umsetzen von Phthalsäureanhydrid mit
(a) einem Grignard-Reagens oder einem Lithium-Reagens der FormelA-M, worin A wie in Anspruch 1 definiert ist, und M MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, oder
(b) mit einer Verbindung der Formel A-H,
worin A wie oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel (X) vorzusehen
worin A wie oben definiert ist,
Umsetzen der Verbindung (X) mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat, um eine Verbindung der Formel (XI) zu erzeugen
worin A wie oben definiert ist,
Umsetzen der Verbindung (XI) mit einem Chlorierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (XII) vorzusehen
worin A wie oben definiert ist,
und Umsetzen der Verbindung (XII) mit einer Verbindung der Formel B-H, worin B wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Forrriel (I-a) zu erzeugen
worin A und B wie oben definiert sind, oder
(ii) wenn der Ring C einen Thiophenring bedeutet, welcher durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII)
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Base, wie Butyllithium, um eine ortho-Lithiumverbindung zu erzeugen, welche dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
A-COR',
L worin A wie oben definiert ist und R' ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Imidazolylgruppe oder Cyanogruppe bedeutet, umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (XIV) zu erzeugen
t worin A und R wie oben definiert sind,
Spalten des Oxazolinrings der Formel (XIV), um eine Verbindung der Formel (XV) herzustellen
worin A und R wie oben definiert sind,
und Umsetzen der Verbindung (XV) mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat, um eine Verbindung der Formel (XVI) zu erzeugen
worin R und A wie oben definiert sind,
Umsetzen der Verbindung (XVI) mit einem Chlorierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (XVII) herzustellen
worin A und R wie oben definiert sind und
Umsetzen der Verbindung (XVII) mit einer Verbindung der Formel B-H,
worin B wie oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I-b) herzustellen
worin A, B und R wie oben definiert sind; oder
(iii) wenn der Ring C einen Furanring bedeutet, welcher durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVIII)
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (XIX)
A-COR' (XIX)
worin A wie oben definiert ist, und R' ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Imidazolylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, um eine Verbindung der Formel (XX) herzustellen
worin R und A wie oben definiert sind,
Umsetzen der Verbindung (XX) mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat, um eine Verbindung der Formel (XXI) herzustellen
worin R und A wie oben definiert sind,
Umsetzen der Verbindung (XXI) mit einem Chlorierungsmittel, um eine Verbin dung der Formel (XXII) herzustellen
worin A und R wie oben definiert sind, und
Umsetzen der Verbindung (XXII) mit einer Verbindung der Formel B-H, worin B wie oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I-c) herzustellen
worin A, B und R wie oben definiert sind.
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