DE69223801T2

DE69223801T2 - Vorrichtung zur transdermalen verabreichung von arzneimitteln mit einer kontrollierten, zeitlichen strömungsänderung

Info

Publication number: DE69223801T2
Application number: DE69223801T
Authority: DE
Inventors: Russell Beste; Renee Fallon; Donald Wilson
Original assignee: Cygnus Therapeutic Systems
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-10-10
Filing date: 1992-10-09
Publication date: 1998-07-30
Anticipated expiration: 2012-10-10
Also published as: AU657582B2; DE69223801D1; NO308395B1; US5352456A; EP0608357A4; EP0608357B1; NO941255D0; NO941255L; JP3011459B2; WO1993006803A1; FI941569A7; AU2796192A; CA2120508A1; JPH07504882A; FI941569A0; EP0608357A1; US5820875A; ATE161411T1; FI941569L

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft das Gebiet medizinischer Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln. Insbesondere betrifft sie eine transdermale Arzneimittel-Zufuhrvorrichtung, deren Aufbau und Zusammensetzung so ist, daß sich der Fluß des Arzneimittels zur Haut über den Verabreichungszeitraum auf gesteuerte Weise ändert, normalerweise von einem hohen Fluß im Anfangsstadium der Verabreichung zu einem niedrigeren Fluß im späteren Verabreichungsstadium.

Hintergrund

Die Effektivität einiger systemisch wirkender Arzneimittel läßt sich dadurch optimieren, daß sie auf eine Weise verabreicht werden, die schnell therapeutisch wirksame Blutwerte erzeugt. Hierbei ist die Bolusinjektion das gebräuchlichste derartige Verfahren. Je nach Fähigkeit des Arzneimittels, über den Gastrointestinaltrakt im Kreislauf absorbiert zu werden, kann auch die orale Verabreichung zu einem schnellen Einsetzen therapeutisch wirksamer Blutwerte führen.
Wenngleich die transdermale Arzneimittelzufuhr häufig als vorteilhafte Verabreichungsmöglichkeit gegenüber Injektion oder oraler Dosierung angesehen wird, gilt sie normalerweise nicht als praktisch, um schnell hohe Blutwerte des Arzneimittels zu erreichen. Grund dafür ist, daß transdermale Vorrichtungen meist so funktionieren, daß sich eine beträchtliche Zeitverzögerung zwischen Auflegen der Vorrichtung auf die Haut und Realisierung der erforderlichen oder gewünschten Blutwerte ergibt.
Indes gibt es zwei bekannte Ausführungen transdermaler Vorrichtungen, die zur Bereitstellung eines Anfangsstoßes oder -impulses des Arzneimittels vorgeschlagen wurden. Die erste dieser Ausführungen ist in der US-A-4060084 beschrieben. Verwendung finden hierbei eine den Großteil des Arzneimittels enthaltende Arzneimittel-Speicherschicht, eine darunter liegende ratensteuernde Membran, die die Freisetzungsrate des Arzneimittels aus dem Speicher steuert, und eine arzneimittelbeladene Grundklebstoffschicht. Beim Auflegen dieser Art von Vorrichtung auf die Haut wandert das Arzneimittel im Klebstoff schnell in die haut und liefert einen "Stoß". Dem Stoß folgt die gesteuerte Arzneimittelzufuhr aus dem Speicher über die ratensteuernde Membran. Die zweite Ausführung ist in der US-A-4698062 beschrieben. Sie verwendet einen ersten Speicher, der eine ausreichende Arzneimittelmenge enthält, um einen Grundfluß über den gesamten Verabreichungszeitraum zu liefern, und einen zweiten Speicher, der einen Permeationsbeschleuniger in einer Menge enthält, die ausreicht, eine Beschleunigung nur zu Beginn des Verabreichungszeitraums vorzusehen. Bei dieser Ausführung hängen Größe und Dauer des Zeitraums des verstärkten Arzneimittelflusses offenbar nur von der im zweiten Speicher enthaltenen Beschleunigermenge und ihrer Wirkung auf den Fluß zur Haut ab. In der Patentschrift wird darauf verwiesen, daß dieses Muster der Arzneimittelfreisetzung mit verschiedenen Beschleunigern erreicht werden kann, u. a. Ethanol, n-Decylmethylsulfoxid, Dimethyllauramid und Polyethylenglycolmonolaurat.
In der Vergangenheit wurden bestimmte Aspekte der transdermalen Arzneimittelzufuhr aus binären Lösungsmittelsystemen untersucht. In Proc. J. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. (1991) 18:297-298 beschrieben Comfort et al. die Freisetzung von Nitroglycerin durch Leichenhaut aus Nitroglycerinlösungen in Mischungen aus Ethanol und Wasser. Auch Berner et al., J. Pharm. Sciences (1984) 78:402-407, beschrieben den Nitroglycerinfluß durch Haut aus Ethanol/Wasser-Lösungen. Ihre Untersuchungen zeigen, daß der Ethanolfluß aus der Lösung eine Funktion des Ethanol/Wasser-Verhältnisses ist, wobei ein Maximum bei einem Verhältnis von 0,5:1 auftritt, und daß der Nitroglycerinfluß eine lineare Funktion des Ethanolflusses ist. Kondo et al., Pharmacobio-Dyn. (1987) 10:587-594 und 743-749, berichten über Untersuchungen im Zusammenhang mit der Nifedipinzufuhr durch eine Ethylen-Vinylacetat-Membran und Haut aus Mischungen aus Aceton und Propylenglycol und/oder Isopropylmyristat. Sie beobachteten eine transiente Zunahme des Nifedipinflusses aus solchen Mischungen, die sie auf die Verdampfung des Acetons aus der Mischung zurückführten. Ferner lehren sie die Zugabe polymerer Mittel zur Lösung, um zu verhindern, daß das Nifedipin aus der Lösung ausfällt. Schließlich zeigen Coldman et al., J. Pharm. Sciences (1969) 58:1098-1102, daß die 16stündige kumulative transdermale Fluocinolidzufuhr aus einer binaren Mischung aus Isopropylalkohol und Isopropylmyristat eine Funktion des Verhältnisses der beiden Lösungsmittel ist und daß ein maximaler Fluß bei einem Verhältnis von 4:1 auftritt.
Die US-A-4460372 betrifft einen perkutanen Absorptionsbeschleuniger zur Verabreichung eines Arzneimittels mit einer im wesentlichen konstanten Rate durch die Haut eines Patienten.
Folglich wurde in früheren Untersuchungen gezeigt, daß der transdermale Fluß von Arzneimitteln aus gemischten Lösungsmitteln eine Funktion des Verhältnisses der einzelnen Lösungsmittel in der Mischung sein kann. Allerdings wurden in keiner der bisherigen Untersuchungen transdermale Vorrichtungen vorgeschlagen, die eine Einrichtung zum Ändern des Verhältnisses der einzelnen Lösungsmittel zueinander auf gesteuerte Weise aufweisen, um dadurch den Fluß gesteuert zu ändem. In der Erfindung kommt eine derartige Einrichtung zum Einsatz.

Offenbarung der Erfindung

Bei der Erfindung handelt es sich um eine Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels durch eine intakte Hautfläche über einen Verabreichungszeitraum, wobei sich der Arzneimittelfluß durch die Fläche zeitlich auf gesteuerte Weise ändert, wobei die Vorrichtung aufweist:
(a) einen Speicher mit dem Arzneimittel, das in einer Lösungsmittelmischung gelöst ist, die ein erstes flüchtiges Lösungsmittel und ein zweites nichtflüchtiges Lösungsmittel in einem vorbestimmten Gewichtsverhältnis aufweist, wobei das nichtflüchtige Lösungsmittel ein Hautpermeationsbeschleuniger ist, wobei der Fluß des Arzneimittels durch die Hautfläche eine Funktion des Gewichtsverhältnisses des ersten Lösungsmittels zum zweiten Lösungsmittel im Speicher ist;
(b) eine Einrichtung zum Bewirken eines gesteuerten differentiellen Transports des ersten flüchtigen Lösungsmittels relativ zu dem zweiten Lösungsmittel aus dem Speicher während des Verabreichungszeitraums, so daß das Gewichtsverhältnis des flüchtigen Lösungsmittel zum nichtflüchtigen Lösungsmittel im Speicher auf gesteuerte Weise geändert wird und dadurch auch der Fluß auf gesteuerte Weise geändert wird, wobei eine solche Einrichtung eine über dem Speicher liegende Stützschicht aufweist, die für das flüchtige Lösungsmittel durchlässig ist und die Rate reguliert, mit der das flüchtige Lösungsmittel aus dem Speicher während des Verabreichungszeitraums verdampft; und
(c) eine Einrichtung zum Aufrechterhalten einer arznei- und lösungsmittelübertragenden Beziehung der Vorrichtung mit der Hautfläche.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist ein (nicht maßstabgerechter) Seitenquerschnitt einer Ausführungsform der Erfindung.
Fig. 2 ist ein Diagramm des in-vitro-Flusses von Xanax als Funktion der Zeit in der Bestimmung nach Beispiel 1 unten.
Fig. 3 und 4 sind Diagramme des in-vitro-Flusses von Dexinedetomidin als Funktion der Zeit in der Bestimmung nach Beispiel 2 und 3 unten.
Fig. 5 ist ein (nicht maßstabgerechter) Seitenquerschnitt einer weiteren Ausführungsform der Erfindung.
Fig. 6 ist ein Diagramm des in-vitro-Flusses von Dexmedetomidin als Funktion der Zeit in der Bestimmung nach Beispiel 4 unten.

Ausführungsformen der Erfindung

In der Verwendung hierin bezeichnet der Begriff "Arzneimittel" eine biologisch aktive Verbindung oder Verbindungsmischung, die mit oder ohne Unterstützung von Hautpermeationsbeschleunigern durch Haut diffundieren kann und eine therapeutische, prophylaktische oder andere günstige Wirkung auf den Vorrichtungsträger zeigt. Arzneimittel, deren Wirksamkeit dadurch erleichtert wird, daß sie auf eine Weise verabreicht werden, die schnell therapeutisch wirksame Blutwerte vorsieht, sind zur Verwendung in der Erfindung besonders geeignet. Beispiele für solche Arzneimittel sind: Sedativa, Hypnotika und Mittel gegen Angstzustände, z. B. Diazepam, Midazolam, Lorazipam und Aprazolam; Barbiturate, z. B. Pentobarbital und Secobarbital; Antihistaminika, z. B. Hydroxyzine, Diphenhydramin, Phenothiazin, Promethazin und Propiomazin; Buterophenone, z. B. Droperidol; Opioide, z. B. Morphin, Meperidin, Fentanyl, Sufentanyl und Alfentanyl; Antiemetika, z. B. Droperidol, Hydroxyzin, Benzchinamid, Scopolamin und Cyclizin; cholinergische Antagonisten, z. B. Atropin, Scopolamm und Glycopyrrolat; und Alpha-2-Agonisten, z. B. Clonidin und Dexmedetomidin.
In der Verwendung hierin bezeichnet der Begriff "Fluß" die übertragungsrate von Arzneimittel durch Haut in der Messung durch die "in vitro human cadaver skin tests" (in-vitro- Prüfungen an menschlicher Leichenhaut) gemäß der Beschreibung in Medical Device and Diagnostic Industry (1986) 8:37-42. Vorzugsweise hat der Fluß die Maßeinheiten ug/cm²/h.
Der Begriff "flüchtig", der hierin zur Beschreibung bestimmter Lösungsmittel und Permeationsbeschleuniger verwendet wird, die in der Erfindung zum Einsatz kommen, bezeichnet Verbindungen mit einem Dampfdruck über etwa 10 mm Hg bei 25 ºC, vorzugsweise über etwa 30 mm Hg bei 25 ºC. Entsprechend bezeichnet der Begriff "nichtflüchtig", der hierin zur Beschreibung bestimmter anderer Lösungsmittel verwendet wird, die in der Erfindung zum Einsatz kommen können, Verbindungen mit einem Dampfdruck unter etwa 5 mm Hg bei 25 ºC, vorzugsweise unter etwa 1 mm Hg bei 25 ºC.
In der Verwendung hierin bezeichnet der Begriff "Anfangsimpuls" eine transiente Flußzunahme gegenüber dem Grundfluß, der über eine Verabreichung des Arzneimittels aus einer monolithischen Matrix realisiert wird, die sich aus dem in einem nichtflüchtigen Träger gelösten Arzneimittel zusammensetzt. Gewöhnlich übersteigt eine solche Zunahme den Grundfluß um das Fünf- bis Zehnfache. Entsprechend bezeichnet der Begriff "wesentlich geringer" in seiner Verwendung zur Kennzeichnung des Flusses nach dem Anfangsimpuls einen Fluß, der normalerweise 1 % bis 30 %, eher 10 % bis 20 % des während des Anfangsimpulses erreichten maximalen Flusses beträgt. Der Anfangsimpuls dauert normalerweise 0,8 bis 8 h, eher 1 bis 4 h. Normalerweise macht die Dauer des Anfangsimpulses im Fluß 1 % bis 35 %, eher 10 % bis 20 % des Verabreichungszeitraums aus.
In der Verwendung hierin bezeichnet der Begriff "Verabreichungszeitraum" den Zeitraum, über den die Vorrichtung das Arzneimittel mit einer Rate zuführt, die den therapeutischen, prophylaktischen oder günstigen Effekt erreicht und beibehält, für den das Arzneimittel indiziert ist. Gewöhnlich beträgt der Verabreichungszeitraum 1 bis 7 Tage, eher 1 bis 3 Tage.
In der Verwendung hierin bezeichnet der Begriff "Speicher" weitgefaßt das Element der Vorrichtung, in dem sich der Hauptarzneimittelvorrat befindet. Ohne Einschränkung soll dieser Begriff einen durch Wände oder anderweitig eingeschlossenen Raum erfassen, in dem sich die Arzneimittellösung befindet, sowie eine Schicht oder mehrere Schichten in Form einer Matrix, die eine Dispersion, Suspension oder andere Mischung der Arzneimittellösung in einem oder mehreren Polymeren aufweist. Häufig werden Speicher dieser zuletzt genannten Art als "monolithischer" Aufbau in der transdermalen Technik bezeichnet.
In den transdermalen Vorrichtungen der Erfindung liegt das Arzneimittel in Form einer Lösung in einer Mischung aus mindestens zwei Lösungsmitteln vor, von denen eines ein Hautpermeationsbeschleuniger ist, und der Fluß ist eine Funktion des Gewichtsverhältnisses der einzelnen Lösungen in der Mischung. Gleichermaßen ist die Gleichgewichtsabsorption der Lösungsmittel in die Haut von diesem Verhältnis abhängig. Ferner tritt der maximale Arzneimittelfluß aus einer solchen Lösungsmittelmischung bei dem Gewichtsverhältnis auf, das eine Aufteilung der Lösungsmittel in die Haut maximiert. Dieses Verhältnis läßt sich experimentell mittels herkömmlicher Gleichgewichtsabsorptionsuntersuchungen an Mischungen der Lösungsmittel bestimmen. Beispielsweise zeigen solche Untersuchungen am Ethanol-Propylenglycolmonolaurat-Binärsystem, daß das Maximum bei einem Gewichtsverhältnis von etwa 4:1 auftritt. In Fällen, in denen es wünschenswert ist, das Arzneimittel in einem Anfangsimpuls oder -stoß zu verabreichen, wird daher normalerweise das einen maximalen Arzneimittelfluß erzeugende Gewichtsverhältnis von Lösungsmitteln oder ein diesem nahekommendes Verhältnis (z.B. ± 20 %) verwendet.
Außerdem weisen die Vorrichtungen der Erfindung Einrichtungen auf, die einen differentiellen Transport der einzelnen Lösungsmittel aus dem Speicher während der Funktionslebensdauer der Vorrichtung bewirken. Hierbei können sie je nach Flüchtigkeit der Lösungsmittel und Aufbau der Vorrichtung (d. h., ob sie okklusiv ist) aus dem Speicher in die Atmosphäre durch Verdampfung transportiert werden. Alternativ können sie je nach Durchlässigkeit des Aufbaus unter dem Speicher und Durchlässigkeit der Haut für die Lösungsmittel durch Diffusion aus dem Speicher und in die Haut mit differentiellen Raten transportiert werden. In einer weiteren Alternative kann der differentielle Transport Folge einer Kombination aus differentieller Verdampfung der Lösungsmittel aus dem Speicher in die Atmosphäre und Diffusion der Lösungsmittel aus dem Speicher in die Haut mit unterschiedlichen Raten sein. Normalerweise ist die Einrichtung zum Erreichen eines solchen differentiellen Transports der Lösungsmittel aus dem Speicher eine oder mehrere über dem Speicher liegende Schichten oder Membranen, die die Verdampfungsrate mindestens eines der Lösungsmittel in die Atmosphäre steuern, und/oder eine oder mehrere unter dem Speicher liegende Schichten oder Membranen, die die Diffusionsrate mindestens eines der Lösungsmittel aus dem Speicher und in die Haut steuern.
Fig. 1 stellt eine allgemein mit 10 bezeichnete Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung dar. Die Vorrichtung 10 soll Arzneimittel in einem Anfangsirnpuls freisetzen, dem ein geringerer Fluß folgt. Sie ist so aufgebaut, daß sie einen differentiellen Transport eines flüchtigen Lösungsmittels von der Ober- oder Sichtseite der Vorrichtung bewirkt. Die Vorrichtung 10 hat die Form eines laminierten Verbundkörpers mit sechs Komponenten: (1) eine oberste undurchlässige Stützschicht 11, die die Oberseite der Vorrichtung bildet und von der Vorrichtung entfernt wird, wenn die Vorrichtung auf die Haut aufgelegt wird; (2) eine durchlässige Stützschicht 12, die die Oberseite der Vorrichtung während des Verabreichungszeitraums bildet; (3) ein eingeschlossener Arzneimittelspeicher 13, der sich aus einer Arzneimittellösung in einem nichtflüchtigen Lösungsmittel/Permeationsbeschleuniger und einem zweiten Lösungsmittel/Permeationsbeschleuniger zusammensetzt; (4) eine durchlassige Substratschicht 14, die mit der Stützschicht 12 um den Umfang des Speichers 13 versiegelt ist; (5) eine selbsthaftende Klebstoffschicht 15; und (6) eine Trennlagenschicht 16, die vor Auflegen der Vorrichtung auf die Haut entfernt wird.
Der Zweck der undurchlässigen Stützschicht 11 besteht darin zu verhindern, daß der flüchtige Permeationsbeschleuniger aus der Oberseite der Vorrichtung während der Lagerung verdampft. (Die Trennlagenschicht spielt eine entsprechende Rolle auf der entgegengesetzten Grundfläche der Vorrichtung.) Folglich ist diese Schicht aus einem Material oder einer Materialkombination hergestellt, die im wesentlichen undurchlässig für den flüchtigen Beschleuniger und vorzugsweise auch die anderen Komponenten des Speichers ist. Zudem muß sie sich vom Rest der Vorrichtung so entfernen lassen können, daß die darunter liegende durchlässige Stützschicht 12 der Atmosphäre ausgesetzt ist. Beispiele für Materialien, aus denen die Schicht 11 hergestellt werden kann, sind Metallfolien, Polycarbonat, Polyester, Polytetrafluorethylen und Polypropylen. Die Dicke der Schicht 11 ist unkritisch. Normalerweise liegt ihre Dicke im Bereich von 1 bis 20 mm.
In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung kann die undurchlässige Stützschicht entfallen, indem die Vorrichtung so verpackt wird, daß der Raum innerhalb der Verpackung eine ausreichende Menge des flüchtigen Beschleunigers in Dampfform enthält, um zu verhindern, daß der flüchtige Beschleuniger im Speicher verdampft. Anders ausgedrückt befindet sich der flüchtige Beschleunigerdampf in der Verpackung im Gleichgewicht mit dem in flüssiger Form im Speicher vorliegenden Beschleuniger. In einer weiteren alternativen Ausführungsform kann die undurchlässige Stützschicht als integrale Komponente der Verpackung so vorgesehen sein, daß bei Entnahme der Vorrichtung aus der Verpackung die Stützschicht zurückbleibt.
Unter der Schicht 11 liegt die durchlässige Stützschicht 12. Wie erwähnt wurde, bildet bei Entfernung der Schicht 11 die dadurch freigelegte Oberfläche der Schicht 12 die Oberseite der Vorrichtung. Die Stützschicht 12 ist für den im Speicher enthaltenen flüchtigen Beschleuniger ausreichend durchlässig, damit im wesentlichen eine vollständige Verdampfung des Beschleunigers innerhalb von 0,1 bis 10 Stunden, eher 0,1 bis 1 Stunde, ab dem Zeitpunkt erfolgen kann, an dem die undurchlässige Stützschicht und die Trennlage von der Vorrichtung entfernt werden und die Vorrichtung auf die Haut aufgelegt wird.
Vorzugsweise erfolgt durch die Schicht 12 keine wesentliche Absorption des Arzneimittels oder der anderen Komponenten des Speichers, während sie für den flüchtigen Beschleuniger durchlässig ist. Die Schicht kann aus einem dichten kontinuierlichen Material (im wesentlichen ohne Mikro- oder Makroporen) oder aus einem porösen oder faserartigen Material (z. B. Vliesstoff) hergestellt sein, das mit der darunter liegenden Substratschicht um den Umfang des Speichers versiegelt, vorzugsweise heißversiegelt sein kann. Vorzugsweise ist sie aus einem Polymermaterial hergestellt. Beispiele für dichte oder poröse Polymerfilme, aus denen die Schicht 12 hergestellt sein kann, sind mikroporöses Polyester und Polyethylen. Bei Verwendung dichter oder poröser Materialien beträgt die Dicke der Schicht 12 normelerweise 1 bis 10 mm, eher 2 bis 5 mm. Ein Beispiel für ein Fasermaterial, aus dem die Schicht hergestellt sein kann, ist Vliespolyester. Da die Schicht 12 durchlässig ist, sollte beachtet werden, daß diese Vorrichtung nichtokklusiv ist (d. h., sie ermöglicht den Transport von Feuchtigkeit und Gasen zu und von der Hautoberfläche).
Der Arzneimittelspeicher 13 ist zwischen der darüber liegenden Schicht 12 und der darunter liegenden Schicht 14 eingeschlossen. Wie erwähnt wurde, kann der Einschluß durch Heißversiegeln der Schichten 12 und 14 um den Umfang des Speichers erreicht werden. Der Speicher weist das Arzneimittel, das in einem ersten nichtflüchtigen Lösungsmittel gelöst ist (das Arzneimittel kann in Überschuß, in Sättigung oder unter Sättigung vorliegen), und beim Auflegen auf die Haut das flüchtige Lösungsmittel/den Permeationsbeschleuniger auf. Wahlweise kann das erste Lösungsmittel auch ein nichtflüchtiger Permeationsbeschleuniger sein. Wie zuvor erwähnt wurde, ist zur Erreichung eines maximalen Impulses das Gewichtsverhältnis des ersten Lösungsmittels zum zweiten Lösungsmittel jenes Verhältnis, das eine Aufteilung der beiden Lösungsmittel in die Haut maximiert.
Beim selektiven Verdampfen des flüchtigen Lösungsmittels über die Sichtseite der Vorrichtung ändert sich das Gewichtsverhältnis der beiden Lösungsmittel im Speicher, wodurch eine Änderung des Arzneimittelflusses bewirkt wird, der eine Funktion des Gewichtsverhältnisses der Lösungsmittel ist. Aufgrund der Änderung der Lösungsmittelzusammensetzung kann es auch zu einer Änderung der Arzneimittelkonzentration in der Lösungsmittelmischung kommen. Vorzugsweise bewirkt die Änderung der Lösungsmittelmischung eine Erhöhung der Arzneimittelkonzentration in der Lösungsmittelrnischung. Eine Kurve des Arzneimittelflusses aus der Vorrichtung 10 als Funktion der Zeit zeigt einen Anfangsimpuls des Arzneimittels, dem ein wesentlich geringerer Fluß folgt. Größe und Dauer des Impulses hängen vom anfänglichen Lösungsmittelgewichtsverhältnis, von der Arzneimittelkonzentration in der Lösungsmittelmischung, der zeitlichen Änderung des Lösungsmittelgewichtsverhältnisses und der durch das (die) Lösungsmittel bewirkten Permeationsbeschleunigung ab. In der Vorrichtung 10 ist die Änderung des Lösungsmittelgewichtsverhältnisses von der Flüchtigkeit des flüchtigen Lösungsmittels und der Durchlässigkeit der Stützschicht 12 für das flüchtige Lösungsmittel abhängig.
Der dem Anfangsimpuls folgende Arzneimittelfluß aus der Vorrichtung 10 ist ausreichend, um therapeutisch wirksame Arzneimittelwerte im Kreislauf für den gewünschten Verabreichungszeitraum aufrechtzuerhalten. Die Größe dieses Flusses hängt von der Durchlässigkeit der Haut gegenüber dem Arzneimittel ab. Durch eines oder mehrere der Lösungsmittel kann diese Durchlässigkeit erhöht werden.
Die Arzneimittelmenge im Speicher ist von der erforderlichen Freisetzungsrate des Arzneimittels aus der Vorrichtung und der beabsichtigten Lebensdauer der Vorrichtung abhängig Folglich ändert sich die spezielle Menge je nach Arzneimittel. Normalerweise macht das Arzneimittel 1 Gew.-% bis 20 Gew.-%, eher 5 Gew.-% bis 15 Gew.-% des Speichers aus. Entsprechend entfallen auf den flüchtigen Permeationsbeschleuniger normalerweise 65 Gew.-% bis 95 Gew.-% des Speichers, eher 75 Gew.-% bis 85 Gew.-% des Speichers
Beispiele für nichtflüchtige Lösungsmittel, die keine Permeationsbeschleuniger sind, die in der Erfindung verwendet werden können, sind Mineralöl, Propylenglycol und Silikonöl Beispiele für Lösungsmittel, die nichtflüchtige Permeationsbeschleuniger sind, sind Propylenglycolmonolaurat (PGML), Glycerolmonooleat (GMO), ölsäure und Benzylalkohol. Gewöhnlich liegt die Löslichkeit des Arzneirnittels in der Lösungsmittelmischung im Bereich von 50 bis 100 mg/ml, eher 70 bis 90 mg/ml.
Beispiele für flüchtige Lösungsmittel, die im Speicher verwendet werden können, sind Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylether und Aceton. Bevorzugt ist Ethanol.
Die Substratschicht 14 dient lediglich als Aufbauschicht, um eine den Speicher einschließende Grundwand zu bilden. Als solche ist sie keine ratensteuernde Diffusionssperre für das Arzneimittel aus dem Speicher zur Haut. Anders ausgedrückt ist sie im Vergleich zur Haut wesentlich durchlässiger für das Arzneimittel. Vorzugsweise hat sie eine unwesentliche oder gar keine Auswirkung auf die Arzneimittelfreisetzung aus dem Speicher zur Haut. Wie zuvor erwähnt wurde, ist sie vorzugsweise aus einem Polymermaterial hergestellt, das mit der durchlässigen Stützschicht 12 um den Umfang des Speichers versiegelt sein kann. Sie ist vorzugsweise aus einem mikroporösen Material oder einem Fasermaterial (z. B. Vlies) hergestellt. Beispiele für solche Materialien sind Vliespolyester sowie mikroporöses Polyester oder Polypropylen. Zu beachten ist, daß der Speicher als nichtfließfähige Matrix formuliert sein kann (z. B. als Hydrogel). In einem solchen Fall erübrigt sich eine Substratschicht.
Die selbsthaftende Klebstoffschicht 15 ist die Einrichtung, durch die die Vorrichtung an der Haut befestigt und daran in einer übertragungsbeziehung für Arzneimittel und Permeationsbeschleuniger gehalten wird. Folglich steht die Grundfläche der Schicht 15 in direkter Berührung mit der Haut während der Verwendung der Vorrichtung, und ihre Fläche entspricht der Hautfläche, die das Arzneimittel durchläuft. Wie die Schicht 14 ist die Schicht 15 keine ratensteuernde Sperre und hat kaum, wenn überhaupt, Einfluß auf den Arzneimittel- oder Beschleunigerfluß aus dem Speicher zur Haut. Normalerweise ist sie aus einem arzneimitteldurchlässigen Polymer hergestellt, das herkömmlich für selbsthaftende Klebstoffe in transdermalen Vorrichtungen zur Arzneimittelzufuhr zum Einsatz kommt. Beispiele für solche Klebstoffe sind Polysiloxane, Polyacrylate, plastifizierte Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyesterblockamid-Copolymere mit niedrigem Molekulargewicht (z. B. PEBAX-Copolymere), Polyurethane und gummiartige Polymere, z. B. Polyisobuten. Bei Bedarf kann diese Schicht auch arzneimittelbeladen sein.
In der Ausführungsform von Fig. 1 bilden die Substratschicht 1 und die Klebstoffschicht 15 einen Diffusionsweg für das Arzneimittel und den (die) Beschleuniger, um aus dem Speicher zur Haut zu wandern. In alternativen Ausführungsformen, in denen keine "In-line"-Klebstoffschicht verwendet wird (sondern z. B. ein Umfangsring aus Klebstoff, ein Klebstoffüberzug, Bandagen oder andere Befestigungseinrichtungen), um die Vorrichtung an der Haut zu halten, ist nur die Substratschicht 15 der Diffusionsweg aus dem Speicher zur Haut, und ihre mit der Haut in Berührung stehende Fläche entspricht der Hautfläche, durch die das Arzneimittel in den Kreislauf verabreicht wird. Hierbei liegt diese Fläche (gebildet durch die Klebstoffschicht oder die Substratschicht) normalerweise im Bereich von 10 cm² bis 100 cm², eher 20 cm² bis 60 cm².
Die Trennlagenschicht 16 ist aus einem herkömmlichen, für Arzneimittel/Beschleuniger undurchlässigen Polymerfilm (z. B. Polyester) hergestellt, der von sich aus abziehbar ist oder durch solche Techniken wie Silikon- oder Fluorkohlenwasserstoffbehandlung abziehbar gemacht ist.
In Fig. 5 ist eine weitere allgemein mit 20 bezeichnete Ausführungsform der erfindungsgemaßen Vorrichtung dargestellt. Die Vorrichtung 20 ist so gestaltet, daß der Arzneimittelspeicher ein "Monolith" ist (d. h., eine Dispersion von Arzneimittellösung in einem Polymer) und der differentielle Lösungsmitteltransport aus der Vorrichtung gesteuert wird durch eine über dem Speicher liegende halbdurchlassige Membran, die die Verdampfungsrate eines der Lösungsmittel aus der Vorrichtung steuert, sowie eine darunter liegende Membran, die die Diffusionsrate des (der) Lösungsmittel(s) zur Grundfläche der Vorrichtung steuert.
Die Vorrichtung 20 besteht aus einem fünfschichtigen laminierten Verbundkörper. Die Ober- oder Sichtseitenschicht 21 ist eine entfernbare undurchlässige Stützschicht, die der Schicht 11 der Vorrichtung 10 entspricht. Zu Beginn des Verabreichungszeitraums wird die Schicht 21 von der Vorrichtung entfernt. Die nächste mit 22 bezeichnete Schicht ist eine halbdurchlässige Membran, die die Oberseite der Vorrichtung nach Entfernung der Schicht 21 bildet. Unter der Schicht 22 befindet sich die Speicherschicht 23. Bei der Schicht 23 handelt es sich um eine Mehrphasendispersion. Eine Phase der Dispersion ist hydrophil und weist ein hydrophiles Polymer auf, z. B. ein Polyaminoacrylat, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylcellulose oder Polyethylenoxid. Die andere Phase der Dispersion ist hydrophob und weist ein hydrophobes Polymer auf, z. B. ein Polyacrylat, Polyisobutylen oder Polydimethylsiloxan auf Lösungsmittelbasis. Eine oder beide Arten von Polymeren haben normalerweise selbsthaftende Eigenschaften. Zumeist gehört die Arzneimittellösung zur hydrophilen Phase und bildet einen Teil davon. Normalerweise bildet das hydrophile Polymer etwa 5 Gew.-% bis 25 Gew.-% des gesamten hydrophoben/ hydrophilen Polymergehalts der Schicht, und auf das hydrophobe Polymer entfällt der Rest (75 % bis 95 %). Die Lösungsmittelmischung bildet etwa 5 Gew.-% bis 50 Gew.-% der Gesamtschicht, und das Arzneimittel macht etwa 1 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Gesamtschicht aus.
Die Schicht 23 kann durch Mischen der Lösungen des hydrophilen und hydrophoben Polymers, Vergießen der resultierenden Mischung zu einem Film und Entfernen des Lösungsmittels aus der Mischung formuliert werden. Anschließend wird die Arzneimittelmischung in der Lösungsmittelmischung in den Film sorbiert. Eine Verteilung der Lösung im Film kann erleichtert werden, indem eine Saugschicht (z. B. eine poröse oder faserartige Schicht wie die zuvor beschriebenen) auf die Oberfläche des Films aufgetragen wird. Zur Vermeidung einer Verdampfung der Lösungsmittel wird der mit Lösung bedeckte Film selbst abgedeckt oder anderweitig eingeschlossen.
Unmittelbar unter der Speicherschicht 23 liegt eine zweite halbdurchlässige Membranschicht 24. Gemeinsam mit der halbdurchlässigen Membran 22 reguliert sie den Transport der flüchtigen Lösungsmittelkomponente der Lösungsmittelmischung aus der Schicht 23. Insbesondere reguliert die Membran 22 die Verdampfung des flüchtigen Lösungsmittels in die Atmosphäre, während die Membran 24 die Diffusion des Lösungsmittels aus dem Speicher zur Haut reguliert. Deutlich ist, daß alternative Ausführungsformen der Vorrichtung 20 hergestellt werden können, in denen die Membran 24 entfällt. In solchen Ausführungsformen wird der Lösungsmitteltransport aus der Vorrichtung ausschließlich durch die Membran 22 reguliert. Halbdurchlässige Membranmaterialien sind in der Technik bekannt, und Beispiele dafür sind vernetzte Silikongummis und Polyurethane. Die Unterseite der Membran 22 wirkt als Grundfläche der Vorrichtung, wenn die Vorrichtung an der Haut angebracht ist. Folglich muß sie selbsthaftende Klebstoffeigenschaften haben, oder alternativ muß eine andere Einrichtung, z. B. ein Klebstof füberzug oder eine Klebstoffschicht am Umfang, zur Befestigung der Vorrichtung an der Haut verwendet werden.
Unter der Schicht 24 liegt eine entfernbare Trennlagenschicht 25. Vor Auflegen der Vorrichtung auf die Haut wird die Trennlagenschicht entfernt.
Die Vorrichtungen von Fig. 1 und 5 können durch herkömmliche Gieß- und Laminiertechniken hergestellt werden. Handelsübliche Filme oder Vliesstoffe können für die undurchlässige Stützschicht, Trennlage, durchlässige Stützschicht und Substratschicht sowie für die halbdurchlässigen Membranen zum Einsatz kommen. Handelsübliche selbsthaftende Klebstoffe können verwendet werden, um die Klebstoffschicht und die Matrixschicht in monolithischen Vorrichtungsarten herzustellen. Die Speicherkomponenten lassen sich durch herkömmliche Mischverfahren, bei Bedarf unter Verwendung von Geliermitteln, formulieren, um eine Formulierung mit gewünschten physikalischen Eigenschaften herzustellen.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Erfindung näher veranschaulicht. Durch diese Beispiele soll die Erfindung keinesfalls eingeschränkt werden.

Beispiel 1

Dieses Beispiel zeigt die Erfindung in der Verwendung zur Verabreichung des Arzneimittels Alprazolam (vertrieben unter der Bezeichnung Xanax), das zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen oder panischen Störungen indiziert ist. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnen Prozentangaben Gewichtsprozente.
Klebstoff wurde hergestellt durch Mischen von 5 % Propylenglycolmonolaurat (PGML) und 0,5 % Xanax in Silikonklebstoff 2920 (Dow Corning). Mit dem Klebstoff wurde eine fluorbeschichtete Trennlage unter Verwendung eines Gardner-Messers mit feststehendem Spalt von 8 Milli-Inch (2 mm) beschichtet. Zur Entfernung des Lösungsmittels wurde der Klebstoff 30 min bei 70 ºC getrocknet. Danach wurde der Klebstoff auf ein Stück Celgard 2400 (mikroporöses Polypropylen) laminiert, das als Heißsiegelsubstrat dient. Dieses Laminat wird als Kontaktlaminat bezeichnet.
Das Speicherfluid wurde durch Mischen von 80 % Ethanol mit 15 % PGML und 5 % Xanax hergestellt. Ein zweites Kontroll-Speicherfluid wurde durch Mischen von 15 % Ethanol mit 80 % gemischten Pflanzenölen (MVO, eine Mischung aus natürlichem Sojabohnen- und Kokosnußöl) und 3 % Xanax formuliert. Die Mischungen wurden gerührt, bis klare Lösungen erhalten wurden.
Das Kontaktlaminat wurde zur Prüfung in vitro auf die Haut geklebt, und das Speicherfluid wurde auf die Oberseite des Laminats pipettiert. Dadurch wurde der Effekt einer Herstellung einer vollständigen Vorrichtung oder eines vollständigen Pflasters nachgebildet.
Modifizierte Franzsche Senkrechtzellen wurden für Permeationsuntersuchungen in vitro verwendet, die zur Bestimmung des Stoßeffekts durchgeführt wurden. Die Trennlage wurde vom System abgezogen, und die undurchlässige Stützfolie wurde ebenfalls unmittelbar vor Auflegen des Systems auf durch Wärme abgetrennte menschliche Epidermis entfernt. Danach wurden die Epidermis und das Pflaster zwischen den Spender- und Empfängerfächern angeordnet und verspannt. Die Empfängerfächer wurden mit Phosphatpuffer gefüllt, und die Temperatur wurde auf 32 ºC gehalten. In voreingestellten Abständen wurden Proben entnommen und durch HPLC geprüft.
In Fig. 2 sind die Ergebnisse der Prüfungen grafisch gezeigt. Darstellungsgernäß zeigte die erfindungsgemäße Vorrichtung einen Zufluß mit Anfangsimpuls, während die Kontrollvorrichtung keinen Anfangsimpuls zeigte.

Beispiel 2

Dieses Beispiel zeigt die Verwendung der Erfindung zur Zufuhr des Arzneimittels Dexmedetomidin.
Klebstoff wurde hergestellt durch Mischen von 5 % PGML und 0,5 % Dexinedetomidin in Silikonklebstoff 2920 (Dow Corning). Mit dem Klebstoff wurde eine fluorbeschichtete Trennlage unter Verwendung eines Gardner-Messers mit feststehendem Spalt von 8 Milli-Inch (2 mm) beschichtet. Danach wurde der Klebstoff auf ein Stück Celgard 2400 (mikroporöses Polypropylen) laminiert, das als Heißsiegelsubstrat dient. Dieses Laminat wird als Kontaktlaminat bezeichnet.
Das Stützlaminat wurde durch Heißlaminieren einer Reynolds-Folie 720 (1-Milli-Inch-Folie mit einer Heißsiegelbeschichtung) auf Reernay 2250 (Vliespolyester) hergestellt. Diese Heißsiegelung ist zerstörungsfrei, d. h. die Materialien können getrennt werden, ohne sie zu zerstören.
Das Speicherfluid wurde durch Mischen von 80 % Ethanol mit 20 % PGML hergestellt. Einhundert mg/g Dexmedetomidin wurden zugegeben, und die Mischung wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde.
Anschließend wurde das Stützlaminat nicht zerstörungsfrei mit dem Kontaktlaminat (Vlies in Berührung mit dem Heißsiegelsubstrat) an drei Seiten des Pflasters heißversiegelt. Ein 2 Inch mal 1,5 Inch großes Vliesstück wurde in das Pflaster durch die offene Seite gegeben, um als Schwamm zu wirken und das Speicherfluid zu halten (dies hat keine Auswirkung auf die Pflasterfunktion, erleichtert jedoch die Herstellung). Zweihundertneunzig Mikroliter des Speicherfluids wurden in jedes Pflaster durch die offene Seite pipettiert. Danach wurde die offene Seite durch Heißsiegeln verschlossen, um das Fluid einzuschließen.
Modifizierte Franzsche Senkrechtzellen wurden für Permeationsuntersuchungen in vitro verwendet, die zur Bestimmung des Stoßeffekts durchgeführt wurden. Die Trennlage wurde vom System abgezogen, und die undurchlässige Stützfolie wurde ebenfalls unmittelbar vor Auflegen des Systems auf durch Wärme abgetrennte menschliche Epidermis entfernt. Danach wurden die Epidermis und das Pflaster zwischen den Spender- und Empfängerfächern angeordnet und verspannt. Die Empfängerfächer wurden mit Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 5,0 gefüllt, und die Temperatur wurde auf 32 ºC gehalten. In voreingestellten Abständen wurden Proben entnommen und durch HPLC geprüft. In Fig. 3 sind die Ergebnisse dieser Prüfungen dargestellt.
Abwandlungen an den vorstehend beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung, die dem Fachmann auf dem Gebiet transdermaler Vorrichtungen zur Arzneirnittelzufuhr deutlich sind, sollen vom Schutzumfang der nachfolgenden Ansprüche erfaßt werden.

Beispiel 3

Auch dieses Beispiel zeigt die Verwendung der Erfindung zur Verabreichung von Dexmedetomidin. Im Vergleich zum Beispiel 2 wurde in diesem Beispiel der Klebstoffschicht kein Arzneimittel oder PGML zugegeben.
Mit dem Klebstoff wurde eine fluorbeschichtete Trennlage unter Verwendung eines Gardner-Messers mit feststehendem Spalt von 8 Milli-Inch (2 mm) beschichtet. Der Klebstoff wurde 30 Minuten bei 70 ºC zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet. Danach wurde der Klebstoff auf ein Stück Celgard 2400 (mikroporöses Polypropylen) laminiert, das als Heißsiegelsubstrat dient. Dieses Laminat wird als Kontaktlaminat bezeichnet.
Das Stützlaminat wurde durch Heißlaminieren einer Reynolds-Folie 720 (1-Milli-Inch-Folie mit einer Heißsiegelbeschichtung) auf Reernay 2250 (Vliespolyester) hergestellt. Diese Heißsiegelung ist zerstörungsfrei, d. h. die Materialien können getrennt werden, ohne sie zu zerstören.
Das Speicherfluid wurde durch Mischen von 80 % Ethanol mit 20 % Propylenglycolmonolaurat hergestellt. Einhundert mg/g Dexmedetomidin wurden zugegeben, und die Mischung wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde.
Anschließend wurde das Stützlaminat nicht zerstörungsfrei mit dem Kontaktlaminat (Vlies in Berührung mit dem Heißsiegelsubstrat) an drei Seiten des Pflasters heißversiegelt. Ein 2 Inch mal 1,5 Inch großes Vliesstück wurde in das Pflaster durch die offene Seite gegeben, um als Schwamm zu wirken und das Speicherfluid zu halten (dies hat keine Auswirkung auf die Pflasterfunktion, erleichtert jedoch die Herstellung). Zweihundertneunzig Mikroliter des Speicherfluids wurden in jedes Pflaster durch die offene Seite pipettiert. Danach wurde die offene Seite durch Heißsiegeln verschlossen, um das Fluid einzuschließen.
Modifizierte Franzsche Senkrechtzellen wurden für Permeationsuntersuchungen in vitro verwendet, die zur Bestimmung des Stoßeffekts durchgeführt wurden. Die Trennlage wurde vom System abgezogen, und die undurchlässige Stützfolie wurde ebenfalls unmittelbar vor Auflegen des Systems auf durch Wärme abgetrennte menschliche Epidermis entfernt. Danach wurden die Epidermis und das Pflaster zwischen den Spender- und Empfängerfächern angeordnet und verspannt. Die Empfängerfächer wurden mit Phosphatpuffer gefüllt, und die Temperatur wurde auf 32 ºC gehalten. In voreingestellten Abständen wurden Proben entnommen und durch HPLC geprüft.
In Fig. 4 sind die Ergebnisse dieser Prüfungen dargestellt. Zum Vergleich ist in Fig. 4 auch der Fluß aus der Vorrichtung von Beispiel 2 aufgenommen.

Beispiel 4

Eine Vorrichtung vom Typ mit Matrix- oder Monolithspeicher, in der das Gewichtsverhältnis eines binären Lösungsmittelsystems durch eine darüber liegende durchlässige Schicht reguliert wird, wurde wie folgt hergestellt:
Polydimethylsiloxan (Dow Corning 4201) und ein Polyaminoacrylat (Plastoid E35H) in einem Gewichtsverhältnis von 9:1 in Kombination mit 0,5 % oder 1 % Dexmedetomidin wurden gemischt, auf eine Trennlagenschicht vergossen und 30 Minuten auf 70 ºC erwärmt, um Lösungsmittel zu verdampfen. Eine durchlässige Schicht (Celgard als mikroporöses Polypropylen oder ein Vliespolyester) wurde auf den Gießfilm gelegt, und eine gesättigte Dexmedetomidinlösung in einer Ethanol-PGML- Mischung mit einem Gewichtsverhältnis von 4:1 wurde auf die durchlässige Schicht aufgetragen. Die Menge der Lösung betrug 50 Gew.-% oder 100 Gew.-% der Polymermischung. Die Zusammenstellungen wurden 24 h bei Umgebungstemperatur abgedeckt, um die Lösung von der Polymermischung absorbieren zu lassen. Anschließend wurden die Zusammenstellungen aufgedeckt, die Trennlage wurde vorn Film abgezogen, und der Dexmedetomidinfluß aus den resultierenden Vorrichtungen wurde wie zuvor bestimmt.
In Fig. 6 sind die Ergebnisse der Flußprüfungen dargestellt.
Abwandlungen an den vorstehend beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung, die dem Fachmann auf den Gebieten der Chemie, der transdermalen Arzneimittelzufuhr, der Pharmakologie und verwandten Gebieten deutlich sind, sollen vom Schutzumfang der nachfolgenden Ansprüche erfaßt werden.

Claims

1. Vorrichtung (10, 20) zum Verabreichen eines Arzneimittels durch eine intakte Hautf läche über einen Verabreichungszeitraum, wobei sich der Arzneimittelfluß durch die Fläche zeitlich auf gesteuerte Weise ändert, wobei die Vorrichtung aufweist:

(a) einen Speicher (13, 23) mit dem Arzneimittel, das in einer Lösungsmittelmischung gelöst ist, die ein erstes flüchtiges Lösungsmittel und ein zweites nichtflüchtiges Lösungsmittel in einem bestimmten Gewichtsverhältnis aufweist, wobei das nichtflüchtige Lösungsmittel ein Hautpermeationsbeschleuniger ist, wobei der Fluß des Arzneimittels durch die Hautfläche eine Funktion des Gewichtsverhältnisses des ersten Lösungsmittels zu dem zweiten Lösungsmittel in dem Speicher ist;

(b) eine Einrichtung (12, 14, 22, 24) zum Bewirken eines gesteuerten differentiellen Transports des ersten flüchtigen Lösungsmittels relativ zu dem zweiten Lösungsmittel aus dem Speicher während des Verabreichungszeitraums, so daß das Gewichtsverhältnis des flüchtigen Lösungsmittel zu dem nichtflüchtigen Lösungsmittel in dem Speicher auf gesteuerte Weise geändert wird und dadurch auch der Fluß auf gesteuerte Weise geändert wird, wobei eine solche Einrichtung eine über dem Speicher liegende Stützschicht (12, 21) aufweist, die für das flüchtige Lösungsmittel durchlässig ist und die Geschwindigkeit reguliert, mit der das flüchtige Lösungsmittel aus dem Speicher während des Verabreichungszeitraums verdampft; und

(c) eine Einrichtung (15, 24) zum Aufrechterhalten einer arznei- und lösungsmittelübertragenden Beziehung der Vorrichtung mit der Hautfläche.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Einrichtung unter (b) zusätzlich eine unter dem Speicher liegende Membran (14, 24) aufweist, die für das erste und zweite Lösungsmittel, jedoch in unterschiedlichem Grad, durchlässig ist und die Geschwindigkeiten reguliert, mit denen das erste und zweite Lösungsmittel aus dem Speicher zu der Haut diffundieren.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das bestimmte Gewichtsverhältnis etwa das Gewichtsverhältnis ist, bei dem die Aufteilung des ersten und zweiten Lösungsmittels in die Haut maximal ist.

4. Vorrichtung nach einem der vorhergegangenen Ansprüche, wobei das erste Lösungsmittel Ethanol und das zweite Lösungsmittel Propylenglycolmonolaurat ist und das bestimmte Gewichtsverhältnis etwa 4:1 beträgt.

5. Vorrichtung nach einem der vorhergegangenen Ansprüche, wobei der Speicher die Form eines eingeschlossenen Raums hat, in dem die Arzneimittellösung in dem ersten und zweiten Lösungsmittel enthalten ist.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Speicher die Form einer Polymermatrix hat, in der die Arzneimittellösung in dem ersten und zweiten Lösungsmittel dispergiert ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei die Polymermatrix eine Mischung aus einem hydrophoben Polymer und einem hydrophilen Polymer aufweist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die Arzneimittellösung in dem ersten und zweiten Lösungsmittel mit dem hydrophilen Polymer verknüpft ist.

9. Vorrichtung nach einem der vorhergegangenen Ansprüche, wobei die Einrichtung (c) eine "In-line"-Schicht aus einem selbsthaftenden Klebstoff (15) ist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei die Membran selbsthaftende Klebstoffeigenschaften hat und die Einrichtung zum Aufrechterhalten einer arznei- und lösungsmittelübertragenden Beziehung der Vorrichtung mit der Hautfläche bildet.

11. Vorrichtung nach einem der vorhergegangenen Ansprüche zur Verwendung bei der Verabreichung eines Arzneimittels durch eine intakte Hautfläche über einen Verabreichungszeitraum.