DE69132943T2

DE69132943T2 - Behandlungssystem mittels Iontophorese

Info

Publication number: DE69132943T2
Application number: DE69132943T
Authority: DE
Inventors: Robert Tapper
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1990-11-01
Filing date: 1991-11-04
Publication date: 2002-10-10
Anticipated expiration: 2011-11-05
Also published as: EP0776676A2; KR940006527B1; AU8692191A; MY107878A; JPH06178815A; IL119166A0; HK1001913A1; IL119164A0; AU648834B2; ATE157016T1; ES2106045T3; CA2054545A1; ES2169823T3; IE913812A1; DE69127342T2; EP0776676B1; IE80720B1; MX9101871A; IL119167A0; IL99919A0

Description

Stand der Technik

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Verbesserungen einer Vorrichtung, die eine elektrotherapeutische Behandlung eines biologischen Subjekts (einschließlich Tieren und Pflanzen) bewirkt, wie etwa durch die iontophoretische Verabreichung von Arzneimitteln, und im Besonderen betrifft die vorliegende Erfindung eine neue und verbesserte Vorrichtung zur Anwendung einer topischen Behandlung mittels Iontophorese der Haut eines menschlichen Körpers.
In der Zeit rund um den Jahrhundertwechsel wurde eine Vielzahl von Elektrodenarten zur Anwendung "elektrischer Behandlungen" am menschlichen Körper offenbart. Die Elektroden wurden in der Regel im Verhältnis zu dem zu behandelnden Organ an dem Körper platziert. Derartige "elektrische Behandlungen" umfassten einen umfassenden Bereich von Anwendungen. Beliebt waren in der Vergangenheit zum Beispiel galvanische (Direktstrom) Behandlungen aufgrund ihrer polaren Effekte auf ionisierte Moleküle, wobei bewirkt wird, dass die ionisierten Moleküle durch die Haut gedrückt werden, und zwar für gewöhnlich auf oberflächliche Art und Weise. Dieses Phänomen ist als Iontophorese bekannt und wird für die Einführung von Arzneimitteln oder einfach nur Feuchtigkeit in die Haut eines Patienten eingesetzt.
Im Besonderen können beispielsweise einige Zink- und Kupferionen bei der Behandlung verschiedener Hautinfektionen eingesetzt werden. Ferner wurden Chlorione zum Lösen oberflächlicher Narben verwendet. Ferner können gefäßerweiternde Arzneimittel bei rheumatischen und peripheren Gefäßerkrankungen eingesetzt werden, und durch die Iontophorese lokaler anästhetischer Arzneimittel kann eine Hautanästhesie bewirkt werden. Darüber hinaus vermeidet die iontophoretische Verabreichung von Arzneimitteln die gastrointestinalen Nebenwirkungen, die teilweise mit der direkten Einnahme derartiger Arzneimittel verbunden sind.
Die vorstehend genannten iontophoretischen Behandlungen haben sich zwar als wirksam erwiesen, allerdings ist auch bekannt, dass sie von einer Reihe unerwünschter Nebenwirkungen begleitet werden. Dazu zählen das Auftreten von Hautverletzungen in Form von iontophoretischen Verbrennungen und Reizungen in dem behandelten Bereich sowie die Bildung unerwünschter Bläschen und Blasen auf der Haut in dem behandelten Bereich. Es wurden verschiedene komplizierte oder mit Kompromissen versehene Verfahren zum Verhindern dieser iontophoretischen Verbrennungen entwickelt. Diese Verfahren und Vorrichtungen waren bislang jedoch nicht ausreichend wirksam, um Reizungen und die Bildung von Bläschen oder Blasen auf der Haut in dem behandelten Bereich zu verhindern. Somit sind iontophoretische Behandlungen normalerweise auf verhältnismäßig schwache elektrische Ströme sowie verhältnismäßig kurze Verabreichungszeiträume von kennzeichnenderweise zwanzig Minuten und darunter beschränkt.
In der europäischen Patentanmeldung EP-A-60452 wird eine iontophoretische Vorrichtung zur Einführung ionischer Substanzen in Körpergewebe unter Verwendung von Elektroden beschrieben, die durch elektrischen Strom betrieben werden.
Dem Stand der Technik entsprechende Systeme zur iontophoretischen Verabreichung von Arzneimitteln sind bislang ferner primär auf die Verabreichung eines Arzneimittels mit nur einer einzigen Polarität zu einem bestimmten Zeitpunkt an einen bestimmten Bereich bei verhältnismäßig schwachen Konzentrationen beschränkt, und wobei diese Systeme sich nicht für die gleichzeitige Verabreichung einer Mehrzahl von Arzneimitteln eignen. Ferner gab es praktisch keine zufriedenstellenden iontophoretischen Vorrichtungen, die verhältnismäßig einfach, wirtschaftlich, kompakt und portabel sind und sich gleichzeitig für eine sichere, langfristige Verabreichung über mehrere Tage eignen, sobald sie an dem Patienten vorgesehen worden und in Betrieb genommen worden sind. Versuche, diese Anforderungen zu erfüllen, umfassten verhältnismäßig komplexe Puffersysteme, elektrische Systeme oder andere kompensatorische Systeme, die sich nicht als vollständig zweckmäßig oder zufriedenstellend erwiesen.
Zusätzlich zu den vorstehenden Schwierigkeiten waren iontophoretische Systeme in der Vergangenheit nicht wirksam bei der Verabreichung von Arzneimitteln mit verhältnismäßig großen und/oder schweren molekularen Strukturen. Ferner waren bei Arzneimittelzusammensetzungen, die der iontophoretischen Verabreichung von therapeutischen Arzneimitteln dienen sollten, häufig Puffermittel für die pH-Regelung erforderlich. Die pH-Regelung an der Verabreichungsstelle des therapeutischen Arzneimittels ist bislang im wesentlichen unbekannt. Ferner sind bei iontophoretischen Systemen dahingehend Probleme aufgetreten, ausreichend hohe Infusionsraten zu erreichen. Zurückzuführen ist dies auf den verhältnismäßig hohen elektrischen Widerstand und/oder die schlechte Permeabilität an der Stelle der Verabreichung.
Die vorstehend genannten Schwierigkeiten und unerwünschten Nebenwirkungen der iontophoretischen Behandlung haben zu einer nicht gerade begeisternden Annahme der iontophoretischen Technik in der Medizin geführt, ungeachtet der potenziell großen und vielfältigen Vorteile, die durch deren Einsatz und Entwicklung realisiert werden können.
Folglich haben die Fachleute im Bereich Entwicklung und Einsatz iontophoretischer Systeme in der Medizin schon seit langem den Bedarf nach einer praktischen und wirksamen Vorrichtung erkannt, die Verbrennungen, Reizungen sowie die Bildung von Blasen und Bläschen auf der Haut in dem Bereich verhindert, der der iontophoretischen Behandlung ausgesetzt ist, und zwar über längere, dauerhafte Behandlungszeiträume. Der Bedarf betrifft Systeme, die körperlich in einer verhältnismäßig einfachen, wirtschaftlichen und kompakten Konfiguration vorgesehen werden können, die therapeutische Arzneimittel mit einer verhältnismäßig hohen Rate und in hohen Konzentrationen verabreichen können, ohne dass dafür Puffermittel oder ähnliches erforderlich sind, die große molekulare Substanzen, wie etwa Insulin und dergleichen verabreichen können, die gleichzeitig eine Mehrzahl von Arzneimitteln auf verhältnismäßig einfache Art und Weise ohne abgestimmte Polarität der Arzneimittel verabreichen können, die zur Verringerung des Widerstands und der Erhöhung der Permeabilität verwendet werden können und die zur zuverlässigen pH-Regelung an der Stelle der Verabreichung des Arzneimittels eingesetzt werden können. Die vorliegende Erfindung erfüllt all diese Anforderungen und noch mehr, wie dies aus der folgenden Beschreibung deutlich wird.

Zusammenfassung der Erfindung

Vorgesehen ist gemäß der vorliegenden Erfindung eine Vorrichtung zur Anwendung einer Behandlung mittels Iontophorese an einem biologischen Subjekt gemäß dem gegenständlichen Anspruch 1.
Vorgesehen ist gemäß der vorliegenden Erfindung kurz und allgemein eine Vorrichtung zur topischen Anwendung elektrischer Energie auf einer geeigneten Oberfläche eines biologischen Subjekts, wie zum Beispiel auf der Haut eines menschlichen Körpers, im Besonderen für die langfristige Verabreichung von Arzneimitteln und dergleichen oder für eine andere elektrotherapeutische Behandlung, und wobei dadurch die obengenannten Unzulänglichkeiten und unerwünschten Nebenwirkungen deutlich minimiert werden und ganz verhindert werden können. Ferner ist die Fertigung des erfindungsgemäßen Systems verhältnismäßig kostengünstig. Das System kann in einer vollständig eigenständigen bzw. unabhängigen, verhältnismäßig einfachen und kompakten Konfiguration körperlich verpackt werden. Es ermöglicht höhere Raten der Verabreichung von Arzneimitteln sowie höhere Arzneimittelkonzentrationen. Ferner können mehrere Arzneimittel gleichzeitig auf einfache Art und Weise verabreicht werden. Es ermöglicht eine pH-Regelung an der Stelle der Verabreichung, es ist in der Lage, Arzneimittel mit großen und schweren Molekülen zu verabreichen, es ist wirksamer bakterientötend und es ist so angeordnet, dass es sicher, einfach und zuverlässig für die Eigenbehandlung durch eine Durchschnittsperson im normalen Einsatz zu Hause sowie über längere Zeiträume von mehreren Tagen eingesetzt werden kann. Ferner umfasst die Ausführung der vorliegenden Erfindung die mögliche wesentliche Reduzierung des elektrischen Widerstands an der Stelle der Verabreichung an dem Patienten, so dass die Permeabilität und die Penetration deutlich verbessert werden können, wodurch wiederum die Arzneimittelverabreichung gefördert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft grundsätzlich ein neues und verbessertes System für die Verabreichung Von Arzneimitteln mittels Iontophorese, wobei elektrischer Gleichstrom durch die Haut eines Körpers geleitet wird, und wobei der elektrische Strom periodisch umgekehrt wird und der Strom in die entgegengesetzte Richtung durch die Haut geleitet wird, um wirksam einen Wechselstrom mit sehr niedriger Frequenz zuzuführen.
Es ist allgemein bekannt, dass die positive iontophoretische Elektrode zusätzlich zu ihrer Hauptfunktion des Leitens ionischer Substanzen gleicher Polarität in die Haut eines Subjekts leider auch die Haut verletzende Chlorwasserstoffsäure erzeugt. In ähnlicher Weise erzeugt die negative iontophoretische Elektrode zusätzlich zu ihrer Hauptfunktion des Leitens ionischer Substanzen dergleichen Polarität in die Haut leider auch die Haut verletzendes Natriumhydroxid. Innerhalb des vorstehend genannten Frequenzbereichs der vorliegenden Erfindung verabreicht jede leitende Polarität jedoch die gewünschten ionischen therapeutischen Substanzen und eliminiert zusätzlich die unerwünschten, die Haut verletzenden Ionen durch den Umkehrabschnitt des elektrischen Kreislaufs. Der Grund für die Neutralisierung der aggressiven, Verletzungen bewirkenden Chemikalien, d. h. der Chlorwasserstoffsäure und des Natriumhydroxids, ist die Tatsache, dass diese beiden Chemikalien einen endlichen Zeitraum auf der Haut benötigen, um Verletzungen zu verursachen. Somit wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch die kritische Frequenzauswahl des Wechselstrom-Treibsignals bewirkt, dass sich diese Verletzungen verursachenden Chemikalien gegenseitig ausschalten, bevor eine Verletzung eintritt. Somit konnte eine Optimierung einer lange erwünschten therapeutischen Vorrichtung mit geringeren Nebenwirkungen erreicht werden.
Vorgesehen ist gemäß der vorliegenden Erfindung eine elektronische Schaltkreisanordnung, um automatisch in sich regelmäßig wiederholenden zeitlichen Intervallen eine Umkehr des elektrischen Stroms zu bewirken, und zwar gemäß dem vorstehend beschriebenen, im wesentlichen kritischen Frequenzbereich, und das System kann so angepasst werden, dass es die iontophoretische Behandlung bei jeder gewünschten Stärke des elektrischen Stroms durchführt.
Im Besonderen betrifft die vorliegende Erfindung ein neuartiges Konzept zur Überwindung der unerwünschten Ionen, die an der negativen und positiven Elektrode eines Systems zur iontophoretischen Verabreichung von Arzneimitteln erzeugt werden, wobei diese Ionen neben anderen unerwünschten Wirkungen während der Iontophorese zu Verletzungen der Haut führen. Bei dem Versuch der Nachbildung der Funktion der Arzneimittelverabreichung einer Infusionseinheit, die dauerhaft über Tage eingesetzt wird, weisen die iontophoretischen Vorrichtungen der Vergangenheit allgemein nicht zufriedenstellende Ergebnisse auf, und zwar aufgrund ihrer unpraktischen Funktionsweise, ihrer Komplexität und/oder der erheblichen Hautverletzungen, die sie verursachen. Wenn ein Einsatz über mehrere Tage verlangt wird, so muss die neue, vereinfachte und verbesserte Technologie gemäß der vorliegenden Erfindung die die Haut verletzende Säure und das Alkali besiegen bzw. überwinden, die an den Elektroden erzeugt werden. Die neue Technologie, die dazu führt, dass die Chlorwasserstoffsäure und das Natriumhydroxid sich gegenseitig unschädlich machen, wurde in Verbindung mit dem bereits genannten elektrischen Wechselstrom mit sehr niedriger Frequenz erreicht, der aufgrund seiner derartig langsamen Geschwindigkeit die Arzneimittelverabreichung eines Gleichstromsystems nachahmt, wobei ansonsten schädliche Ione auf der gleichen Hautfläche abgelagert werden, so dass sie sich gegenseitig neutralisieren, bevor eine Verletzung der Haut überhaupt auftreten kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht ein herkömmlicher Wechselstromgenerator ein Arzneimittel in die Haut eines Patienten, wobei jedoch die entgegenwirkenden schädlichen Chemikalien neutralisiert werden, die inhärent an den Ausgangselektroden entstehen, wenn diese sich während der elektrische Strom fließt in einer wässrigen Lösung oder einem Gel in Kontakt mit der Haut befinden. Für die Umkehr des elektrischen Stroms mit einer langsamen Rate von ungefähr 0,0027 Hz auf 10 Hz konnte bezüglich des Verhaltens des Arzneimittels festgestellt werden, dass das Arzneimittel wie ein Gleichstromsignal reagiert, wobei die Polarität zu jedem bestimmten Zeitpunkt eine Arzneimittelkomponente gleicher Polarität in die Haut treibt. Dabei wird der Vorteil erreicht, dass die an der Elektrode erzeugte unerwünschte Chemikalie bei Umkehr der Signalpolarität neutralisiert worden ist und eine entgegengesetzte Chemikalie erzeugt hat, die sich beide gegenseitig an der Hautgrenzfläche aufgehoben haben.
Dieses erfindungsgemäße, nicht invasive System mit minimalen Nebenwirkungen dient dazu, Arzneimittel systemisch, lokal oder auf beide Arten und Weisen zu verabreichen, wobei sich das System ferner auch für eine andere iontophoretische Behandlung eignet, wie zum Beispiel zur Schweißunterdrückung und dergleichen. Das System kann in zwei oder mehr Ausführungen vorgesehen werden, d. h. als lange haltbares iontophoretisches Paket mit unabhängiger Elektronik oder als eine größere Einheit mit einem Elektronikgehäuse für die Stromversorgung und Steuerung, das mit Anschlüssen versehen ist. Dabei steckt der Benutzer ein elektrisches Verlängerungskabel in die Anschlüsse ein und bringt das andere Ende des Kabels, das in einem entfernten Applikatorgehäuse endet, das sich für iontophoretische Elektroden und Arzneimittelspeicher eignet, an dem Patienten an. Diese größere, leistungsstärkere Einheit dient allgemein kurzfristigeren Einsätzen. Große Einheiten, welche den erfindungsgemäßen Frequenzbereich verwenden, können auch für die Behandlung von Flächen wie etwa einem Fuß verwendet werden, der in einem flüssigen Tensid eingetaucht ist, das mit einem Antipilzmittel oder dergleichen gemischt ist.
Bei früheren iontophoretischen Gleichstromvorrichtungen war eine "inaktive" oder Erdrückleitungs-Elektrode zur elektrischen Vervollständigung der Schaltung zwingend erforderlich. Häufig war diese Elektrode entfernt angeschlossen ("distale" Elektrode), wodurch eine komplizierte, raumgreifende Komponente hinzugefügt wurde. Selbst bei einer Anordnung der inaktiven Elektrode angrenzend an die aktive, Arzneimittel treibende Elektrode, nahm sie in der Regel mindestens die Hälfte des Raums der Vorrichtung ein, und dies nur zu einem einfachen, eindimensionalen Zweck - der Vervollständigung einer elektrischen Schaltung. Bei dem Wechselstromsystem gemäß der vorliegenden Erfindung wird die sogenannte "inaktive" Elektrode aktiviert, so dass sie dazu beiträgt, das Arzneimittel in die Haut zu treiben, wenn sich dessen wechselnde Polarität ändert, so dass sie mit der Polarität des therapeutischen Arzneimittels übereinstimmt. Somit werden beide Elektroden für die Infusion therapeutischer Arzneimittel in den Patienten verwendet. Aus Sicht des Arztes bzw. des Mediziners ist dies mit einem weiteren Vorteil verbunden. Die Polarität des Arzneimittels muss nicht mehr bekannt sein, um es in dem Arzneimittelbehälter mit der richtigen Polarität zu platzieren, da sich die Polarität jedes Behälters bzw. Speichers regelmäßig umkehrt. Ansonsten könnten Fehler gemacht werden. Der Mediziner muss ferner keine Applikatoren mit zwei unterschiedlichen Funktionen vorrätig halten - einen für positiv und einen für negativ. Die Größe des Applikators verdoppelt sich in der Praxis aufgrund der Gegenwart des erfindungsgemäßen Wechselstromsignals.
Das erfindungsgemäße System verwendet ferner verhältnismäßig kostengünstige Silikon-/Kohleelektroden. Dieses Material kommt zwar allgemein in TENS-Vorrichtungen (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulators) zum Einsatz, allerdings wird es nicht für beide Elektroden für übliche iontophoretische Gleichstromvorrichtungen eingesetzt. Der Grund dafür ist die Tatsache, dass die nicht-metallischen Elektroden kennzeichnenderweise nach kurzer Einsatzdauer einen hohen Widerstand aufweisen, worauf ein deutlicher Abfall des Laststroms folgt (dies gilt besonders für die positive Elektrode). Bei einem langsamen Wechselstromsignal konnte festgestellt werden, dass dieser Widerstandsaufbau nicht erfolgt, wobei beide Elektroden den gewünschten niedrigen elektrischen Widerstand beibehalten. Die Alternative zu diesen kostengünstigen Elektroden wären Elektroden aus reinem und besonders teurem Palladium, Platin oder Rhodium, die eine Korrosion so gering wie möglich halten, wobei jedoch in der Folge die Möglichkeit existiert, dass Metallionen in die Haut getrieben werden und zusätzlich zu "Störungen" beitragen.
Die Präsenz von Chlorwasserstoffsäure und Natriumhydroxid haben dahingehend einen Nutzwert, dass diese Chemikalien eine bakterientötende Wirkung haben. Jede dieser Substanzen tötet andere Gruppen von Bakterien ab. Bei der herkömmlichen Gleichstromvorrichtung ist nur eine Chemikalie an einer Elektrode vorhanden und greift somit nur eine bestimmte Mikrobengruppe an. Bei einem erfindungsgemäßen Wechselstromsignal erfolgt die antibakterielle Wirkung gegen die Mikrobengruppen, die durch beide Polaritäten bewirkt werden, und wobei innerhalb des im wesentlichen kritischen Frequenzbereichs der Erfindung ferner eine Verletzung der Haut verhindert wird.
Bisher war allgemein anerkannt, dass durch iontophoretische Systeme verabreichte Arzneimittel zwingend auf eine Konzentration von ungefähr ein bis zwei Prozent beschränkt sein muss. Eine Erhöhung der Arzneimittelkonzentration würde nicht nur keinen Anstieg der Arzneimittelkonzentration in der Haut mit sich bringen, vielmehr könnte sie durch das "Durcheinander" und die Konkurrenz beim Eintritt in einen sehr engen Durchgang (den Ekkrinkanal) sogar das Ausmaß des verabreichten Arzneimittels verringern. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen langsamen Wechselstromsignals kann die Arzneimittelkonzentration jetzt sogar deutlich auf über zwei Prozent erhöht werden, begleitet von sehr bedeutenden Vorteilen, welche einen höheren therapeutischen Wert und eine kürzere Behandlungszeit einschließen.
Der Grund dafür, dass das langsame Wechselstromsignal eine höhere Arzneimitteldosierung oder Konzentration auf über zwei Prozent ermöglicht, ist wie folgt gegeben: Wenn sich in dem Arzneimittelspeicher zum Beispiel ein positiv geladenes Arzneimittel befindet, wenn die positive Hälfte des Wechselstromsignals den gleichen Speicher steuert, so wird die positive Komponente des Arzneimittels abgestoßen und in die Haut getrieben. Da alle Arzneimittelmoleküle ferner eine negative Komponente aufweisen, die in diesem Fall als unproduktives "Durcheinander" in dem Speicher verbleibt (in einer Gleichstromvorrichtung), wenn das Wechselstromsignal auf der anderen Hälfte des Signals negativ wird, wird die negative Komponente ebenfalls in die Haut getrieben, wodurch das vorstehend beschriebene "Durcheinander" in dem Speicher verhindert wird. Diese "Säuberung" des Bereichs durch die Entfernung des ansonsten die Verabreichung behindernden Durcheinanders ermöglicht höhere Arzneimittelkonzentrationen.
Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung betrifft die Fähigkeit zur Verabreichung von Arzneimitteln, die große und/oder schwere Molekularstrukturen aufweisen, wie etwa Insulin, da die Betriebsfrequenz des erfindungsgemäßen Systems sowohl das "Durcheinander" als Hindernis bei der Arzneimittelübertragung entfernt als auch angemessene molekulare Transportzeiten vorsieht.
In einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das durch das erfindungsgemäße System erzeugte Steuersignal in jeder Hinsicht identisch und entgegengesetzt, so dass sich entgegengesetzte unerwünschte chemische Substanzen gegenseitig aufheben und einen neutralen pH-Wert von ungefähr 7 aufrecht erhalten. Die elektrische Schaltkreisanordnung kann ebenfalls modifiziert werden, um den positiven Abschnitt des elektrischen Kreislaufs zu bevorzugen, anstatt immer mit genau der gleichen Amplitude wie der negative Abschnitt des Kreislaufs vorgesehen zu sein. Da die Haut auf natürliche Weise bei einem pH-Wert von ungefähr 5, 6 säurebildend ist, würde die Amplitude des positiven Signals nach oben verstellt, um einen pH-Wert vorzusehen, der mit der Haut besser kompatibel ist. Natürlich kann der entgegengesetzte Effekt auf Wunsche dadurch erreicht werden, dass die Amplitude des negativen Abschnitts des elektrischen Kreislaufs im Verhältnis zu dem positiven Abschnitt erhöht wird.
Die Aufrechterhaltung eines neutralen pH-Werts eines Arzneimittels kann wünschenswert sein, und zwar unter anderem aus Gründen der Arzneimittelstabilität, der Permeabilität und der Reizungskontrolle. Bei einpoligen iontophoretischen Gleichstromvorrichtungen, bei denen an den Elektroden extreme Säure- oder Alkaliwerte erzeugt werden, würde das Arzneimittel schnell einen der Extremwerte erreichen. Beim Einsatz eines erfindungsgemäßen Wechselstromsignals mit im wesentlichen identischen und entgegengesetzten Zyklushälften sowohl bezüglich der Amplitude als auch der Dauer würde der pH-Wert an der Stelle der Verabreichung eines Arzneimittels im wesentlichen neutral vorgesehen werden, wie dies dargelegt worden ist. Es gibt jedoch Situationen, in denen es wünschenswert sein kann, den pH-Wert von einem neutralen Wert geregelt zu verändern. Durch Anpassen der Nullbezugslinie oder der elektrischen Vorspannung des vorstehend beschriebenen symmetrischen Wechselstromsignals nach oben oder unten (mittels Schalter), kann die Amplitude des positiven Signals im Verhältnis zu dem negativen Signal erhöht oder verringert werden und vice versa, und somit kann der pH-Wert im Verhältnis zu dem neutralen Wert erhöht oder verringert werden. Auf chemische Hilfsstoffe, die üblicherweise in Arzneimittelzusammensetzungen zum Einsatz kommen, wie etwa Puffer und isotonische Arzneimittel, sollte bei einer iontophoretischen Arzneimittelzusammensetzung verzichtet werden, um das "Durcheinander" bzw. die Störungen weiter zu verringern.
Ferner konnte festgestellt werden, dass es Situationen gibt, in denen höhere Arzneimittelkonzentrationen durch Änderungen des pH-Wertes von einem neutralen Wert und Erhöhung des Ausmaßes der geladenen Form des zu verabreichenden Arzneimittels erreicht werden können.
Die moderne Behandlung erfordert häufig die gleichzeitige Infusion mehrerer Arzneimittel. Dies ist als Mehrfachtherapie bekannt und wird kennzeichnenderweise durch Einführen von zwei Kathetern zweier unterschiedlicher Infusionsbestecke durchgeführt, die verschiedene Arzneimittel für die Behandlung mehrerer Probleme in einem Patienten aufweisen. Bei einem nicht-invasiven (ohne Katheter) iontophoretischen Patch kann dies einfach mit dem Doppelspeichersystem erreicht werden, das von der vereinfachten, wirtschaftlicheren und zuverlässigen erfindungsgemäßen Konstruktion sowie dem zugehörigen Verfahren verwendet wird, indem in jeden Speicher bzw. Behälter ein anderes Arzneimittel gegeben wird. Die Arzneimittel können die gleiche oder eine unterschiedliche Polarität aufweisen. Die Wirtschaftlichkeit einer Einheit, die zwei unterschiedliche Behandlungen ermöglicht, ist offensichtlich.
Da die beiden Elektroden bei der erfindungsgemäßen Anordnung "aktiv" sind, kann das System zusätzlich die doppelte Arzneimittelmenge im Vergleich zu einer vergleichbaren iontophoretischen Gleichstromvorrichtung verabreichen. Wenn zum Beispiel das zu verabreichende Arzneimittel positiv und das Signal in einem Arzneimittelspeicher zu einem bestimmten Zeitpunkt positiv ist, so verabreicht dieser Speicher das Arzneimittel an die Haut. Gleichzeitig ist der andere Speicher negativ und das gleiche Arzneimittel fließt in der Regel nicht. Wenn jedoch ein negatives "Träger-Arzneimittel" Bestandteil der Zusammensetzung ist, so fließt dieses Träger- Arzneimittel auf der negativen Hälfte des elektrischen Kreislaufs, wobei es das gewünschte positiv geladene aktive Arzneimittel mit sich zieht. Obwohl das gewünschte Arzneimittel polaritätsempfindlich ist, verdoppelt das erfindungsgemäße System somit die Menge des verabreichten Arzneimittels. Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel, das das gleiche Konzept verwendet, wird ein amphoterisches (Dipol) Tensid als Bestandteil der Arzneimittelzusammensetzung verwendet. Das Arzneimittel strömt nicht nur ununterbrochen, vielmehr wird die Effizienz der Strömungsrate sehr erheblich durch die Durchlässigkeitseigenschaften des Tensids verbessert.
Zusätzlich zu den vorstehenden Merkmalen kann die Ausführung der vorliegenden Erfindung ferner den vorbereitenden Prozess der Infusion eines ionogenen Tensids, amphoterisch oder kationisch, an der Stelle der Verabreichung des Arzneimittels umfassen, um den Belastungswiderstand durch eine Erhöhung der Permeabilität und der Penetration zu senken, und um dadurch höhere elektrische Stromwerte und eine höhere Arzneimittelverabreichung bei einer im Verhältnis niedrigeren Steuerspannung zu ermöglichen. Dieser Prozess erhöht die Permeabilität der Haut, im Besonderen an den Handflächen und den Fußsohlen. Die elektrische Einleitung des Tensids an der Stelle der Verabreichung ist deutlich wirksamer als jedes Einweichen oder Betupfen.
Folglich haben die Fachleute im Bereich Entwicklung und Einsatz iontophoretischer Systeme in der Medizin schon seit langem den Bedarf nach einer praktischen und wirksamen Vorrichtung erkannt, die Verletzungen der Haut sowie die Bildung von Blasen und Bläschen auf der Haut in dem Bereich verhindert, der der iontophoretischen Behandlung ausgesetzt ist, und zwar über längere, dauerhafte Behandlungszeiträume. Der Bedarf betrifft Systeme, die körperlich in einer verhältnismäßig einfachen, wirtschaftlichen und kompakten Konfiguration vorgesehen werden können, die therapeutische Arzneimittel mit höher Eindringtiefe mit einer verhältnismäßig hohen Rate und in hohen Konzentrationen verabreichen können, ohne dass dafür Puffermittel oder ähnliches erforderlich sind, die große und/oder schwere molekulare Substanzen, die gleichzeitig eine Mehrzahl von Arzneimitteln mit gleicher oder unterschiedlicher Polarität verabreichen können, und die zur zuverlässigen pH-Regelung an der Stelle der Verabreichung des Arzneimittels eingesetzt werden können.
Diese und andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden genauen Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen der veranschaulichenden Ausführungsbeispiele besser verständlich.

Beschreibung der Zeichnungen

Es zeigen
Fig. 1 eine erfindungsgemäß konstruierte iontophoretische Patch-Verabreichungsvorrichtung, die an dem Arm eines Menschen installiert ist;
Fig. 2 eine vergrößerte Perspektivansicht eines gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiels eines gemäß der vorliegenden Erfindung konstruierten iontophoretischen Patches, wobei Teilstücke zur Veranschaulichung des inneren Aufbaus im Aufbruch dargestellt sind;
Fig. 3 eine Schnittansicht im wesentlichen entlang der Linie 3-3 aus Fig. 2;
Fig. 4 ein Flussdiagramm eines die Merkmale der vorliegenden Erfindung ausführenden Verfahrens;
Fig. 5 ein Flussdiagramm eines erweiterten erfindungsgemäßen Verfahrens; und
Fig. 6 ein kombiniertes gesamtes Blockdiagramm und eine elektrische Prinzipskizze, einschließlich Signalformen, eines gegenwärtig bevorzugten iontophoretischen Verabreichungssystems, das die Merkmale der vorliegenden Erfindung ausführt.

Beschreibung des bzw. der bevorzugten Ausführungsbeispiele

In Bezug auf die Zeichnungen und im Besonderen in Bezug auf die Abbildung aus Fig. 1 ist eine iontophoretische Patch- Verabreichungsvorrichtung (10) mit einer verhältnismäßig einfachen, wirtschaftlichen, zuverlässigen und kompakten Konstruktion dargestellt, welche die Merkmale der vorliegenden Erfindung ausführt, und wobei die Vorrichtung gemäß der Abbildung an dem Arm 11 eines geeigneten biologischen Subjekts angebracht ist, so dass das Patch die Haut des Subjekts für eine entsprechende Verabreichung der therapeutischen Behandlung durch die iontophoretische Verabreichung von Arzneimitteln oder dergleichen berührt.
Die Vorrichtung 10 ist in ihrer gegenwärtig bevorzugten Ausführung als kompaktes Patch dargestellt, jedoch wird der Fachmann erkennen, dass auch eine strukturell größere und/oder physikalische Verpackungseinheit (nicht abgebildet) verwendet werden kann, die einen Anschlusselektroden-Applikator zur Berührung mit der Haut aufweist und ferner verschiedene Merkmale der vorliegenden Erfindung ausführt.
Wie dies aus den Abbildungen der Fig. 2 und 3 am besten ersichtlich ist, handelt es sich bei dem iontophoretischen Patch 10 um eine sehr kompakte, kreisförmige, zylindrische Vorrichtung, die hauptsächlich aus einem äußeren Kunststoffgehäuse mit internen, vorzugsweise integral geformten Trennwänden bzw. Baffles hergestellt wird. Das Kunststoffgehäuse und die Trennwände werden kennzeichnenderweise aus einem elektrisch isolierenden, elastischen Vinylmaterial oder dergleichen geformt.
Die internen Trennwände unterteilen das Innere des iontophoretischen Patches 10 (das unter dem Warenzeichen LECTRO PATCH von der General Medical Company, Los Angeles, Kalifornien vertrieben wird) in entsprechende obere und untere, hohle Innenkammern 12 und 13, und zwar im Besonderen durch ein internes Trennwandelement 14 bzw. Baffle-Element. Die obere Kammer 12 weist eine kompakte Elektronik-Baueinheit 15 auf, die einen geeigneten Mikrochip und eine Batterie- Stromversorgung aufweist. Die obere Kammer 12 ist durch das Trennwandelement 14 aus Kunststoff elektrisch von der unteren Kammer 13 isoliert.
Die untere Kammer 13 weist ein Paar iontophoretischer Elektroden 16a und 16b auf, die kennzeichnenderweise aus einem elektrisch leitfähigen Silikon-/Köhlenstoff-Material bestehen, und die voneinander durch eine elektrisch nicht leitfähige Trennwand 17 aus Kunststoff getrennt sind, die eine Trennwand vorsieht, welche die untere Kammer 13 in ein Paar halbkreisförmiger Elektrodenkammern und Speicher 18a und 18b unterteilt. Die Kammern 18a und 18b dienen als Gehäuse für die Elektroden 16a, 16b und weisen die therapeutische Substanz auf, die letztendlich in das biologische Subjekt eingeführt wird, wobei der Arzneimittel-Infusionsweg allgemein durch die Pfeile 20 in der Abbildung aus Fig. 3 dargestellt ist.
Die iontophoretischen Elektroden 16a, 16b sind mit der elektronischen Baueinheit 15 in geeigneter Weise über entsprechende elektrisch leitfähige Ansätze 21a und 21b elektrisch verbunden, die sich durch entsprechend geschlitzte Öffnungen in der Kammer erstrecken, welche das Trennwandelement 14 teilt. Die Silikon-/Kohle-Elektroden 16a, 16b werden kennzeichnenderweise aus einem leitfähigen Kunststoff mit 1-2 Ohm pro Quadratzentimeter hergestellt. Bei den Elektroden 16a, 16b handelt es sich in einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel vorzugsweise um Silikon-/Kohle-Elektroden, jedoch können sie ebenso aus einem anderen elektrisch leitfähigen, korrosionsbeständigen Material hergestellt werden. In Verbindung mit dem bei dem erfindungsgemäßen System verwendeten Wechselstromsignal tritt in den Silikon-/Kohle-Elektroden nur ein geringfügiger oder kein Widerstandsaufbau auf.
Die Arzneimittelspeicher 18a und 18b werden entweder mit einem Gel gefüllt, das die zu verabreichenden therapeutischen Substanzen aufweist oder mit einem Paar Filzkissen 22a und 22b, die entsprechend mit den abzugebenden Substanzen gesättigt sind. Wenn Arzneimittel iontophoretisch verabreicht werden sollen, die eine lokale Reizung oder Hypersensibilität erzeugen können oder eine derart hohe Permeabilität aufweisen, dass sie die Gefahr einer Überdosierung in sich bergen, so kann zwischen der Haut und dem Gel oder den Filzkissen 22a, 22b eine Schutzmembran vorgesehen werden. Derartige Schutzmembrane, wie z. B. ionensensitive Membrane oder Membrane mit regelbarer Porosität, sind im Fach allgemein bekannt.
Ferner steht ein elektrischer Schiebeschalter 24 zugänglich für eine Bedienungsperson durch eine obere Deckplatte 26 aus Kunststoff vor, die an die Oberseite des äußeren Gehäuses der iontophoretischen Vorrichtung 10 geklebt ist, wobei der Schalter die Auswahl der Dosierung und die Einstellung der zeitlichen Behandlungsdauer ermöglicht. Der Schalter 24 ist in der Kammer 12 elektrisch mit der Elektronik-Baueinheit 15 verbunden. Der Schalter 24 kann selektiv zwischen einer Stellung "0" (aus) an die Schalterstellungen "LO" (schwacher Strom oder eine niedrige Rate der Arzneimittelverabreichung) oder "HI" (starker Strom oder höhere Rate der Arzneimittelverabreichung) bewegt werden, um die Vorrichtung 10 entweder "aus" zu schalten, so dass der elektrische Betrieb beendet wird, oder um die Vorrichtung für einen Betrieb mit schwachem oder mit starkem Strom einzustellen, wobei dieser Zustand an dem Patienten für kennzeichnenderweise 7 Tage bzw. 10 Tage aufrechterhalten werden kann, und zwar bei Bedarf ununterbrochen.
Die Funktion des Schalters 24 aus Fig. 1 mit den Markierungen "0" (ausgeschaltet), "LO" und "HI" ist wie folgt gegeben:
1) An der Stellung "0" ist die Vorrichtung nicht funktionsfähig. Die Stellung kann auch für ein "ausgeschaltetes" Intervall verwendet werden, nachdem eine der anderen Stellungen für die Arzneimittelverabreichung verlassen worden ist.
2) An der Behandlungsstellung "LO" wird das Arzneimittel mit dem schwächsten Strom mit einer ununterbrochenen, geregelten Rate eingeführt. Diese Stellung kann für Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite für die Infusion auf niedrigem Niveau verwendet werden. Eine weitere Verwendungsmöglichkeit für diese Stellung ist ein Arzneimittel mit einer langen Halbwertzeit mit einer Dosierungsverordnung absatzweiser "0"-Stellungen, um eine Akkumulation zu verhindern, die zu einer Toxizität führen könnte.
3) An der Behandlungsstellung "HI" des Schalters 24 wird das Arzneimittel mit einer Stromstärke zugeführt, die kennzeichnenderweise doppelt so hoch ist wie in der Stellung "LO". Die Stellung kann dazu verwendet werden, die Wirksamkeit für Arzneimittel mit kurzer Halbwertzeit aufrecht zu erhalten, wie etwa von Peptiden. Die Stellung "HI" kann ferner für eine Bolus-Dosierung nach der Stellung "LO" eingesetzt werden, wenn dies therapeutisch indiziert ist.
Bei Bedarf kann ein zu dem Gleitschalter 24 ähnlicher zweiter Schalter (nicht abgebildet) zusätzlich vorgesehen werden und ähnlich angeordnet werden, so dass dieser durch die Deckplatte 26 des äußeren Gehäuses der iontophoretischen Vorrichtung 10 vorsteht und auf ähnliche Weise mit der inneren Elektronik- Baueinheit 15 verbunden werden kann, um selektiv die Frequenz des Niederfrequenz-Arbeitszyklus des iontophoretischen Patches 10 zu regeln, wenn Moleküle unterschiedlicher Größe dem Patienten per Infusion zugeführt werden sollen. Diesbezüglich können die unterschiedlichen Frequenzen für die Abscheidung der schwereren Moleküle verwendet werden, wie etwa von Insulin und dergleichen, so dass während dem Abschnitt des elektrischen Arbeitszyklus, wenn das bestimmte Molekül aus den Arzneimittelspeichern 18a, 18b in die Haut des behandelten Subjekts eingeführt wird, längere Arzneimittel-Transportzeiten ermöglicht werden. Bei Bedarf kann das elektrische System modifiziert werden, und zwar auf eine im Fach allgemein bekannte Art und Weise, so dass die Signalfrequenz periodisch automatisch geregelt wird.
Zusätzlich kann ein dem Schalter 24 ähnlicher dritter Schalter (nicht abgebildet) derart verwendet werden, wie dies nachstehend in Verbindung mit der genaueren Beschreibung des iontophoretischen Steuersystems und der entsprechenden Schaltkreisanordnung beschrieben wird, um das Verhältnis der Amplitude von den Vorwärts- zu den Rückwärts-Abschnitten des gesamten elektrischen Niederfrequenz-Wechselstrom-Arbeitzyklus zu regeln, und zwar zum Zwecke der Regelung des effektiven pH- Werts an der Oberfläche, z. B. der Haut, des Patienten für eine Vielzahl von medizinischen Gründen.
Eine LED-Prüfanzeige 28 erstreckt sich von der Kammer 13 für die Elektronik-Baueinheit unterhalb der Deckplatte 26 durch eine entsprechende Öffnung in der Deckplatte und kann von oberhalb des iontophoretischen Patches 10 betrachtet werden, um den korrekten elektrischen Betrieb des Systems für den Benutzer zu bestätigen. Ein zusätzlicher Schalter (nicht abgebildet), wie zum Beispiel ein Membranschalter, der innerhalb des Patches 10 unterhalb der Deckplatte 26 angeordnet ist und durch Druck auf die flexible Druckplatte betätigt werden kann, kann vorgesehen sein, um die Anzeige 28 selektiv mit dem elektrischen Schaltkreis zu verbinden Und die Verbindung zu lösen, um die Leistungsaufnahme zu minimieren, wenn die Anzeige nicht benötigt wird.
Wie dies bereits vorstehend beschrieben worden ist, ist die vorliegende Erfindung selbstverständlich nicht auf die physikalische Verpackung als Patch 10 beschränkt. Eine größere Elektronik-Baueinheit kann sich auch in einem entfernten Instrument befinden, welches die Elektronik-Baueinheit aufweist, und es kann sowohl eine Stromversorgung mittels Batterie als auch über Netzanschluss realisiert werden. Dabei würde eine lokaler Applikator elektrisch über Kabel mit dem entfernten Instrument verbunden. Der Applikator würde darin entsprechende iontophoretische Elektroden und Arzneimittelspeicher aufweisen, wie dies in der Kammer 13 des Patches 10 aus den Abbildungen der Fig. 1 bis 3 der Fall ist.
In Bezug auf Fig. 4 der Zeichnungen wird das Gesamtverfahren, das die zahlreichen Vorteile der vorliegenden Erfindung ermöglicht, umfassend veranschaulicht und definiert. Diesbezüglich umfasst das Verfahren den Schritt 30 der Zufuhr von elektrischem Strom an ein Paar iontophoretischer Elektroden, wie etwa die Elektroden 16a und 16b in dem in den Abbildungen der Fig. 1 bis 3 veranschaulichten iontophoretischen Patch 10. Die elektrische Polarität und somit die Richtung des von den Elektroden und durch den Patienten fließenden Stroms wird danach in dem Schritt 31 periodisch umgekehrt (zweimal je Wechselstromzyklus), und zwar bei niedrigen Frequenzen in dem im wesentlichen kritischen Bereich von ungefähr 10 Hz bis einmal alle drei Minuten oder einer Niederfrequenzgrenze von ungefähr 0,0027 Hz, um die Vielzahl der vorstehend und nachstehend in Bezug auf die Ausführung der vorliegenden Erfindung beschriebenen Vorteile zu realisieren. Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von Lidocain wird das System optimal in einem Bereich zwischen einem Zyklus pro Minute und einem Zyklus alle sechs Minuten betrieben, wobei ein Zyklus alle zwei Minuten kennzeichnend ist.
Die Abbildung aus Fig. 5 zeigt ein grundlegendes Blockdiagramm, welches die vorliegende Erfindung veranschaulicht, wobei eine Stromquelle 32 zu einer entsprechenden Signalform- und Taktschaltung 33 gerichtet ist, um den vorstehend beschriebenen Niederfrequenz-Wechselstrom- Arbeitszyklus zu erzeugen, der danach als elektrischer Strom zu den iontophoretischen Elektroden 34 geleitet wird, um dem Patienten 11, der den elektrischen Verbraucher des Systems darstellt, Arzneimittel zu verabreichen. Das in der Abbildung aus Fig. 5 dargestellte System kann in einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung durch ein detaillierteres System implementiert werden, das in der Abbildung aus Fig. 6 der Zeichnungen dargestellt ist.
In näherem Bezug au die Abbildung aus Fig. 6 der Zeichnungen ist ein zur Zeit bevorzugtes Ausführungsbeispiel eines Gesamtsystems dargestellt, das einem regelbaren Belastungswiderstand (dem Patienten) einen geregelten und periodisch umkehrbaren elektrischen Strom zuführt, wobei der elektrische Strom die Polarität und die Strömungsrichtung periodisch bei sehr niedriger Frequenz ändert. In dem Ausführungsbeispiel aus Fig. 6 erfolgt ein ruckfreier Übergang zwischen den Polaritäten ohne Kurvenunterbrechung, wodurch beim Patienten bei der Umkehr des elektrischen Stroms das Empfinden von Stößen verhindert wird. Die Stärke und der Arbeitszyklus der positiven und negativen Ströme sind im wesentlichen identisch. Das System aus Fig. 6 verwendet eine herkömmliche Gleichstrom-Stromversorgung.
In der Abbildung aus Fig. 6 wird die Zeitsteuerung der Stromumkehr durch einen Oszillator 50 bestimmt, der an seinem Ausgang 41 scharfe Übergänge zwischen beiden Ebenen erzeugt, wie dies durch die Kurvenform 42 dargestellt ist. Die elektrische Ausgabe 41 wird einem Wellenformgestaltungsnetzwerk 43 zugeführt, um stufenweise elektrische Übergänge zu erzeugen, wie dies durch die Ausgabe- Wellenform 44 auf Leitung 45 dargestellt ist. Die elektrische Ausgabe des Oszillators 40 und somit die Richtung der geglätteten Wellenform werden umgekehrt, wenn die Wellenform einen vorbestimmten Grenzwert 47 überschreitet, der an der Verbindungsstelle 46 durch die Steuerung eines Grenzwerterfassungs-Teilsystems 50 bestimmt wird. Die Spannungswellenform 44 wird abzüglich des Grenzwerts 47 über die Leitung 48 einem geeigneten Spannungs-Strom-Umsetzer- Teilsystem 49 zugeführt.
Die Polarität des elektrischen Stroms durch einen freibeweglichen Verbraucher 51 (z. B. den Patienten) wird zum Zeitpunkt der Grenzwertüberschreitung umgekehrt, wenn der Momentanstrom des elektrischen Verbrauchers gleich Null ist, wie dies durch die Wellenform 52 in der Abbildung aus Fig. 6 dargestellt ist. Ein Relais-Teilsystem 53 steuert eine Mehrzahl von Schaltern 54a-54d, wie dies durch die Wellenform 55 dargestellt ist, um diese Polarität so lange aufrecht zu erhalten, bis der Grenzwert das nächste Mal überschritten wird, wobei weiche Übergänge zwischen den elektrischen Stromwerten erzeugt werden, die konstruktionsbedingt im wesentlichen die gleiche Stärke bei umgekehrten Vorzeichen aufweisen. Der verhältnismäßig langsame Anstieg und Abfall, die durch die Anstiegs- und Abfallflanken der Wellenform 52 deutlich werden, sehen das wünschenswerte linear Ansteigen oder Abfallen jedes Halbkreises vor, um Stoßempfindungen so gering wie möglich zu halten.
Ein Beispiel für die spezielle elektrische Schaltkreisanordnung, die sich für die Implementierung des Systems aus Fig. 6 eignet, ist in dem anhängigen Anhang A ausgeführt, wobei dieser Anhang hiermit ausdrücklich durch Verweis enthalten ist.
Bei dem in dem erfindungsgemäßen System verwendeten langsamen Wechselstromsignal kann die Arzneimittelkonzentration jetzt deutlich über zwei Prozent erhöht werden, wobei zu den wichtigen Vorteilen ein gesteigerter therapeutischer Wert und eine kürzere Behandlungszeit zählen. Der Grund dafür ist es, wenn sich zum Beispiel ein positiv geladenes Arzneimittel in dem Arzneimittelspeicher befindet, wenn die positive Hälfte des Wechselstromsignals den gleichen Speicher steuert, so wird die positive Komponente des Arzneimittels abgestoßen und in die Haut getrieben. Da alle Arzneimittelmoleküle auch eine negative Komponente aufweisen, würde diese negative Komponente normalerweise als unproduktives "Durcheinander" in dem Speicher verbleiben. Wenn das Wechselstromsignal jedoch in der anderen Hälfte des Signals negativ wird, wird die negative Komponente ebenfalls in die Haut getrieben, wodurch ein "Durcheinander" in dem Speicher verhindert wird. Diese "Säuberung" des Bereichs durch das Entfernen eines ansonsten die Verabreichung störenden "Durcheinanders" ermöglicht deutlich höhere Arzneimittelkonzentrationen.
Aus Gründen der Arzneimittelstabilität, Permeabilität und Reizungsregelung sowie aus anderen Gründen kann es wünschenswert sein, einen neutralen pH-Wert eines Arzneimittels aufrecht zu erhalten. Ein einpoligen iontophoretischen Gleichstromvorrichtungen, bei denen an den Elektroden extreme Säure- und Alkaliwerte erzeugt werden, würde das Arzneimittel schnell eines der Extreme erreichen. Unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Wechselstromsignals und im wesentlichen gleichen und entgegengesetzten Halbzyklen sowohl bezüglich der Amplitude und der Dauer würde der pH-Wert an der Stelle der Arzneimittelverabreichung im wesentlichen neutral gestaltet. Wie dies bereits vorstehend beschrieben worden ist, können Situationen auftreten, in denen es wünschenswert ist, den pH-Wert von neutral zu ändern. Durch Anpassen der Nullbezugslinie oder der elektrischen Vorspannung des vorstehend beschriebenen symmetrischen Wechselstromsignals nach oben oder unten (per Schalter) kann die Amplitude des positiven Signals im Verhältnis zu dem negativen Signal erhöht oder verringert werden und vice versa, und somit kann der pH- Wert im Verhältnis zu einem neutralen Wert erhöht oder gesenkt werden. Chemische Hilfsstoffe, die häufig in Arzneimittelzusammensetzungen vorkommen, die jedoch nicht Bestandteil einer iontophoretischen Arzneimittelzusammensetzung sein sollten, sind Puffer und isotonische Arzneimittel.
Das Einfügen einer positiven oder negativen Vorspannung in die Wellenform 52 aus Fig. 6 umfasst das Hinzufügen eines separaten Gleichstroms mit entsprechender Polarität durch den Verbraucher 51. Der Vorbelastungsstrom kann dem Wechselstrom, dessen Wellenform in der Abbildung aus Fig. 6 dargestellt ist, nicht direkt hinzugefügt werden, da dieser dann auch wechseln würde. Ein Beispiel für eine spezielle elektrische Schaltkreisanordnung, die sich zur Modifikation des in der Abbildung aus Fig. 6 dargestellten elektrischen Systems eignet und durch die elektrische Schaltkreisanordnung aus Anhang A implementiert wird, ist in dem ebenfalls anhängigen Anhang B dargestellt, der ausdrücklich durch Bezug einen Bestandteil der vorliegenden Beschreibung darstellt. Durch einen Wechsel der Amplitude des elektrischen Stroms während eines Abschnitts des Arbeitszyklus im Verhältnis zu dem anderen Abschnitt des Arbeitszyklus verschiebt sich auch der pH-Ausgleich, und wobei dadurch ein wirksames Verfahren zur pH-Regelung an der Stelle der Arzneimittelverabreichung in dem Patienten vorsieht.
Da beide Elektroden bei der vereinfachten Anordnung der vorliegenden Erfindung "aktiv" sind, kann das System zusätzlich im Vergleich zu einer vergleichbaren iontophoretischen Gleichstromvorrichtung die doppelte Arzneimittelmenge verabreichen. Wenn das zu verabreichende Arzneimittel zum Beispiel negativ ist und das Signal in einem Arzneimittelspeicher zu einem Zeitpunkt negativ ist, so verabreicht dieser Speicher das Arzneimittel an die Haut. Gleichzeitig ist der andere Speicher positiv und in der Regel fließt das gleiche Arzneimittel nicht. Wenn jedoch ein positives "Trägerarzneimittel" als Bestandteil der Arzneimittelzusammensetzung vorgesehen ist, so fließt dieses Trägerarzneimittel auf der positiven Hälfte des Zyklus, wobei es das negativ geladene aktive Arzneimittel mit sich zieht. Ein kennzeichnendes "Trägerarzneimittel" wäre 4% Lidocain- Hydrochlorid. Obwohl das gewünschte Arzneimittel polaritätsempfindlich ist, verdoppelt die vorstehend beschriebene Anordnung die Menge des verabreichten Arzneimittels. Wie dies nachstehend näher beschrieben wird, kann es sich bei dem "Trägermedium" auch um ein ionogenes Tensid handeln und vorzugsweise um ein amphoterisches Tensid.
Das erfindungsgemäße iontophoretische elektrische Patch 10 kann ein breites Spektrum von Arzneimitteln per Infusion verabreichen, bis hin zu und einschließlich einiger Peptide mit großen Molekülen. Das nicht invasive System bietet eine erhöhte Wirksamkeit bei geringen bzw. ohne Nebenwirkungen im Vergleich zu herkömmlichen Verabreichungsverfahren. Allgemein sollten die für die iontophoretische Verabreichung vorgesehenen Arzneimittelzusammensetzungen entweder negativ oder positiv ionisiert sein, keine lokalen Reizungen oder ein hohes Maß an Hypersensibilität verursachen und frei von isotonischen und Puffer-Arzneimitteln sein. Das iontophoretische Patch 10 oder die größere Ausführung in Form eines Systems mit entferntem Applikator gemäß der vorliegenden Erfindung erzeugt bei ordnungsgemäßer Anwendung ein systemisches Ergebnis sowie einen lokalisierten Effekt an der Anwendungsstelle.
Das Vorhandensein von Chlorwasserstoffsäure und Natriumhydroxid weist ferner den Nutzen auf, dass diese Chemikalien eine bakterientötende Wirkung haben. Jede dieser Chemikalien tötet eine andere Bakteriengruppe. Bei der herkömmlichen Gleichstromvorrichtung ist nur eine Chemikalie an der Elektrode vorhanden und greift somit nur eine bestimmte Mikrobengruppe an. Bei einem Wechselstromsignal, das gemäß der vorliegenden Erfindung in dem kritischen Niederfrequenzbereich betrieben wird, erfolgt die antibakterielle Wirkung gegen die Mikrobengruppen, die durch beide Polaritäten bewirkt werden, und zwar allesamt ohne Verletzung der Haut und der Stelle der Arzneimittelverabreichung.
Eine weitere Anwendung des Wechselstromsignals zur Sterilisation ist die Übermittlung des Signals entlang leitfähiger Katheterleitungen. Bei Dialyse- und IV-Patienten und anderen ist eine Infektion der Wunde, in welche der Katheter eindringt, ein wichtiges Problem dar.
Wie dies bereits vorstehend beschrieben worden ist, lauten die einzigartigen Merkmale des erfindungsgemäßen iontophoretischen Patches 10 wie folgt: keine Gewebeverletzung, schnelle Wirkung, Langzeitdosierung in gewünschtem Ausmaß, Kompatibilität mit Arzneimitteln beider Polaritäten, Möglichkeit der gleichzeitigen Verabreichung von zwei unterschiedlichen Arzneimitteln (Mehrfachtherapie) sowie die Möglichkeit der Verabreichung einer höheren Arzneimittelkonzentration. Diese und andere Merkmale des iontophoretischen Patches 10 verbessern die Arzneimitteltherapie erheblich. Der Auswahlschalter 24 erleichtern die Bedienung, indem eine programmierte Eingabe vorgesehen wird. Die Auswahl gewährleistet eine gleichmäßige Dosierung für die allgemeine Bevölkerung, wodurch wirksame Plasmakonzentrationen aufrechterhalten werden.
Das erfindungsgemäße iontophoretische Patch 10 kann Arzneimittel mit ununterbrochener, geregelter Rate verabreichen. Dies ermöglicht dem Arzt und/oder dem pharmazeutischen Hersteller die Titrierung der Arzneimitteldosierung auf die wirksamste Konzentration bei minimalen oder frei von Nebenwirkungen. Deutlich erhöhte Konzentrationen lassen sich innerhalb von 60 Minuten nach Behandlungsbeginn und schneller erzielen. Somit kann während dem Dosierungsintervall eine Dauerzustandskonzentration des Arzneimittels aufrechterhalten werden. Der Arzt legt die Anwendungsdauer fest und kann unter einer Reihe von Behandlungsprogrammen auswählen.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Behandlungsprogrammen sind andere mögliche und nicht einschränkende Beispiele für Behandlungsprogramme: ein Schaltprogramm zwischen den Stellungen "LO" und "HI" des Schalters 24 für ein Arzneimittel mit großer therapeutischen Breite, um den Aufbau einer Toleranz bezüglich einem festen, statischen Wert zu vermeiden. Eine weitere therapeutische Möglichkeit betrifft eine indizierte Mehrfachtherapie mit Arzneimitteln ähnlicher Halbwertzeiten. Diese Anwendung ermöglicht eine absolute Arzneimitteltrennung (jeweils ein Arzneimittel in jedem der Speicher 18a, 18b des Patches 10) zur Infusion von Arzneimitteln der gleichen Polarität (wechselweise Verabreichung) oder der entgegengesetzten Polarität (gleichzeitige Verabreichung). Eine weitere therapeutische Variation betrifft die Halbierung der per Infusion zu verabreichenden Dosis (absatzweise Dosierung) an der Stellung "LO" des Schalters 24 durch Füllen nur eines Speichers mit dem gewünschten Arzneimittel und des anderen Speichers mit herkömmlichem Leitungswasser. Umgekehrt kann die Arzneimittelverabreichung verdoppelt werden, wenn ein kompatibles "Trägerarzneimittel" mit entgegengesetzter Polarität zu dem aktiven Arzneimittel in den Speichern vorgesehen wird. Bei einer Signalumkehr, wie etwa zur Blockierung des Transports des aktiven Arzneimittels, würde das entgegengesetzt geladene Arzneimittel mit mitgeführtem aktiven Arzneimittel strömen.
Das erfindungsgemäße iontophoretische Patch 10 ist so gestaltet, das es positiv oder negativ geladene Arzneimittel mit konstanter Rate einführt, und zwar zum Beispiel in Verbindung mit einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel an der Stellung "HI" des Schalters 24 bis zu sieben Tage lang und an der Stellung "LO" des Schalters bis zu zehn Tage lang. Der Kliniker füllt eine Spritze zur subkutanen Injektion mit ungefähr 6 cc des entsprechenden Arzneimittels und sättigt danach beide Filzkissen 22a, 22b in jedem entsprechenden Arzneimittelspeicher 18a, 18b vollständig. Dabei muss darauf geachtet werden, die Wand 17, welche die Speicher 18a, 18b trennt, unten nicht nass werden zu lassen, und wobei die Kissen 22a, 22b sich geringfügig oberhalb der Trennwand (siehe Fig. 3) befinden und vor der Anwendung auf der Haut des Patienten darin eingelassen werden. Die Kissenfasern dürfen die Trennwand 17 nicht kreuzen, da ansonsten eine Fehlfunktion der Vorrichtung verursacht werden könnte.
Auf dem Gebiet der Iontophorese ist es wünschenswert, dass das zur Verabreichung ausgewählte Arzneimittel keine lokalen Reizungen verursacht oder eine hohe Rate der Hypersensibilität sowie den uneingeschränkten Fluss bestimmter Arzneimittel mit hoher Permeabilität in die Haut. Allgemein werden Arzneimittel, die diese Probleme verursachen, vorzugsweise nicht eingesetzt. Wenn somit Arzneimittel mit diesen potenziell schädlichen Eigenschaften verabreicht werden müssen, so ist es wünschenswert, eine poröse Membran an das Filzkissen zu kleben, das das Arzneimittel trägt. Die poröse Membran wirkt als schützender Eingriff zwischen der Haut und dem das Arzneimittel aufweisenden Kissen. Auf diese Weise wird ein direkter Kontakt zwischen dem Arzneimittel und der Haut verhindert. Das Arzneimittel wird danach durch die Membran übertragen oder transportiert, wenn das entsprechende elektrische Signal von der Vorrichtung an den Speicher vorgesehen wird, der das mit Arzneimittel versehene Kissen aufweist, und wobei das entgegengesetzt geladene elektrische Signal der Haut zugeführt wird. Es existieren verschiedene Arten von Membranen, die für diese Schutzzwecke verwendet werden können. Zu den verfügbaren unterschiedlichen Arten zählen ionenempfindliche Membrane, die selektiv den Durchgang bestimmter Ione verhindern, sowie poröse Membrane mit unterschiedlicher Porosität.
Vor der Adhäsion des iontophoretischen Patches muss eine geeignete Penetration der Haut erfolgen. Eine Möglichkeit der Vorbereitung der Anwendungsbereiche ist das Betupfen mit einem Isopropyl-Alkohol mit fünfzig Prozent. Bei höheren Konzentrationen wird die Permeabilität durch die Ausfällung von Gewebeproteinen verringert.
Der iontophoretischen Behandlung sollte vorzugsweise eine Hautvorbereitung vorangehen, der die Permeabilität deutlich erhöht. Seit langem wird bezüglich der iontophoretischen Arzneimittelverabreichung die Infusion von Arzneimitteln an jeder Stelle des menschlichen Körpers gewünscht. Eine Penetration der Handflächen oder der Fußsohlen ist praktisch unmöglich, da die Haut an diesen Stellen etwa vierzig Mal dicker ist als an anderen Stellen des Körpers. Die möglichen Stellen für die Infusion werden weitere durch andere Körperbereiche sowie unterschiedliche Hautwiderstände von Person zu Person häufig eingeschränkt. Dies gilt besonders für die Verwendung der geringen Energie eines iontophoretischen Patches 10 im Vergleich zu der verhältnismäßig hohen Leistung eines Großinstruments, bei dem fünfmal oder mehr Spannung zur Überwindung des Hautwiderstands zur Verfügung steht. Aus diesem Grund ist dies ein großer Vorteil für die Behandlung jedes Bereichs, ohne entsprechend auswählen zu müssen.
Im Fach ist es seit langem üblich, die Haut mit Alkohol, Aceton oder Tensiden mittels Betupfen des zu behandelnden Bereichs mit diesen Chemikalien vorzubereiten, um Fette bzw. Öle und andere Rückstände zu entfernen, um den elektrischen Kontakt für den iontophoretischen Applikator zu verbessern. Natürlich waren diese traditionellen Verfahren der Hautvorbereitung bei der Überwindung der Einschränkungen der Arzneimittelverabreichung an viele Körperteile nicht zufriedenstellend. Es gab ferner einige Bemühungen Verbesserung der Verabreichung von Metallionen durch ein Aniontensid sowie in vitro Experimente zur Verabreichung bestimmter Arzneimittel mittels Aniontensid.
Gemäß der vorliegenden Erfindung konnte festgestellt werden, dass die Verwendung eines geeigneten ionogenen Tensids sowie das Leiten des Tensids in die Haut mit einer iontophoretischen Vorrichtung (oder einer äquivalenten Stromquelle) vor der Arzneimittelverabreichung den Hautwiderstand deutlich verringert und die Hautpermeabilität erhöht, wodurch die Behandlung an jeder Stelle des menschlichen Körpers erfolgen kann. Eine alternative Anordnung ermöglicht den Einschluss des ionogenen Tensids in der Zusammensetzung des Arzneimittels für die Behandlung soweit kompatibel. Das ionogene Tensid kann als Flüssigkeit, Gel oder in äquivalenter Form vorgesehen werden. Geeignete ionogene Klassifikationen für diese Tenside sind kationische und amphoterische Tenside. Amphoterische Tenside funktionieren scheinbar am besten nur mit einem Wechselstromsignal, wie etwa mit dem Signal, das in dem erfindungsgemäßen System zum Einsatz kommt. Bei einpoligen Kationtensiden funktionieren sowohl ein Wechselstrom- als auch ein Gleichstromsignal. Diesbezüglich kann das amphoterische Tensid das "Trägermedium" für ein anderes zu verabreichendes Arzneimittel darstellen.
Der Einsatz amphoterischer und kationischer Tenside, die elektrisch in die Behandlungsstelle verabreicht werden, zur Verbesserung der Permeabilität und der Penetration der Stelle kann wirksam als Technik für die Hautpenetration sowohl für die iontophoretische als auch die nicht iontophoretische Arzneimittelverabreichung an dieser Stelle dienen.
Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung konnte festgestellt werden, dass amphoterische Tenside deutlich wirksamer waren als Kationtenside, während Kationtenside deutlich wirksamer waren als Aniontenside, wie etwa Natriumlaurylsulfat. Geeignete Beispiele für diese Tenside, die erfolgreich bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, sind:

TENSIDVORBEREITUNGSLÖSUNGEN

(1) AMPHOTERISCH

Produktbezeichnung: AMPHOTERIC-L
Chemische Bezeichnung: COCOAMIDOPROPYLBETAIN
Physisches
Erscheinungsbild: Transparent, flüssig
Hersteller: Exxon Chemical Company Performance Products Group Tomah Products 1012 Terra Drive (P. O. Box 388) Milton, Wisconsin 53563

(2) KATIONISCH

Produktbezeichnung: DEHYQUART A
Chemische Bezeichnung: CETYLTRIMETHYLAMMONIUMCHLORID
Physisches
Erscheinungsbild: Transparent, flüssig
Hersteller: Henkel Corporation Chemicals Specialties Division 300 Brookside Avenue Ambler, Pennsylvania 19002
Tenside können geeignete funktionale Stoffe enthalten, wie etwa Haftmittel, Konservierungsmittel, Chelatbildner und dergleichen.
Hiermit wird festgestellt, dass die vorstehend genannten ionogenen Tenside nur als Beispiele präsentiert werden, wobei der Fachmann diese durch andere, gegenwärtig bekannte oder unbekannte amphoterische oder kationische Tenside ersetzen kann, ohne dabei vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
Die deutlich erhöhte Permeabilität und Penetration an der Stelle der Behandlung, die durch den Einsatz eines geeigneten ionogenen Tensids und im Besonderen eines amphoterischen Tensids ermöglicht werden, führen zu einem weiteren Ausführungsbeispiel der Erfindung in Bezug auf eine Schweißregelung durch Iontophorese. Diesbezüglich Opferelektroden aus Aluminium die Silikon-/Kohle-Elektroden 16a, 16b ersetzen, um Ione zur Schweißregelung an den Ekkrinkanal zu leiten. Die Aluminiumione fällen Hautprotein aus, bevor eine Verstopfung bewirkt wird, die wochenlang anhält (schweißfreier Zeitraum). Die Stelle der Behandlung wird vorher entweder unter Verwendung eines geeigneten Tensids gemäß der vorstehenden Ausführungen vorbereitet, gefolgt von der Einführung von Leitungswasser in die Speicher 18a, 18b. Alternativ wird ein geeignetes ionisches und vorzugsweise amphoterisches Tensid in den Speichern 18a, 18b platziert, und zwar angrenzend an die Aluminiumelektroden zur Verabreichung in die Behandlungsstelle.
Zur Maximierung des elektrischen Stromflusses in iontophoretischen Vorrichtungen war es allgemein gemäß dem Stand der Technik üblich, die elektrische Leistungsabgabe der Vorrichtung zu erhöhen und die Arzneimittelkonzentration bei etwa 2% zu begrenzen, da davon ausgegangen worden ist, dass höhere Konzentrationen tatsächlich die Menge des verabreichten Arzneimittels behindern könnten, wie dies bereits vorstehend im Text beschrieben worden ist. Zusätzlich zu der vorstehenden Beschreibung zum Erreichen höherer Arzneimittelkonzentrationen gemäß der Ausführung der Erfindung können höhere Arzneimittelkonzentrationen allerdings optimiert werden und durch zwei Faktoren noch wirksamer gestaltet werden. Bei diesen zu berücksichtigen Faktoren handelt es sich um den pH- Wert und das Ausmaß der zu verabreichenden geladenen Form des Arzneimittels. Zum Beispiel kann Lidocain bei einem pH-Wert von 7,0 bei einer bestimmten Arzneimittelkonzentration nur einen zufriedenstellenden Stromfluss aufweisen. Die Ladung für Lidocain bei einem pH-Wert von 7,0 ist weniger als 50%. Bei weiteren Versuchen wurde der pH-Wert von Lidocain auf herkömmliche Weise auf ungefähr 6,8 eingestellt, wobei mindestens 90% des Arzneimittels in geladener Form resultierten und eine Erhöhung des Stroms bei gleicher Arzneimittelkonzentration von ungefähr 30 bis 40% beobachtet wurde. Somit sollte sich der pH-Wert in der Nähe des neutralen Werts befinden, und die genaue Auswahl des pH-Werts sollte von dem jeweiligen Arzneimittel in der maximal geladenen Form abhängen. Der starke Anstieg des Flusses bei dieser optimierten Version ermöglichte noch höhere Arzneimittelkonzentrationen, die unmittelbar nach der Anwendung die Hautbarrieren durchbrachen. Dadurch wurde der Widerstand erheblich verringert und es konnte auf Penetrationsfördermittel als Hautvorbereitung vor der Arzneimittelbehandlung verzichtet werden.
Allgemein erfolgt die Platzierung für eine systemische Infusion auf der Oberfläche des Unterarms nahe des Ellenbogens. Wenn es sich bei dem Einsatz um eine Behandlung einer Läsion oder einer anderen speziellen Stelle handelt, sollte das Patch 10 für eine zielgerichtete Verabreichung über dieser Stelle platziert werden. Bei einer konturierten Anwendungsstelle kann das iontophoretische Patch 10 gebogen werden, so dass es an die ungleichmäßige Oberfläche angepasst wird. Die Biegung in Ausrichtung mit der Trennwand 17 erfolgen, die entlang der Mitte des Patches 10 verläuft.
Im Normalbetrieb wird der Schalter 24 aus der Stellung "0" gemäß dem jeweiligen beabsichtigten Zweck an die Stellung "LO" oder "HI" bewegt. Der Anwender kann in den ersten ungefähr dreißig Sekunden bis zu einer Stunde (Zeitraum der Initialisierung) der Behandlung ein leichtes Kribbeln verspüren, wobei dies in gewisser Weise von der Permeabilität an der Stelle der Verabreichung abhängen kann. Die Behandlung wird danach über den verordneten Zeitraum fortgesetzt. Wenn das Patch 10 sich nicht im Einsatz befindet, wird der Schalter and die Stellung "0" geschaltet.
Nach dem Ende der Behandlung sollte das iontophoretische Patch 10 normalerweise entsorgt werden. Die Hände und die Stelle der Arzneimittelanwendung sollte mit Wasser und Seife gewaschen und danach getrocknet werden, um etwaige Arzneimittelreste zu entfernen.
Nachdem das Patch 10 im normalen Einsatz aufgetragen und etwa eine Stunde lang eingesetzt worden ist, können die folgenden Prozeduren im Rahmen der Behandlung über sieben Tage ("HI") oder über zehn Tage ("LO") eingesetzt werden, um die Funktionsfähigkeit unter Beweis zu stellen. Wenn die grüne Anzeige 28 leuchtet, wenn die elektrische Schaltkreisanordnung eingeschaltet ist (gemäß der Schaltkreisanordnung aus Anhang A), so bedeutet dies, dass die Batterien neu sind und die Vorrichtung Arzneimittel verabreicht. Sofern die Anzeige 28 nicht leuchtet, bedeutet dies, dass die Batterien erschöpft sind und die Vorrichtung ersetzt werden muss. Wenn die grüne Anzeige 28 sich dauerhaft ein- und ausschaltet, so kann dies für eine der folgenden Fehlfunktionen stehen: a) dass das Arzneimittel von einer Seite der Trennwand 17 in die andere eindringt (Übersättigung der Kissen); b) dass der Arzneimittelpegel zu niedrig ist und den Kissen 18a oder 18b mehr Arzneimittel hinzugefügt werden muss, oder dass das Patch 10 selbst nicht fest auf der Hautoberfläche haftet (speziell bei konturierter Oberfläche) und c) (für Forscher) dass eine unerprobte Zusammensetzung nicht ionisch ist oder eine derart schlechte Leitfähigkeit aufweist, dass die Mindestanforderungen für die Position "LO" (z. B. ungefähr 0,5 ma) oder für die Position "HI" (z. B. ungefähr 1,0 ma) nicht erfüllt werden können. Unter diesen Bedingungen kann der Forscher erwägen, ein weiteres Arzneimittel als "Träger" für das im wesentlichen nicht ionische Arzneimittel hinzuzufügen. Der elektroosmotische Transport von Wasser oder Lösemittel fördert ebenfalls die Penetration von Nicht-Elektrolyten.
Es ist offensichtlich, dass die verschiedenen in den Fig. 5 und 6 der Zeichnungen ausgeführten elektrischen Teilsysteme von einem Fachmann ohne Ausübung erfinderischen Wissens leicht implementiert werden können.
Folglich haben die Fachleute im Bereich Entwicklung und Einsatz iontophoretischer Systeme in der Medizin schon seit langem den Bedarf nach einer praktischen und wirksamen Vorrichtung und einem Verfahren erkannt, die bzw. das Verbrennungen, Reizungen sowie die Bildung von Blasen und Bläschen auf der Haut in dem Bereich verhindert, der der iontophoretischen Behandlung ausgesetzt ist, und zwar über längere, dauerhafte Behandlungszeiträume. Der Bedarf betrifft Systeme, die körperlich in einer verhältnismäßig einfachen, wirtschaftlichen und kompakten Konfiguration vorgesehen werden können, welche die Permeabilität und Penetration an der Behandlungsstelle erhöhen können, die therapeutische Arzneimittel mit einer verhältnismäßig hohen Rate und in hohen Konzentrationen verabreichen können, ohne dass dafür Puffermittel erforderlich sind, die große molekulare Substanzen verabreichen können, die gleichzeitig eine Mehrzahl von Arzneimitteln der gleichen oder mit unterschiedlicher Polarität verabreichen können, und die zur zuverlässigen pH- Regelung an der Stelle der Verabreichung des Arzneimittels eingesetzt werden können. Die Erfindung kann auch zur Behandlung von Pflanzen eingesetzt werden, wie zum Beispiel zur langfristigen Verabreichung eines Arzneimittels an einen erkrankten Baum durch die Rinde hindurch.
Aus vorstehenden Ausführungen wird deutlich, dass bezüglich der veranschaulichten und beschriebenen speziellen Ausführungen der Erfindung verschiedene Modifikationen möglich sind, ohne dabei vom Umfang der Erfindung abzuweichen. Der Umfang der Erfindung ist somit lediglich durch die anhängigen Ansprüche eingeschränkt.

Claims

1. Vorrichtung (10) zur Anwendung einer Behandlung mittels Iontophorese an einem biologischen Subjekt (11), wobei die genannte Vorrichtung folgendes aufweist:

eine Einrichtung (15) zum Leiten eines elektrischen Stroms (52) durch eine Oberfläche des genannten Subjekts in eine erste Richtung von einer ersten Elektrode (16a) an eine zweite Elektrode (16b) an dem genannten Subjekt; und

eine Einrichtung (33) zum Umkehren der Polarität der genannten Elektroden,

wobei die genannte Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, dass:

die Umkehreinrichtung (33) bei einer Frequenz zwischen ungefähr 20 mal pro Sekunde und ungefähr einmal in drei Minuten intermittierend die Polarität der genannten Elektroden umkehrt, um zu bewirken, dass der elektrische Strom in eine zweite Richtung strömt, die entgegengesetzt zu der ersten Richtung ist; und

mindestens eine medizinische Substanz vorgesehen ist, die zwischen mindestens einer der genannten Elektroden und der genannten Oberfläche des zu behandelnden genannten Subjekts platziert wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Einrichtung (15) zum Leiten eines elektrischen Stroms eine Einrichtung zum selektiven Ändern der Amplitude des elektrischen Stroms in eine Richtung im Verhältnis zu der Amplitude des elektrischen Stroms in die entgegengesetzte Richtung aufweist, um den pH-Wert an der Oberfläche des Subjekts zu regeln.

3. Vorrichtung nach Anspruch 3, ferner dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Einrichtung (15) zum Leiten eines elektrischen Stroms eine Einrichtung zum selektiven Ändern der Frequenz des elektrischen Stroms aufweist, um eine Anpassung an die Transportzeiten der unterschiedlich großen Moleküle vorzusehen.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner gekennzeichnet durch eine Einrichtung zum Ändern des pH-Werts der genannten mindestens einen per Infusion zu verabreichenden medizinischen Substanz zur Erhöhung des Ausmaßes der geladenen Form der genannten Substanz.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei der pH-Wert auf einen anderen als neutralen Wert angepasst wird.

6. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei der pH-Wert auf ungefähr 6, 8 angepasst wird.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei es sich bei dem genannten elektrischen Strom (52) um einen Wechselstrom handelt.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die Amplitude des genannten Wechselstroms in eine Richtung im Verhältnis zu dem genannten Wechselstrom in die entgegengesetzte Richtung geändert wird, um den pH-Wert elektrisch zu verändern.

9. Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner gekennzeichnet durch eine Einrichtung zur iontophoretischen Verabreichung der genannten medizinischen Substanz an eine Verabreichungsstelle, wobei die elektrische Impedanz der Stelle verringert wird, um die iontophoretische Verabreichung der medizinischen Substanz zusätzlich zu verbessern.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei die genannte medizinische Substanz in flüssiger Form vorgesehen ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei die genannte mindestens eine medizinische Substanz in Lidocain vorgesehen ist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner gekennzeichnet durch:

ein amphoterisches Tensid, das zwischen der genannten Oberfläche und den Elektroden (16a, 16b) vorgesehen ist; und

eine Einrichtung, die mit den genannten Elektroden (16a, 16b) gekoppelt ist, um das genannte amphoterische Tensid iontophoretisch in die genannte Oberfläche zu drängen, wobei der elektrische Widerstand an der Behandlungsstelle verringert und die Permeabilität verbessert wird.

13. Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner gekennzeichnet durch:

ein Kationtensid, das zwischen den genannten Oberflächen und den Elektroden angeordnet ist; und

eine Einrichtung, die mit den genannten Elektroden (16a, 16b) gekoppelt ist, um das genannte Kationtensid iontophoretisch in die genannte Oberfläche zu drängen, wobei der elektrische Widerstand an der Behandlungsstelle verringert und die Permeabilität verbessert wird.

14. Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner gekennzeichnet durch:

ein amphoterisches Tensid, das an der Stelle an einem Subjekt angeordnet ist, an der die medizinische Substanz verabreicht werden soll; und

eine Einrichtung zum iontophoretischen Einführen des genannten amphoterischen Tensids in die genannte Verabreichungsstelle, wobei der elektrische Widerstand an der Behandlungsstelle verringert und die Permeabilität verbessert wird, um die iontophoretische Verabreichung der medizinischen Substanz zu fördern.

15. Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner gekennzeichnet, durch:

ein Kationtensid, das an der Stelle an einem Subjekt angeordnet ist, an der die Verabreichung der medizinischen Substanz erreicht werden soll; und

eine Einrichtung zum iontophoretischen Einführen des genannten Kationtensids in die Verabreichungsstelle, wobei der elektrische Widerstand der Stelle verringert und die Permeabilität verbessert wird, um die iontophoretische Verabreichung der medizinischen Substanz zu fördern.

16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei das genannte Tensid in flüssiger Form vorgesehen ist.

17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei das genannte Tensid in Gelform vorgesehen ist.

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei es sich bei dem genannten Tensid um Cetyltrimethylammoniumchlorid handelt.

19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei es sich bei dem genannten Tensid um Cocoamidopropylbetain handelt.

20. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die genannten Elektroden (16a, 16b) beide aus elektrisch leitfähigem Silikon/Kohlenstoff hergestellt werden.

21. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die genannten Elektroden beide aus elektrisch leitfähigen, nicht- metallischen Werkstoffen hergestellt werden.

22. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die genannte medizinische Substanz einen Träger mit entgegengesetzter Polarität aufweist.