DE69119933T2

DE69119933T2 - Hexahydro[cd]indole

Info

Publication number: DE69119933T2
Application number: DE69119933T
Authority: DE
Inventors: Thomas Joseph Kress; James Patrick Wepsiec
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-26
Publication date: 1996-10-31
Anticipated expiration: 2011-02-27
Also published as: DK0444853T3; GR3020474T3; EP0444853A2; ATE138911T1; EP0444853A3; IE73230B1; KR910021374A; IL97307A; DE69119933D1; US5039820A; EP0444853B1; JPH04211652A; ES2088460T3; KR0177166B1; JP3011465B2; HUT56540A; IL97307A0; IE910623A1; CA2037116A1; CA2037116C

Description

Die Erfindung betrifft das Gebiet der synthetischen organischen Chemie und der pharmazeutischen Chemie und liefert wertvolle Zwischenprodukte für Verbindungen, die zur Behandlung von Patienten nützlich sind, die unter verschiedenen Störungen des Zentralnervensystems leiden oder dafür empfindlich sind und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.
Flaugh, U.S. Patent Nr.4 576 959 offenbart eine Familie von 6-substituierten 4-Dialkylamino- 1,3,4,5-tetrahydröbenz[cd]indolen, die als Serotoninagonisten beschrieben werden und als Antidepressiva nützlich sind. Flaugh offenbart 6-Brom-1,2,2a,-3,4,5-hexahydrobenz[cd]indole als Zwischenprodukte für bestimmte offenbarte Verbindungen, insbesondere für die Verbindungen mit 6-Aminocarbonylgruppen. Bei dem von Flaugh offenbarten Verfahren wird der Bromsubstituent durch einen Cyanorest ersetzt durch Reaktion mit Kupfercyanid und die Cyanogruppe wird anschließend hydrolysiert, was den Aminocarbonylsubstituenten liefert.
Es wurde ein Verfahren berichtet zur Herstellung von primären oder sekundären Aminen, indem Aryl-, heterocyclische oder Vinylhalogenide mit Kohlenmonoxid und einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart eines Palladiumkatalysators umgesetzt werden. (A. Schoenberg und R.F. Heck, J. Org. Chem. 39 Seite 3327, 1974). Es wurde auch berichtet, daß Ester gebildet werden können unter Verwendung eines Alkohols anstelle des Amins in der katalysierten Reaktion. (A. Schoenberg, I. Bartoletti und R. F. Heck, J. Orz. Chem 39 Seite 3318,1974). Diese Literaturstellen lehren. daß Arylbromide und Aryliodide beide wertvolle Substrate für die durch Palladium katalysierte Caarbonylierungsreaktion sind.
Es wurde gefunden, daß obwohl die 6-Brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indole von Flaugh als Substrate für diese Carbonylierungsreaktion ungeeignet sind, die durch Palladium katalysierte Reaktion von 6-Iod- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolen mit Kohlenmonoxid und Ammoniak überraschend einfach ist, schnell voranschreitet und in hoher Ausbeute 6-Aminocabonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indole liefert, die in 6- Aminocarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrobenz[cd]indole umgewandelt werden können. Es wurde auch gefunden, daß alkyl- und arylsubstituierte Amide und Ester in Position 6 hergestellt werden können unter Verwendung von Aminen bzw. Alkoholen zusammen mit den 6-Iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolen.
Es wurde auch gefunden, daß die 6-Iodverbindung der Formel I unten an den 5-HT&sub3;- Serotoninrezeptor bindet.

Zusamenfassung der Erfindung

In einer Ausführungsform urnfaßt die Erfindung die Verbindung der Formel:
R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist;
R² Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allyl- oder Aminoschutzgruppe ist und
R³ Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Allylgruppe ist.
In einer anderen Ausführungsform umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin
R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der Formel
alkyliert, worin
R¹ wie oben definiert ist und
R² Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-. Allyl- oder Aminoschutzgruppe ist. um eine Verbindung der Formel I zu liefern, worin R¹ und R² wie oben definiert sind und
R³ ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist;
(b) eine Verbindung mit der Strukturformel
R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist;
R² Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allyl- oder Aminoschutzgruppe ist und
R³ Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Allylgruppe ist,
iodiert.
In einer weiteren Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung gekennzeichnet durch ein pharmazeutisches Präparat, das als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel I zusarnmen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen dafür umfaßt.

Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Alle hier verwendeten Temperaturangaben sind in Grad Celsius ausgedrückt. Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" wird in diesem Dokument verwendet, wie er normalerweise in der organischen Chemie verwendet wird; daher bezieht sich der Ausdruck auf eine Gruppe, die eine Aminogruppe davor schützen kann, daß sie an einer Reaktion, die an einer anderen funktionellen Gruppe des Moleküls durchgeführt wird, teilnimmt, die aber von dem Amin entfernt werden kann, wenn dies erwnscht ist. Solche Gruppen werden von T. W. Greene in Kapitel 7 von Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981 und von J. W. Barton in Kapitel 2 von Protective Groups in Organic Chemistry J. F. W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973 diskutiert, die alle hier durch Bezugnahme eingesehlossen werden. Beispiele solcher Gruppen schließen solche der Formel -COOR ein, worin R Gruppen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 1-Methyl-1- phenylethyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, t-Amyl-, Vinyl-, Allyl-, Phenyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, o-Nitrobenzyl- und 2,4- Dichlorbenzylreste; Benzyl- und substituierte Benzylreste, wie 3,4-Dimethoxybenzyl-, o-Nitrobenzyl- und Triphenylmethylreste; Acylreste und substituierte Acylreste, wie Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Phenoxyacetyl-, Benzoyl- und p-Methoxybenzoylreste und andere Gruppen, wie Methansulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, p-Brombenzolsulfonyl- und p-Toluolsulfonylaminocarbonylreste sind.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest" schließt Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl- und t-Butylreste ein.
Die folgenden Verbindungen werden als Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen angegeben, um das Verständnis des Lesers sicherzustellen:
1-Benzoyl-4-amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Acetyl-4-methylamino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Trichloracetyl-4-(di-n-propyl)amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(t-Butoxycarbonyl)-4-trifluoracetylamino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Phenoxyacetyl-4-(t-butyl)amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Allyloxycarbonyl-4-allyloxycarbonylamino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-iod-1.2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(2,2,2-Trichlorethoxy)carbonyl-4-diethylamino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(p-Toluolsulfonyl)-4-isopropylamino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-Benzoyl-4-(n-propyl)amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
1-(2,2,2-Trichlorethoxy)carbonyl-4-(2,2,2-trichlorethoxy)carbonylamino-6-iod-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol
1-Benzoyl-4-trifluoracetylpropylamino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol.
Bevorzugte Ausfürungsformen der Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R¹ eine Aminoschutzgruppe ist, R² Wasserstoff, ein n-Propylrest oder eine Aminoschutzgruppe ist und R³ Wasserstoff oder ein n-Propylrest ist. Es ist häufig wunschenswert, daß dann, wenn R¹ und R² beide Aminoschutzgruppen sind, daß sie in ihren Reaktivitäten verschieden sind gegenüber üblichen Methoden zur Entfernung solcher Gruppen, sodaß man eine von ihnen entfernen kann, wänrend die andere an Ort und Stelle belassen wird. Bevorzugte Aminoschutzgruppen für R¹ sind Acetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-, p-Toluolsulfonyl- und insbesondere Benzoylgruppen Wenn R² eine Aminoschutzgruppe ist, ist es bevorzugt eine Trifluoracetylgruppe.
Der Fachmann erkennt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens zwei chirale Zentren haben, von denen eines an Position 2a ist und das andere an Position 4. Daher gibt es mindestens vier verschiedene Stereoisomere jeder Verbindung der Formel I, und mehr, wenn in den Substituenten chirale Zentren sind. Die Erfindung liefert alle verschiedenen Stereoisomeren, ob in Mischungen oder in im wesentlichen reiner Form, aber es ist bevorzugt, daß die Verbindungen im wesentlichen reine Enantiomere sind.
Ein bevorzugtes Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung ist die Verbindung der Formel:
die mit dem Verfahren von Bach und Kornfeld, U.S. Patent Nr.4 110 339 hergestellt werden kann. Das bevorzugte Ausgangsmaterial ist ein im wesentlichen reines Enantiomer der Verbindung der Formel II, die mit dem folgenden Verfahren hergestellt werden kann.
Jedes der folgenden Paare von Enantiomeren von 1-Benzoyl-4,5-epoxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol kann selektiv hergestellt werden mit den Methoden von Leanna et al, Tet. Lett., 30, Nr 30, Seiten 3935- 3938 (1989). alpha-Enantiomere beta-Enantiomere
Die richtige Auswahl der enantiomeren Paare IIIa-b oder IIIc-d hangt von der Stereochemie der gewünschten Verbindung der Formel I ab. die hergestellt werden soll. Um die Diskussion zu vereinfachen ist die Stereochemie, die sich aus den alpha-Enantiomeren ergibt, unten dargestellt. Der Fachmann versteht, in welcher Weise die Auswahl der beta-Enantiomere die stereochemisehe Konfiguration der nachfolgenden Zwischenprodukte und Produkte beeinflussen würde.
Die Reaktion der racemischen Mischung von IIIa und IIIb mit S-1-Phenylethylamin erzeugt ein Paar von Diastereomeren der Formeln:
Die Diastereomeren können mit einer Anzahl von Methoden getrennt werden, die im Stand der Technik häufig verwendet werden, wie Chromatographie und selektive Kristallisation.
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung eines im wesendichen reinen Diastereomers der Formel IVa in einer einzigen Stufe wird im folgenden angegeben. Die Reaktion wird in n-Butanol bei einer Konzentration von etwa 1 g alpha-Enantiomer pro 9 ml Lössungsmittel bei etwa 90ºC etwa 16 Stunden lang durchgeführt. Wenn das Diastereomer der Formel IVb auf etwa Raumtemperatur abgekühlt wird, bleibt es in Lösung, wanrend das Diastereomer der Formel IVa kristallisiert und durch Futration gesammelt werden kann.
Um die Diskussion zu vereinfachen, sind die unten gezeigten folgenden Zwischenprodukte und Produkte solche, die sich aus der Verbindung IVa ergeben. Natürlich führt die Verwendung von R-1-Phenylethylamin anstelle von S-1-Phenylethylamin zur selektiven Kristallisation der Verbindung, die das Spiegelbild der Formel IVa ist und die Verwendung dieser Verbindung in der Synthse führt zu Zwischenprodukten und Produkten, die Enantiomere der unten gezeigten sind.
Die nächste Stufe bei der Herstellung des bevorzugten Ausgangsmaterials für die Verbindungen der Erfindung besteht darin, ein Azifidin der Formel V zu bilden. Verschiedene Methoden zur Bildung von Aziridinen aus beta-Aminoalkoholen sind im Stand der Technik bekannt. Ein bevorzgtes Verfahren ist die Reaktion der Verbindung der Formel IVa mit Triethylamin und Methansulfonylchlorid in Dichlormethan. Die folgende Aziridinverbindung der Formel V kann aus der Reaktionslösung isoliert werden:
Natürlich führt die Verwendung von anderen Enantiomeren der Formel IV oder Mischungen davon zu verschiedenen Enantiomeren der Formel V oder Mischungen davon.
Das Aziridin der Formel V wird über einem Edelmetallkatalysator, wie Palladium, hydriert. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist eine Mischung aus Essigsäure und Methanol und die Reaktion wird bevorzugt bei ungefähr 1 Atmosphäre Wasserstoffgas durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird bei etwa -5ºC gerührt, bis das Aziridin verbraucht ist, was durch Dünnschichtchromatographie oder Flüssigchromatographie bestimmt wird. Das Produkt dieser Hydrogenolyse ist ein sekundares Amin, 1-Benzoyl-4-(S-1-phenylethyl)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, das nicht isoliert werden muß. Die Hydrogenolyse wird bei etwa 55º bei etwa 1 Atmosphäre Wasserstoffgas fortgesetzt, bis das sekundare Amin verbraucht ist, was mit Dünnschichtchromatographie oder Flüssigchromatographie bestimmt wird. Die Isolierung, z.B. durch Kristallisation, liefert die im wesentlichen enantiomerreine Verbindung der Formel II:
Natürlich werden andere Enantiomere der Verbindungen der Formel II oder Mischungen davon aus den entsprechenden Enantiomeren der Verbindung der Formel V hergestellt.
Verbindungen der Formel I werden aus der Verbindung der Formel II hergestellt, ob sie in Form einer Mischung von Stereoisomeren oder als im wesentlichen reines Enantiomer vorliegt, unter Verwendung üblicher Reagenzien und Methoden, die im Stand der Technik wohlbekannt sind. Ein bevorzugtes Verfahren, um den Iodsubstituenten an Position 6 einzuführen, ist die Reaktion mit Iod und ortho-Periodsäure in Gegenwart einer Säure, wie Trifluoressigsäure oder Schwefelsäure in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren der lodierung ist die Verwendung von N-Iodsuccinimid in Gegenwart von Trifluoressigsäure. Aminoblockierungsgruppen können, falls erwünscht, zu dem 4-Aminosubstituenten zugegeben werden unter Verwendung solcher Methoden, wie sie von Green, oben und Barton, oben offenbart werden. Alkylgruppen können, falls erwünscht, an den 4-Aminosubstituenten addiert werden unter Verwendung solcher üblichen Methoden, wie der Ammonolyse mit dem geeigneten Halogenid, wie von Morrison und Boyd in Kapitel 22, Orzanic Chemistry, 3. Auflage, Allyn und Bacon, Boston, 1973, diskutiert. Falls erwünscht kann die Benzoylgruppe von Position 1 entfernt werden unter Anwendung bekannter Methoden und gegebenenfs durch andere Aminoschutzgruppen ersetzt werden. Die Aminoschutzgruppen und Alkylgruppen können entweder vor oder nach der Iodierung, je nach Wunsch, zugefügt werden.
Eine bevorzugte Verbindung der Formel I (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol kann aus der Verbindung der Formel IIa durch Iodierung mit Iod und ortho-Periodsäure in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure und Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel wie wäßriger Essigsäure und anschließender Alkylierung mit n-Propyliodid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel wie Acetonitril durchgeführt werden. Alternativ kann die Alkylierung der Iodierung vorangehen.
Die Verbindungen der Formel I sind nützliche Zwischenprodukte für die Verbindungen von Flaugh, U.S. Patent Nr.4 576 959, bei denen der Substituent an Position 6 ein Aminocarbonylrest ist oder Derivate, bei denen der Substituent an Position 6 ein alkyl- oder arylsubstituiertes Amid oder Alkyl- oder Arylcarbonsäureester ist. Die Aminocarbonylgruppe kann eingeführt werden, indem die Verbindung der Formel I mit Ammoniak und Kohlenmonoxid in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, typischerweise einem solchen, wie er bei Heck- Reaktionen verwendet wird, umgesetzt wird. Die substituierten Amide können eingerführt werden, indem ein Amin anstelle von Ammoniak bei der Reaktion verwendet wird. Carbonsäureester können hergestellt werden, indem Alkohole anstelle von Ammoniak verwendet werden. Die bevorzugten Palladiumkatalysatoren sind Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid und Bis(triphenylphosphin)palladiumbromid. Inerte Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Toluol sind geeignet. Wenn Ammoniak venvendet wird, wird eine ungefähr äquimolare Mischung aus Kohlenmonoxid und Ammoniak dem Ansatz zugefügt bei ungefähr 1 bis ungefahr 20 Atmosphären Druck. Wenn ein Reakand, wie ein Amin oder ein Alkohol anstelle von Ammoniak verwendet wird, wird der gewünschte Druck von Kohlenmonoxid geliefert. Das Reaktionsgefäß wird dann verschlossen und die Reaktionsmischung bei einer Temperatur zwischen etwa 25º und etwa 150ºC gerührt, bis der Reaktand im wesentlichen verbraucht ist, was z.B. mit Dünnschichtchromatographie oder Flüssigchromatographie bestimmt wird. An diese Heck-Reaktion können sich Reaktionen anschließen, um die Aminoschutzgruppen zu entfernen, um Alkyl- oder Allylsubstituenten der Aminogruppe an Position 4 zuzufügen, falls erwünscht, und die Bindung zwischen den Positionen 2 und 2a zu einer Doppelbindung zu oxidieren. Natürlich können Modifikationen dieses Syntheseweges wünschenswert sein; jedoch ist es häufig vorteilhaft, die Oxidation als letzte chemische Stufe durchzuführen.
Die Herstellung einer bevorzugten Verbindung von Flaugh, 4-(Di-n-propyl)amino-6-aminocarbonyl- 1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol aus 1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol unter Verwendung von Kohlenmonoxid und Ammoniak wird unten beschrieben.
Es wurde gefunden, daß die vorliegenden Verbindungen der Formel I an 5-Hydroxyptamin-(5- HT)-Rezeptoren, insbesondere 5-HT&sub3;-Rezeptoren binden. Diese Verbindungen sind geeignet, um Krankheitszustände zu behandeln, die eine Veränderung der 5-HT&sub3;-Rezeptorfunktion erfordern. Diese Veränderung kann eine Wirkung als Agonist oder Antagonist für die Funktion der Rezeptoren betreffen. Diese Krankheitszustände schließen Angst, Depression, Erbrechen und dgl. ein. Eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I kann bevorzugt oral in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen verwendet werden, wie in U.S. Patent Nr. 4 576 959, das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird, offenbart.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung und sind keine Beschränkung des Schutzbereichs der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahvdrobenz[cd]indol

Beispiel 1A: Herstellung von (2aR,4R,5R)-1-Benzoyl-4-(S-1-phenylethyl)amino-5-hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol. Eine Charge von (2aRS,2aα,4α,5α)-1-benzoyl-4,5-epoxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (482,5 g, 1,74 Mol) wurde in n-Butanol (4400 ml) gelöst und in zwei 5000-ml-Dreihalskolben aufgetrennt, die jeweils mit einem mechanischen Rührer einem Temperaturfühler und einem Kühler mit einem Stickstoffeinlaß ausgestattet waren. Das (S)-1-Phenylethylamin (900 ml insgesamt; 450 ml, 6,98 Mol pro Kolben) wurde zugegeben und die Lösung bei 900 über Nacht gerührt. Ein kleines Aliquot wurde entnommen und das n-Butanol im Vakuum für die Dünnschichtchromatographie entfernt (SiO&sub2;, 1:1 Hexan:Ethylacetat), die nach 24 Stunden kein Ausgangsmaterial mehr zeigte. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkuhlen gelassen, wonach der gewünschte Aminoalkohol direkt aus der Reaktionsmischung auskristallisierte. Das kristalline Material wurde filtriert, mit Dieethylether (2000 ml für jeden Teil) gewaschen und getrocknet. Die erste Ernte, beide Teile vereinigt, war 168,26 g des gewünschten Produktes und wurde direkt in der nachfolgenden Reaktion verwendet. Eine zweite Ernte wurde erhalten, indem die obigen Filtrate zur Trockene eingedampft wurden, in Toluol (200 ml) aufgelöst wurden und Hexan (100 ml) und Dieethylether (100 ml) zugegeben wurde. Die entstehende Lösung wurde im Kühlschrank über Nacht stehengelassen, was weitere 39.2 g des gewünschten Produktes nach der Filtration lieferte. Das gewonnene Produkt wurde mit Infrarotspektroskopie (IR) und kernmagnetischer Resonanzspektroskopie (NMR), Massenspektrometrie (MS), Ultraviolettspektroskopie (UV), Dünnschichtchromatographie (DC) analysiert. Eine Elementaranalyse wurde auch durchgeführt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten, die das Produkt als (2aR,4R,5R)-1-Benzoyl-4-(S-1-phenylethyl)amino-5-hydroxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol identifizierten.
Physikalische Daten:
Schmp.: 158-160º
IR: 3480 (br), 1638 (s), 1610 (w), 1470 (s), 1457 (s), 1394 (s) cm&supmin;¹.
NMR: (1H, ppm, CDCl&sub3;): 7,02-7,56 (m, 13H), 4,21 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,25 (br s, 1 H), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,72 (br s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 1,99 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
MS: m/e = 398, 355, 249, 145, 105.
UV: λmax = 292 (&epsi; = 8930), 265 (&epsi; = 11 400) in Ethanol.
DC: Rf = 0,68 (SiO&sub2;, 42:42:16 Ethylacetat:Hexan:Triethylamin) = gewünschtes Diastereomer Rf = 0,62 (SiO&sub2;, 42:42:16 Ethylacetat:Hexan:Triethylamin) = unerwünschtes Diastereomer Rf = 0,36 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = Aminoalkohole (Mischung).
Analyse: C H N Theorie: 78,37 6,58 7,03 gefunden: 78.14 6,67 6,77
[α]D = -37,58º (589 nm).
Beispiel 1B: Herstellung von (2aR,4S,5R)-1-Benzoyl-4,5-(S-1-phenylethyl)azirino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol. Eine Lösung der mit dem Verfahren von Beispiel 1A hergestellten Verbindung (749,5 g) in Methylenchlorid (6000 ml) wurde auf -10º unter Stickstoffatmosphare gekühlt. Dann wurde Triethylamin (590 g, 3,1 Äquivalente) zu der Mischung zugegeben und anschließend wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (330 g, 1,5 Äquivalente) in einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur unter 0º gehalten wurde. Als die Zugabe des Methansulfonylchlorids abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung bei 0º weitere 0,5 Stunden lang gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann nach und nach mit Wasser (6000 ml), 5% wäßrigem Natriumbicarbonat (6000 ml) und Kochsalzlösung (6000 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat (250 g) getrocknet und filtriert. Acetonitril (3000 ml) wurde zu dem Filtrat zugegeben. Das Volumen wurde durch Verdampfen im Vakuum auf ungefähr 3000 ml eingeengt, wonach sich ein Niederschlag bildete. Weiteres Acetonitril (3000 ml) wurde zugegeben und das Volumen durch Verdampfen im Vakuum auf 2000 ml vermindert. Die entstehende Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt und 1,5 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 50º getrocknet, was 607,5 g eines Produktes mit der folgenden Analyse lieferte, die (2aR,4S,5R)-1-Benzoyl-4,5-(S-1- phenylethyl)azirino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol entsprach.
Physikalische Daten:
Schmp.: 172-176º
NMR: Strukturbestätigt (¹³C, ppm, CDCl&sub3;): 168,6; 144,4; 141,6; 136,5; 132,8; 130,5; 128,6; 128.3; 127,3; 127,0: 126,7: 124,1; 69,9; 59,0; 38,6; 37,7; 34,5; 31,6; 23,6.
MS: m/e = 380, 275, 261, 105, 77.
UV: λmax= 302 (&epsi; = 8730), 272 (&epsi; = 14 000) in Ethanol.
DC: Rf = 0,72 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = gewünschtes Diastereomer Rf = 0,60 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = unerwünschtes Diastereomer Rf = 0,28 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = Aminoalkohol Rf = 0,16 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = Triphenylphosphinoxid Rf = 0,47 (SiO&sub2;, Hexan:Ethylacetat 1:1) = reduziertes DEAD Sichtbarmachung durch UV und Iodfärbung
Analyse: C H N Theorie: 82,07 6,37 7,36 gefunden: 81,79 6,34 7,28.
[α]D = +32,75º (589 nm).
[α]D = +146,90º (365 nm).
Beispiel 1C: Herstellung von (2a-R,4-S)-1-Benzoyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol. Ein 500 ml Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Temperaturfühler und einem Kühler, der oben einen Dreiwege-Gas/Vakuum-Adapter aufwies, ausgestattet war, wurde mit der mit dem Verfahren von Beispiel 1B hergestellten Verbindung (19,0 g, 0,050 Mol) beschickt und anschließend wurde eine vorgekühlte (-5º) Lösung von Eisessig:Methanol (170 ml:70 ml) zugegeben. Die entstehende Lösung wurde bei -5º gerührt und die Atmosphäre wurde durch Stickstoff ersetzt. Eine Suspension von 10% Pd/C (8,50 g) in Eisessig (40 ml) wurde zugegeben, die Atmosphäre durch Wasserstoff mit etwa atmosphärischem Druck ersetzt und die Reaktionsmischung bei -5º 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann weitere 6 Stunden bei 55º gerührt, um die zweite Reduktion abzuschließen, nämlich die Abspaltung des chiralen Phenylethylhilfsrestes. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch eine Filterhilfe filtriert und mit Essigsäure (5 × 50 ml) gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 30ºC eingeengt. Zu dem gummiartigen Rückstand wurde Methylenchlorid (200 ml) und 1 n Salzsäure (200 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit einem weiteren Teil 1 n Salzsäure (2 × 100 ml) exhiert. Die vereinigte wäßrige Phase wurde mit 5 n Natriumhydroxid basisch gemacht und erschöpfend mit Methylenchlorid (200 ml + 2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Kochsalzlösung, dann Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 12,46 g (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, das beim Stehen kristallisierte. Das Umkristallisieren entweder aus Isopropanol oder 50% wäßrigem Ethanol lieferte Kristalle in Form kurzer Nadeln mit den folgenden analytischen Ergebnissen.
Physikalische Daten:
Schmp.: 147-150º
IR: 1225 (w), 1396 (s), 1457 (s), 1488 (m), 1597 (m), 1612 (s), 1637 (s), 3009 (m) cm&supmin;¹.
NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;): 7,38-7,57 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,25 (br m, 1H), 3,62 (t, 1H, J = 11.5 Hz), 3,29 (m, 2H), 3,12 (dd, 1H, J = 6,1, 16,7 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 10,3, 16,7 Hz), 2,17 (m, 1H), 1,49 (br s, 2H), 1,31 (q, iH, J = 11,5 Hz).
(¹³C, ppm, CDCl&sub3;): 168,5; 141,4; 136,6; 133,3; 132,6; 130,7; 130,1; 128,8; 128,1; 127,7; 127,6; 127,1; 123,1; 122,6; 58,2; 48,6; 37,3; 37,2; 36,9.
MS: m/e = 278, 261, 235, 130, 105, 77.
UV: = λmax = 291 (&epsi; = 8150), 266 (&epsi; = 10 600) in Ethanol.
DC: Rf = 0,19 (SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;:Methanol 4:1) = gewünschtes Produkt Rf = 0,41 (SiO&sub2;, Ethylacetat:Hexan 1:1) = Aziridin Rf = 0,86 (SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;:Methanol 4:1) = sekundäres Amin Rf = 0,13 SiO&sub2;, Ethylacetat:Hexan 1:1) = sekundäres Amin. Sichtbarmachung mit UV und Iodfärbung.
Analyse: C H N Theorie: 77,67 6,52 10,06 gefunden: 77,76 6,55 9,61
[α]D = +57,43 (589 nm).
[α]D= +341,58 (365 um).

Beispiel 2

Herstellung von (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

In einen 50-ml-Kolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet war, wurde Essigsäure (10 ml), Wasser (2 ml), das mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellte (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol (500 mg, 1,8 mmol), Trifluoressigsäure (277 µl, 3,6 mmol), ortho-Periodsäure (103 mg, 0,45 mmol) und Iod (233 mg, 0,9 mmol) gegeben; alles wurde im Kolben bei ungefähr Raumtemperatur vereinigt. Die Reaktionsmischung wurde auf 70ºC erhitzt, wobei der Kolben kontinuierlich mit Stickstoff gespült wurde. Die Temperatur wurde 1 Stunde 45 Minuten lang auf 70ºC gehalten, wonach die Reaktionsnnschung auf 0ºC gekühlt wurde. Eine wäßrige Lösung von Natriumbisulfit, 10 Gew.-% (ungefähr 5 ml), wurde zugegeben, um überschüssiges Iod oder ortho-Periodsäure zu zerstören. Methylenchlorid (10 ml) wurde zu dem Kolben zugegeben. Ammoniumhydroxid, konzentrierte wäßrige Lösung (20 ml), wurde tropfenweise zugegeben; nach der Zugabe des Ammoniumhydroxids war der pH der wäßrigen Phase ungefähr 10. Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter überführt. Der Reaktionskolben wurde mit Methylenchlorid gespült (zweimal, jeweils 10 ml), und diese Lösung auch in den Scheidetrichter gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (20 ml) extrahiert und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte einen sehr hellgelben, schaumigen Feststoff (640 mg). Der Feststoff lieferte die folgenden physikalischen Daten, die (2aR,4S)-1-Benzyol-4-amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol entsprechen.
IR: (KBr): 3450 (br), 2915 (w), 2870 (w), 1641 (s), 1600 (w), 1577 (w), 1465 (w), 1451 (s), 1379 (s) cm&supmin;¹.
NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;): 7,3-7,7 (m, 7H), 4,25 (br m, 1H), 3,65 (t, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (dd, 1H), 2,3-2,05 (m, 2H), 1,50 (br 5, 2H), 1,30 (q, 1H).
MS: m/e = 404.

Beispiel 3

Herstellunz von (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)-amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

Beispiel 3A: In einen 100-ml-Kolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet war, wurde das mit dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellte (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (630 mg, 1,56 mmol) und Acetonitril (20 mg) gegeben. Kaliumcarbonat (1,08 g, 7,8 mmol) wurde mit einem heißen Mörser und Pistill vermahlen und dann dem Kolben zugegeben. 1-Iodpropan (769 µl, 7,8 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 70º0 unter Stickstoffspülung 28 Stunden lang gerührt. Das Salz, das ein Nebenprodukt der Reaktion war, wurde von der Reaktionsmischung abfiltriert und mit Acetonitril (2 × 25 ml) gewaschen, wobei das Acetonitril dem Filtrat zugegeben wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum aus dem Filtrat entfernt. Die verbleibende orangefarbige Paste wurde in eine Mischung aus Ethylacetat (50 ml) und Wasser (25 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde von der wäßrigen Phase getrennt, mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was einen hellbraunen Feststoff (650 mg) lieferte. Das feste Produkt hatte das gleiche NMR-Spektrum wie das Produkt von Beispiel 3B.
Beispiel 3B: Alternatives Verfahren:
50 mi einer Lösung von 1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (ungefähr 500 mg, ungefähr 1,4 mmol) in Acetonitril wurden in einen 100-ml-Kolben gegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was ein viskoses Öl lieferte. Zu dem Öl wurde eine Mischung aus Essigsäure, Wasser und Schwefelsäure (25 ml, 100:20:3 bezogen auf Volumen) zugegeben. Zu der entstehenden Lösung wurde ortho- Periodsäure (96 mg, 0,42 mmol) und Iod (218 mg, 0,89 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 70ºC erwärmt und auf dieser Temperatur unter Stickstoffspülung 25 Minuten lang gehalten. Das Lösungsmittel und überschüssiges Iod wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen. Die Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid (5 Normal (n), 15 ml) erhöhte den pH auf ungefähr 12 und verursachte die Ausfällung eines Feststoffs. Die Mischung wurde auf ungefähr 0ºC gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser (dreimal, jeweils 30 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, was einen lohfarbenen Feststoff (619 mg) lieferte. Dieses Material lieferte die folgenden Daten, die (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-iod- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol entsprechen.
IR: (CHCl&sub3;): 3010 (w), 2961 (m), 2934 (m), 2870 (w), 1638 (s), 1467 (s), 1453 (s), 1382 (s), 1222 (w) cm&supmin;¹.
NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;): 7,3-7,7 (m, 7H), 4,25 (br m, 1H), 3,65 (t, 1H), 3,30 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,45 (m, 5H), 2,15 (m, 1H), 1,25-1,60 (m, 5H), 0,90 (t, 6H)
MS: m/e = 448.
Analyse: C H N Theorie: 59,02 5,98 5,73 gefunden: 58,78 6,04 5,68.

Beispiel 4

Herstellung von (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-(trifluoracetyl)amino-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

In einen 200-ml-Kolben wurde (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, das mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt worden war (1,00 g, 3,6 mmol), Methylenchlorid (20 ml) und Trifluoressigsäureanhydrid (2 Anteile, jeweils 564 µl, jeweils 4,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Ein dritter Anteil Trifluoressigsäureanhydrid (564 µl, 4,0 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was eine lohfarbene Paste lieferte, zu der ortho-Periodsäure (210 mg, 0,9 mmol), eine Mischung aus Essigsäure, Wasser und Schwefelsäure (50 ml, 100:20:3 bezogen auf Volumen) und Iod (460 mg, 1,8 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoffspülung 1 Stunde lang auf 70ºC erhitzt. Wäßriges Natriumbisulfit (15 ml, 10 Gew.-%) wurde zugegeben, während die Temperatur der Reaktionsmischung auf 70ºC gehalten wurde. Wasser (100 ml) wurde zu der warmen Reaktionsmischung zugegeben, die dann auf -20ºC gekühlt wurde. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Wasser (200 mi) gewaschen und im Vakuum bei 70ºC getrocknet, was einen flockigen gelben Feststoff(1,6 g) lieferte. Die Analyse des Feststoffs lieferte die folgenden Daten:
IR: (KBr): 3270 (br), 3100 (w), 2940 (w), 2860 (w), 1701 (s), 1662 (s), 1565 (s), 1466 (s), 1453 (s), 1370 (s), 1354 (s) cm&supmin;¹.
NMR: (¹H, ppm, DMSO-d6): 9,60 (d, 1H), 7,4-7,7 (m, 7H), 4,25 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,87 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,45 (q, 1H).
MS: m/e = 500.
Analyse: C H N Theorie: 48,02 3,22 5,60 gefünden 48,20 3,22 5,76.

Beispiel 5

Herstellung von 1-Benzoyl-4-benzyloxycarbonyl-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

In einen 5-ml-Kolben wurde (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, das mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt worden war (100 mg, 0,36 mmol), Methylenchlorid (5 ml), Triethylamin (56 µl, 0,40 mmol) und Benzylchlorformiat (57 µl, 0,40 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur etwa 15 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was einen weiflen Feststoff lieferte. Zu dem weißen Feststoff wurde eine Mischung aus Essigsäure, Wasser und Schwefelsäure (10 ml, 100:20:3 bezogen auf Volumen), ortho-Periodsäure (21 mg, 0,09 mmol) und Iod (46 mg, 0,18 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf 55ºC erhitzt, ungefähr 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt und dann auf 30ºC gekühlt. Wäßriges Natriumbisulfit (10 Gew.-%, 2 ml) wurde zugegeben, um überschüssiges Iod zu reduzieren. Wasser (25 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Der hellgelbe Feststolt, der bei Zugabe von Wasser ausfiel, wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und auf dem Filter getrocknet. Der Feststoff (199 mg) wurde mit Flüssigchromatographie (6 g Siliziumdioxidpackung, 9:1 bezogen auf Volumen Methylenchlorid:Diethylether als Elutionsmittel) gereinigt. Die eluierten Fraktionen wurden mit Dünnschichtchromatographie (Siliziumdioxid, 9:1 bezogen auf Volumen Methylenchlorid:Diethylether) analysiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedanipft, was (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-amino-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol (120 mg) lieferte, das die folgenden analytischen Ergebnisse brachte.
IR: (CHCl&sub3;): 1719 (br), 1635 (br), 1510 (br), 1468 (s), 1454 (s), 1380 (br) cm&supmin;¹.
NMR: (¹H, ppm, DMSO-d6): 7,2-7,7 (m, 12H), 5,0 (s, 2H), 4,05 (br m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m 1H), 3,40 (m, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,15 (q, 1H).
MS: m/e = 538.
Analyse: C H N I Theorie: 58,00 4,31 5,20 23,57 gefunden: 58,24 4,26 5,07 22,38.

Beispiel 6

Herstellung von (2aR,4S)-4-(Di-n-propyl)amino-6-aminocarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol

Beispiel 6A: Herstellung von 1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-aminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol. In einen Autoklaven wurden (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, das mit dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt worden war (1,33 g, 2,7 mmol), gelöst in Toluol (100 ml) und Bis(triphenylphosphin)palladiumbromid (111 mg, 0,14 mmol) gegeben. Der Autoklav wurde zusammengesetzt und mit Kohlenmonoxid gespült. Der Autoklav und der Inhalt wurden auf 0ºC gekühlt und der Druck auf 50 pound per square inch gauge (psig) (3.515 kg/cm²) mit wasserfreiem Ammoniak erhöht. Der Druck in dem Autoklaven wurde dann auf 100 psig (7,03 kg/cm²) mit Kohlenmonoxid erhöht und der Autoklav abgedichtet. Die Reaktionsmischung wurde auf 100ºC erhitzt und 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmisehung wurde in dem abgeschlossenen Autoklaven bei Raumtemperatur über Nacht auflbewahrt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der Autoklav mit Toluol (25 mi) gespält, das dann filtriert und zu dem ersten Filtrat zugegeben wurde. Das Filtrat wurde zuerst mit wäßrigem Natriumhydroxid (1,0 n, 20 ml) und zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (jeweils 25 ml) extrahiert. Die Toluolphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, was einen dunkelgelben Feststoff lieferte. Der Feststoff wurde in Ethylacetat (5 ml) aufgenommen. Hexan (15 ml) wurde zugegeben und die entstehende Mischung auf einem Dampfbad erhitzt. Ethylacetat (ungefähr 1 ml) wurde zugegeben, um den Feststoff vollständig aufzulösen und die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde auf -30ºC gekült. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Hexan gewaschen. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (20 ml) aufgenommen und das Lösungsmittel im Vakuum eingedanipft. Wiederum wurde der Feststoff in Methylenchlorid (20 mi) aufgenommen und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, was einen lohfarbenen Feststoff lieferte. Dieses feste Produkt lieferte das gleiche NMR-Spektrum, wie das Produkt von Beispiel 6B.
Beispiel 6B: Herstellung von 4-(Di-n-propyl)amino-6-aminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol. In einen Autoklaven wurde (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, das mit dem Verfahren von Beispiel 3 (16,5 g, 33,8 mmol) gelöst in Toluol (150 ml), und Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (von Alfa Products, 1,19 g, 1,69 mmol) gegeben. Der Autoklav wurde zusammengesetzt und mit Kohlenmonoxid viermal gespült. Der Autoklav und der Inhalt wurden in einem Eisbad auf eine Temperatur von etwa 0ºC gekühlt. Wasserfreier Ammoniak wurde unter Rühren auf einen Enddruck von etwa 50 psig (3,515 kg/cm²) eingeleitet. Kohlenmonoxidgas wurde unter Rühren auf einen Enddruck von 100 psig (7,03 kg/cm²) bei 0ºC eingeleitet. Der Autoklav wurde verschlossen und unter Rühren auf 100ºC erhitzt. Der Anfangsdruck in dem Gefäß war etwa 270 psig (18,98 kg/cm²) bei 100ºC. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht in dem Autoklaven unter Kohlenmonoxidatmosphäre belassen. Der Autoklav wurde entlüftet und geöffnet und ein gelber kristalliner Feststoff wurde auf den Blättern und den Gefäßwänden beobachtet. Die flüssige Phase wurde filtriert und der gelbe Feststoff in Methylenchlorid (100 ml) gelöst. Das Autoklavgefäß und die Blätter wurden mit Methylenchlorid (50 ml) gespült und die Methylenchloridlösung wurde filtriert und mit der Toluollösung vereinigt. Die vereinigte organische Phase wurde mit 1 n Natriumhydroxid (50 ml) extrahiert, wobei sich eine Emulsion bildete. Eine gesättigte Natriumchloridlösung (200 ml) wurde zugegeben und die Mischung geschüttelt, um die Emulsion zu brechen. Die untere wäßrige Phase wurde entfernt und die obere organische Phase zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung (jeweils 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eine Spatelspitze Ruß wurde zu der Mischung zugegeben. Die entstehende Mischung wurde filtriert, der Feststoff mit Methylenchlorid gewaschen und das entstehende Lösungsmittelvolumen auf etwa 100 ml im Vakuum reduziert. Diese Flüssigkeit wurde wieder filtriert, um verbleibenden Kohlenstoff zu entfernen. Die Flüssigkeit wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und nachdem eine wesentliche Menge des festen Materials kristallisiert war, wurde die Misehung über Nacht auf etwa -30ºC gekühlt. Die kalte Mischung wurde filtriert und der entstehende Feststoff mit Hexan (zweimal 50 ml) gespült. Der Feststoff wurde trockengesaugt, was 10,6 g eines grauweißen kristallinen Feststoffs lieferte. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen etwa 5 Stunden lang getrocknet, was 9,1 g eines grauweißen kristallinen Feststoffs lieferte. Der Feststoff wurde analysiert, was die folgenden Ergebnisse lieferte, die dem obengenannten Hexahydrobenz[cd]indol entsprachen.
IR: (KBr): 3347 (br), 3177 (br), 2958 (s), 2932 (s), 2871(s), 1676 (br), 1639 (br), 1579 (s), 1465 (s), 1450 (s), 1368 (br) cm&supmin;¹.
NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;): 7.3-7,7 (m, 7H), 5,80 (br s, 2H), 4,30 (br m, 1H), 3,65 (t, 1H), 3,1-3,4 (m, 3H), 2,90 (dd, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 1,40 (m, 5H), 0,90 (t, 6H).
MS: m/e = 405.
Beispiel 6C: Herstellung von 4-(Di-n-propyl)amino-6-aminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol. In einen 500-ml-Morton-Kolben wurden 1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-aminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (6,65 g, 16,4 mmol), das mit dem Verfahren von Beispiel 6B hergestellt worden war, und Tetrahydrofuran (140 ml), das über Molekularsieben getrocknet worden war, gegeben. Der Kolben wurde verschlossen und mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde in einem trockenen Acetonbad unter Rühren auf etwa -78ºC gekühlt. Eine Hexanlösung von N-Butyllithium (41 ml einer 1,6 molaren Butyllithiumlösung, 65,6 mmol Butyllithium) wurde tropfenweise unter Rühren zu der kalten Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC unter Stickstoffatmosphäre etwa 1 Stunde lang gerührt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von Essigsäure (4,7 ml, 82 mmol) tropfenweise zu der Mischung, die auf -78ºC gehalten wurde, abgeschreckt. Das Kältebad wurde entfernt und das Rühren fortgesetzt, bis die orange Farbe langsam verschwand und ein dicker lohfarbiger Schlamm entstand. Nachdem die orange Farbe verschwunden war, aber bevor sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurde eine wäßrige Lösung von Salzsäure (140 ml, 1,0 n) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die zweiphasige Mischung wurde in einen Scheidetrichter gegossen und 140 ml Methylenchlorid wurden zugegeben. Nach dem Schütteln wurde die untere organische Phase abgezogen. Die saure wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (dreimal mit jeweils 40 ml) extrahiert. Eine wäßrige Natriumhydroxidlösung (70 ml, 5,0 n) wurde tropfenweise unter Rühren zu der wäßrigen Phase zugegeben, was einen pH von etwa 12 lieferte. Ein weißer Feststoff fiel aus. Die Suspension wurde mit Methylenchlorid (viermal mit jeweils 50 ml) extrahiert. Die Methylenchloridphasen wurden vereinigt und mit wasserireiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Methylenchlorid wurde in einen austrierten Kolben filtriert und die verbleibenden Feststoffe mit 3 Aliquots Methylenchlorid gespült. Die Methylenehloridlösung wurde zur Trockene im Vakuum eingedampft, was 4,63 g Feststoff lieferte.
IR: (KBr): 3392 (br), 3180 (br), 2957 (m), 2934 (m), 2870 (w), 2810 (w), 1654 (s), 1584 (s), 1457 (s), 1380 (s), 1350 (s) cm&supmin;¹.
NMR: (¹H, ppm, CDCl&sub3;): 7,30 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,7 (br s, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,05-3,30 (m, 4H), 2,85 (dd, 111), 2,45 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 0,90 (t, 6H).
MS: m/e = 301.
Beispiel 6D: Herstellung von 4-(Di-n-propyl)amino-6-aminocabonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol. Mangandioxid (43,3 g, 498 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (400 ml) in einem 2-1-Kolben suspendiert. Die Mangandioxidsuspension wurde auf -5ºC gekühlt und Essigsäure wurde dem Kolben (300 ml) zugegeben Die Mangandioxidsuspension wurde wiederum auf -5ºC gekühlt. 4-(Di-n-propyl)amino-6-aminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (100 g, 332 mmol) wurde in Essigsäure (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde zu der Mangandioxidsuspension zugegeben, während die Temperatur zwischen -6 und 0ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang gerührt. Eine Filterhilfe (45 g) wurde zu der Rektionsmischung zugegeben, die dann filtriert wurde. Der Filterkuchen wurde mit Essigsäure (600 ml) und Dichlorethan (800 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (500 ml) aufgenommen und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde wiederum in Tolnol (500 ml) aufgenommen und die Lösung im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand (186 g) wurde wäßriges Natriumhydroxid (2,0 n, 700 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und eine Filterhilfe (45 g) wurde zu der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit 1,2-Dichlorethan (500 ml) gewaschen. Die organische Phase des Filtrats wurde mit Wasser (700 ml), mit ges ttigtem Natriumchlorid (700 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, was 96,8 g der gewünschten Verbindung lieferte, die durch Vergleich mit dem NMR-Spektrum der bekannten Verbindung identifiziert wurde.

Beispiel 7

Herstellung von 1-Benzoyl-4-(trifluoracetyl)amino-6-ethoxycarbonyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol

In einen Autoklaven wurden 1-Benzoyl-4-(trifluoracetyl)amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (500 mg, 1 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (50 mg), Triethylamin (0,5 ml) und Ethanol (200 ml) gegeben. Der Autoklav wurde dreimal mit Kohleumonoxid gespült und dann auf 100 psig (7,03 kg/cm²) bei Raumtemperatur unter Druck gesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 130ºC erhitzt und 2 Stunden lang auf etwa 125ºC gehalten. Der Druck in dem Gefäß stieg auf 150 psig (10,5 kg/cm² guage) während des Erhitzens an. Der Heizer wurde entfernt und die Mischung auf 25ºC abkühlen gelassen. Der Inhalt des Reaktors wurde in einen Rundkolben gegossen. Die Flüssigkeit wurde im Vakuum entfernt, was 690 mg weißen Rückstand lieferte. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 450 mg eines weißen Feststoffs lieferte. Der Feststoff wurde in 10 ml siedendem Toluol gelöst, das dann abgekühlt wurde und der Feststoff kristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, was 330 mg feine nadelförmige Kristalle lieferte, die die folgenden analytischen Ergebnisse brachten.
Schmp.: 240-241º
UV: (Ethanol)λmax = 305 (&epsi; = 18 900), 290 (&epsi; = 18 000)
MS: m/e = 446 (18%), 400 (4%), 333 (3%), 105 (100%), 77 (49%)
IR: (CHCl&sub3;): 3019, 1723, 1706, 1453, 1380, 1366, 1269, 1226, 1218, 1206, 1178.
NMR: (CDCl&sub3;) zeigte die Gegenwart einer Ethylgruppe.
Analyse: C H N Theorie: 61,88 4, 6,28 gefunden: 61,62 4,73 6,12

Beispiel 8

In einen 500-ml-Autoklaven wurden 1-Benzoyl-4-(trifluoracetyl)amino-6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (453 mg, 1 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (50 mg), Triethylamin (0,5 ml) und Ethanol (200 ml) gegeben. Der Autoklav wurde dreimal mit Kohlenmonoxid auf 60 psig (4,22 kg/cm²) gespült und dann auf 100 psig (7,03 kg/cm²) bei Raumtemperatur unter Druck gesetzt. Die Mischung wurde auf 120ºC erhitzt und 2 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten, wobei der Druck auf etwa 140 psig (9,84 kg/cm²) anstieg. Das Gefäß wurde gekühlt, belüftet und geöffnet, was eine klare Lösung lieferte. Die Hochdruckflüssigchromatographie der Reaktionsmischung zeigte nur Ausgangsmaterial und keine Reaktionsprodukte. Die Reaktionsmischung wurde in den Autoklaven zurückgegeben. Weitere 0,5 ml Triethylamin wurden zugegeben zusammen mit 50 mg Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid. Der Autoklav wurde dreimal mit Kohlenmonoxid belüftet, auf 100 psig (7.03 kg/cm²) unter Druck gesetzt und auf 145ºC erhitzt. Der Druck stieg auf 160 psig (11,25 kg/cm²). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf etwa 130ºC nach dem Kühlen gehalten. Die Analyse der Reaktionsmischung mit Hochdruckflüssigchromatographie zeigte, däß im wesentlichen das gesamte Ausgangsmaterial geblieben war, mit nur geringen Peaks, die anderen vorhandenen Materialien entsprachen.

Beispiel 9

Herstellung von 1-Benzovl-4-(trifluoracetyl)amino-6-(dibenzyl)aminocarbonyl-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol

In einen Autoklaven wurden 1-Benzoyl-4-(trifluoracetyl)amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (500 mg, 1,0 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladiumbromid (16 mg, 0,02 mmol), Dibenzylamin (460 ml, 2,4 mmol) und Toluol (100 ml) gegeben. Der Autoklav wurde verschlossen, dreimal mit Kohlenmonoxid gespült und auf 100 psig (7,03 kg/cm²) mit Kohlenmonoxid unter Druck gesetzt. Das Gefäß wurde auf 100ºC erhitzt und auf 100ºC und 100 psig (7,03 kg/cm²) Kohlenmonoxidatmosphäre 6 Stunden lang gehalten. Das Erhitzen wurde beendet und das Gefäß auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht stehengelassen. Das Gefäß wurde entlüftet, geöffnet und der Inhalt entfernt, wobei das Gefäß mit 30 ml Methylenchlorid gespält wurde. 20 ml 1,0 n HCl wurden zu der Mischung zugegeben und die Mischung gesehüttelt, um zwei Phasen zu bilden, die einen lohfarbenen Feststoff enthielten. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit zweimal je 25 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Flüssigkeit im Vakuum verdampft, was etwa 630 mg eines orangefarbenen Feststoffs lieferte. Der Feststoff wurde in einer Ethanol-Wasser-Mischung unter Erwärmen gelöst. Beim Abkühlen bildeten sich feste Kristalle, die abgetrennt wurden und mit einer Ethanol-Wasser-Mischung gespült wurden. Das gewünschte Produkt wurde durch Vergleich der HPLC-Retentionszeit und des NMRs mit dem bekaunten Produkt bestätigt.

Beispiel 10

Versuchte Herstellung von 1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-aminocarbonylhexahydrobenz[cd]indol

In einen 500-ml-Autoklaven wurden 1-Benzoyl-4-(di-n-propyl)amino-6-bromhexahydrobenz[cd]indol (500 mg, 1,13 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (40 mg, 0,057 mmol) und Toluol (100 ml) gegeben. Der Autoklav wurde verschlossen, dreimal mit Kohlenmonoxid bei Raumtemperatur gespült. Der Autoklav wurde auf etwa 15ºC gekühlt, wobei der Inhalt gerührt wurde. Wasserfreier Ammoniak wurde in den Autoklaven unter Rühren bei 15ºC eingeleitet auf einen Druck von etwa 60 psig (4,22 kg/cm²). Kohlenmonoxidgas wurde dann in den Autoklaven eingeleitet, wobei bei etwa 15ºC gerührt wurde, auf einen Enddruck von etwa 130 psig (9,14 kg/cm²). Der Autoklav wurde auf etwa 100ºC unter Rühren erhitzt, was einen Anfangsdruck bei 100ºC von etwa 300 psig (21,1 kg/cm²) lieferte. Die Reaktionstemperatur wurde 5 Stunden lang auf etwa 100ºC gehalten bei einem Enddruck nach 5 Stunden von etwa 240 psig (16,9 kg(cm²). Der Autoklav wurde auf etwa 24ºC gekühlt, belüftet und der Inhalt mit Hochdruckflüssigchromatographie analysiert, die zeigte, däß im wesentlichen keine Reaktion stattgefunden hatte. Der Autoklav, der die ursprünglichen Ausgangsmaterialien enthielt, wurde wieder verschlossen und dreimal mit Kohlenmonoxidgas gespült. Der Autoklav wurde auf etwa 15ºC unter Rühren gekühlt und wäßriger Ammoniak wurde in den Autoklaven unter Rühren bei etwa 15ºC eingeleitet auf einen Druck von etwa 50 psig (3,52 kg/cm²). Kohlenmonoxidgas wurde dann in den Autoklaven eingeleitet unter Rühren bei etwa 15ºC auf einen endgültigen Druck von etwa 150 psig (10,5 kg/cm²). Der Autoklav wurde verschlossen und auf etwa 160ºC erhitzt und unter Rühren etwa 5 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Der Anfangsdruck bei 160ºC war etwa 400 psig (28,1 kg/cm²). Nach 5 Stunden wurde das Erwärmen gestoppt und das Gefäß auf Raumtemperatur über Nacht abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Hochdruckflüssigchromatographie analysiert, die zeigte, däß etwa 10% des Ausgangsmaterials in das gewünschte 6-Aminocabonylprodukt umgewandelt worden waren.

Claims

1. Verbindung der Formel

worin

R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist;

R² Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allyl- oder Aminoschutzgruppe ist und

R³ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Allylrest ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Aminoschutzgruppe ist; R² Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder ein n-Propylrest ist; und R³ Wasserstoff, ein Methyl-, Ethyl- oder n-Propylrest ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ ein Benzoyl-, p-Toluolsulfonyl-, Acetyl-, Trichloracetyl- oder Trifluoracetylrest ist; R² Wasserstoff, ein Trifluoracetyl- oder n-Propylrest ist und R³ Wasserstoff oder ein n-Propylrest ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ ein Benzoylrest ist, R² ein Trifluoracetylrest ist und R³ ein n-Propylrest ist.

5. Verbindung nach Anspruch 3. worin R¹ ein Benzoylrest ist, R² ein Trifluoracetylrest ist und R³ Wasserstoff ist.

6. Verbindung nach Anspruch 3. worin R¹ ein Benzoylrest ist, R² Wasserstoff ist und R³ ein n-Propylrest ist.

7. Verbindung nach Anspruch 3. worin R¹ ein Benzoylrest ist, R² ein n-Propylrest ist und R³ ein n-Propylrest ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, die aus dem Enantiomer besteht, worin die Position 2a in der R-Konfiguration ist und die Position 4 in S-Konfiguration ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man

a) eine Verbindung der Formel

alkyliert, worin

R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist und

R² Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-. Allyl- oder Aminoschutzgruppe ist, was eine Verbindung der Formel

liefert, worin

R¹ und R² wie oben definiert sind und

R³ ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist oder

(b) eine Verbindung der Formel

iodiert, worin

R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist,

R³ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Allylrest ist, was eine Verbindung der Formel

liefert, worin R¹ R² und R³ wie oben definiert sind.

10. Verfahren nach Anspruch 9, das umfäßt, däß man (2aR,4S)-1-Benzoyl-4-amino-6-iod-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol propyliert.

11. Verfahren nach Anspruch 9, umfassend, daß man die Verbindung

iodiert, worin

R¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist,

R² und R³ n-Propylreste sind und

die Konfigurationen an den Positionen 2a und 4 R bzw. S sind.

12. Pharmzeutisches Präparat umfassend als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen dafür.