DE68906647T2

DE68906647T2 - Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridine, Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Info

Publication number: DE68906647T2
Application number: DE89121037T
Authority: DE
Inventors: Gregory Michael Shutske; John Dick Tomer Iv
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1988-11-16
Filing date: 1989-11-14
Publication date: 1993-10-07
Anticipated expiration: 2009-11-15
Also published as: DE68906647D1; KR900007809A; NZ231376A; FI90417B; ZA898720B; CA2003023A1; FI90417C; HU208674B; FI895416A0; ATE89553T1; EP0369388A1; KR0156241B1; IE893659L; DK571989A; DK168290B1; CA2003023C; PT92319B; IL92307A0; HU211701A9; NO894547D0

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Formel
worin
n den Wert 2 hat;
X Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
R für Wasserstoff, Benzyl oder Alkanoyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß die Gruppe -OR nicht an der 1-Stellung des Dreiringsystems vorliegen kann, oder, falls R für Wasserstoff steht, die Gruppe -OR nicht an der 4-Stellung des Dreiringsystems vorliegen kann; und
R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylniederalkyl bedeuten, aber nicht beide gleichzeitig Arylniederalkyl sein können, oder alternativ R&sub1; und R&sub2; zusammen die Gruppe NR&sub3;R&sub4; ausbilden können, worin R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander Niederalkyl bedeuten;
die für die Behandlung verschiedener Gedächtnisdysfunktionen von Nutzen sind, die durch eine verminderte cholinerge Funktion gekennzeichnet sind, wie Alzheimer-Krankheit.
In EP-A-282 959 werden 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-acridine und verwandte Verbindungen, worin der Benzolring und gegebenenfalls die Aminogruppe substituiert sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente geoffenbart.
Aus EP-A-179 383 sind 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte Verbindungen, deren Benzolring und Aminogruppe gegebenenfalls substituiert sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente bekannt.
Die EP-A-268 871 beschreibt 9-Amino-chinolinderivate, die unter anderen auch 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine umfassen, worin gegebenenfalls eine der Stellungen 1 bis 4 durch Niederalkyl substituiert ist.
Darüber hinaus offenbart die WO 88/02256 9-Monoaminacridinderivate, worin die Stellungen 1, 2 und 3 oder 2, 3 und 4 gegebenenfalls durch Wasserstoff substituiert sind und die Stellung 4 oder 1 durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, sowie ihre Anwendung in der Behandlung des Zentralnervensystems und von cholinergen Defizitzuständen des peripheren Nervensystems.
Untergruppen von Verbindungen I, wie vorstehend dargestellt, sind die nachfolgend wiedergegebenen Verbindungen der Formeln Ia und Ib:
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin die Gruppe OR in der 2-Stellung vorliegt.
Speziell bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin R&sub1;, R&sub2; und X Wasserstoff bedeuten.
Weiterhin bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl steht.
In der gesamten Beschreibung und den anschließenden Ansprüchen soll eine gegebene chemische Formel oder ein entsprechender Name sämtliche Stereoisomeren, geometrischen und optischen Isomeren hievon umfassen, soferne derartige Isomeren existieren, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Solvate hievon, wie zum Beispiel Hydrate.
Die nachfolgenden Definitionen gelten für die gesamte Beschreibung und die anschließenden Ansprüche.
Soferne nichts Gegenteiliges angegeben oder angezeigt ist, bezeichnet der Ausdruck Niederalkyl eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für dieses Niederalkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl.
Soferne nichts Gegenteiliges ausgesagt oder angeführt ist, bezeichnet der Ausdruck Cycloalkyl eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit einem Gehalt an 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele für ein derartiges Cycloalkyl schließen Cyclopropyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein.
Soferne nichts Gegenteiliges angegeben oder ausgeführt wird, soll der Ausdruck Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen.
Soferne nichts Gegenteiliges ausgesagt oder angegeben ist, soll der Ausdruck Aryl eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituierte Phenylgruppe bedeuten, welche Substituenten jeweils unabhängig voneinander Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl sein können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden unter Anwendung einer oder mehrerer der nachstehend beschriebenen Stufen hergestellt.
In der Beschreibung der Synthesestufen gelten die wie vorstehend angegebenen Definitionen von n, X, R, R&sub1; und R&sub2;, soferne nichts Gegenteiliges angegeben oder ausgeführt wird.

SCHEMA 1:

Herstellung von 2-Olen der nachstehend angeführten Formel (Ic).

STUFE 1(a):

Eine nachstehend dargestellte Aminonitrilverbindung wird mit einem nachstehend angeführten cyclischen Keton zu einer Verbindung der Formel II reagieren gelassen.
Diese Umsetzung wird in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie Zinkchlorid und eines geeigneten Lösungsmittels wie Nitrobenzol, Toluol oder 1,2-Dichlorethan bei einer Temperatur von etwa 80 bis 150ºC ausgeführt.

STUFE 1(b) :

Die Verbindung II (worin X nicht für OH steht) wird mit einer Verbindung der Formel R&sub1;W, worin W für Cl, Br, I oder OSO&sub3;CH&sub3; (Mesyloxy) steht, zu einer Verbindung der Formel III reagieren gelassen. In typischer Weise wird diese Umsetzung in einem zweiphasigen System vorgenommen, das ein geeignetes organisches Lösungsmittel die Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol oder dgl., eine stark alkalische wäßrige Phase wie 50%iges wäßriges NaOH oder dgl., die Ausgangsverbindungen und einen Phasentransferkatalysator wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat enthält, bei einer Temperatur von etwa 0º bis 50ºC.
Wenn X für OH steht, kann die ausgeschlossene Verbindung dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel V, worin X eine Niederalkoxygruppe bedeutet (beispielsweise eine Methoxygruppe), einer Spaltungsreaktion unterworfen wird, die beispielsweise mit Hilfe von Pyridinhydrochlorid bei einer Temperatur von etwa 180ºC ausgeführt wird.

STUFE 1(c) :

Die Verbindung III wird mit einer Verbindung der Formel R&sub2;W im wesentlichen in gleicher Weise wie in STUFE 1(b) zur Ausbildung einer Verbindung der Formel IV reagieren gelassen.

STUFE 1(d) :

Eine Verbindung der Formel IVa (worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff oder auch Niederalkyl oder Arylniederalkyl bedeuten können) wird in üblicher, in der Technik bekannter Weise einer Hydrogenolyse unterworfen und führt zu einer Verbindung der Formel V. Ein bevorzugter Katalysator für diese Umsetzung ist Palladium-auf- Kohle.

STUFE 1(e) :

Die Verbindung V wird mit einem Acylchlorid der Formel VI oder einem Ester der Formel VIa, worin die Gruppe R&sub5; eine Alkylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Gruppe R&sub6; eine Alkylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen darstellt, in üblicher, in der Technik bekannter Weise reagieren gelassen und führt zu einer Verbindung der Formel VII.

STUFE 1(f) :

Die Verbindung V wird mit einem Formamidacetal der Formel VIII, worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub7; Niederalkyl bedeuten, in üblicher, in der Technik bekannter Weise reagieren gelassen und führt zu einer Verbindung der Formel IX.

SCHEMA 2:

Herstellung von 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-3-olen der nachstehenden Formel (Id) :

STUFE 2(a) :

Eine nachstehend dargestellte Aminonitrilverbindung wird mit dem unten wiedergegebenen cyclischen Keton zu einer Verbindung der Formel X reagieren gelassen. Diese Umsetzung wird im wesentlichen in gleicher Weise wie in STUFE 1(a) vorgenommen.

STUFE 2(b) :

Die Verbindung X wird im wesentlichen in gleicher Weise wie in STUFE 1(b) mit einer Verbindung R&sub1;W zu einer Verbindung der Formel XI reagieren gelassen.

STUFE 2(c) :

Die Verbindung XI wird im wesentlichen in gleicher Weise in STUFE 1(c) mit einer Verbindung R&sub2;W zu einer Verbindung der Formel XII reagieren gelassen.

STUFE 2(d) :

Eine Verbindung der Formel XIIa (worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sowie auch Niederalkyl oder Arylniederalkyl bedeuten können) wird einer Hydrogenolyse unterworfen, die im wesentlichen in gleicher Weise wie in STUFE 1(d) ausgeführt wird, um eine Verbindung der Formel XIII zu ergeben.

STUFE 2(e) :

Die Verbindung XIII wird im wesentlichen in gleicher Weise wie in STUFE 1(e) mit einem Acylchlorid R&sub3;COCl zu einer Verbindung der Formel XIV reagieren gelassen.

SCHEMA 3:

Herstellung der nachstehend wiedergegebenen 4-Ole:

STUFE 3(a) :

Eine Verbindung der Formel XVI wird in üblicher, in der Technik bekannter Weise mit Essigsäureanhydrid zu einer Verbindung der Formel XVII reagieren gelassen. Diese Umsetzung ist als Polonovsky-Reaktion bekannt.

STUFE 3(b) :

Zunächst wird die Verbindung XVII in üblicher, in der Technik bekannter Weise hydrolysiert, um den entsprechenden Alkohol zu erhalten, wonach dieser Alkohol mit Benzylbromid in Anwesenheit einer starken Base wie Natriumhydrid in üblicher, in der Technik bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel XVIII reagieren gelassen wird.

STUFE 3(c) :

Die Verbindung XVIII wird mit Ammoniak in einem geeigneten Medium wie Phenol in üblicher, in der Technik bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel XIX reagieren gelassen. Phenol

STUFE 3(d) :

Die Verbindung XIX wird im wesentlichen in gleicher Weise wie in STUFE 1(b) mit einer Verbindung R&sub1;W zu einer Verbindung der Formel XX reagieren gelassen.

STUFE 3(e) :

Die Verbindung XX wird im wesentlichen in gleicher Weise wie in STUFE 1(c) mit einer Verbindung der Formel R&sub2;W zu einer Verbindung der Formel XXI reagieren gelassen.

STUFE 3(f) :

Eine Verbindung der Formel XXIa (worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sowie auch Niederalkyl oder Arylniederalkyl bedeuten können) wird einer Solvolysereaktion unterworfen, um eine Verbindung der Formel XXII zu ergeben. In typischer Weise wird diese Solvolysereaktion in Anwesenheit von Chlorwasserstoff und Essigsäure vorgenommen. Solvolyse

STUFE 3(g) :

Die Verbindung XXII wird im wesentlichen in gleicher Weise wie in STUFE 1(e) mit einem Acylchlorid R&sub3;COCl zu einer Verbindung der Formel XXIII reagieren gelassen.
Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung unterschiedlicher Gedächtnisdysfunktionen verwendet werden, die durch verminderte cholinerge Funktionen gekennzeichnet sind, wie Alzheimer-Krankheit.
Diese Nützlichkeit kann dadurch nachgewiesen werden, daß das Vermögen dieser Verbindungen, die Aktivität des Enzyms Acetylcholinesterase zu inhibieren und dadurch den Acetylcholingehalt im Gehirn zu erhöhen, bestimmt wird.

CHOLINESTERASEINHIBIERUNGSVERSUCH

Das Vermögen zur Inhibierung von Acetylcholinesterase wurde nach der photometrischen Methode von Ellman et al., Biochem. pharmacol. 7, 88 (1961), bestimmt. Die Ergebnisse einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammen mit den Ergebnissen einiger Referenzverbindungen dargestellt. TABELLE 1 (Acetylcholinesterase-Inhibierung) Verbindung IC&sub5;&sub0; (Molkonzentration) 2-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol-maleat 2-Acetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin 2-Hexanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat 2-Heptanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat 2-Lauroyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin 2-Decanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat 2-Nonanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat 4-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin 2-Butyryloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat 2-Octanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat 2-Valeryloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridinamin-4-ol-hemifumarat 2-Hydroxy-N-(dimethylaminomethylen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin (Referenzverbindungen) 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin Physostigmin
Diese Nützlichkeit kann auch durch Bestimmen des Vermögens dieser Verbindungen, im Dunkelheitsvermeidungstest ein cholinergisch defizientes Gedächtnis wieder herzustellen, nachgewiesen werden. In diesem Versuch werden Mäuse auf ihr Vermögen, sich an einen unangenehmen Stimulus über eine Periode von 24 Stunden zu erinnern, getestet. Eine Maus wird in eine Kammer eingebracht, die ein dunkles Abteil enthält; ein stark strahlendes Licht treibt die Maus in das dunkle Abteil, worin über Metallplatten am Boden ein elektrischer Schock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Versuchsvorrichtung entnommen und 24 Stunden danach wieder auf das Vermögen, sich an den elektrischen Schock zu erinnern, getestet.
Wird Scopolamin, ein Anticholinergikum, von dem bekannt ist, daß es eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses hervorruft, einem Tier verabreicht, bevor es erstmalig in die Testkammer eingebracht wird, tritt das Tier kurz nach dem Einbringen in die Testkammer 24 Stunden später wieder in das dunkle Abteil ein. Diese Wirkung von Scopolamin wird durch eine aktive Testverbindung blockiert und führt zu einem größeren Intervall vor dem Wiedereintreten in das dunkle Abteil.
Die Ergebnisse für eine wirksame Verbindung werden als Prozentsatz einer Gruppe von Tieren ausgedrückt, bei welchen die Wirkung von Scopolamin blockiert wird, was sich durch ein vergrößertes Intervall zwischen dem Einbringen in die Testkammer und dem Wiedereintreten in das dunkle Abteil zeigt. Die Ergebnisse des Dunkelheitsvermeidungstests für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung und für Referenzverbindungen sind in Tabelle 2 angegeben. Dunkelheitsvermediungstest Tabelle 2 Verbindung Dosis (mg/kg Körpergewicht, s.c.) % Tiere mit Umkehrung eines Scopolamin-induzierten Gedächtnisdefizits 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol-maleat 2-Acetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin 2-Propionyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat-hemihydrat 2-Hexanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat (Referenzverbindung) Physostigmin
Wirksame Mengen der Verbindungen der Erfindung können nach einer beliebigen von unterschiedlichen Methoden an einen Patienten verabreicht werden, beispielsweise auf oralem Wege wie in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die als Endprodukte vorliegenden freien Basen, obwohl als solche wirksam, können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze aus Gründen der Stabilität, leichteren Kristallisation, erhöhten Löslichkeit und dgl. formuliert und verabreicht werden.
Zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem verzehrbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen sein oder sie können zu Tabletten verpreßt sein. Für die Zwecke der oralen therapeutischen Verabreichung können die Wirkstoffe der Erfindung mit Exzipientien vermischt und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und dgl. verwendet werden. Diese Präparate sollten wenigstens 0,5% Wirkstoffe enthalten, können jedoch in Abhängigkeit von der speziellen Form variiert werden und können in zweckmäßiger Weise zwischen 4 und etwa 70% des Gewichtes der Einheit ausmachen. Die Wirkstoffmenge in solchen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosiseinheitsform zwischen 1,0 und 300 Milligramm Wirkstoff enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dgl. können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine; ein Exzipiens wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dgl.; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; und ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien der vorstehend genannten Art einen flüssigen Träger wie ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosiseinheit modifizieren, beispielsweise als Überzüge. Tabletten oder Pillen können in dieser Weise mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Überzugsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Aromastoffe enthalten. Die in der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zum Zweck einer parenteralen therapeutischen Verabreichung können die Wirkstoffe der Erfindung in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Präparate sollten wenigstens 0,1% Wirksubstanz enthalten, doch kann der Gehalt zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% variiert werden. Die Wirkstoffmenge in derartigen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosiseinheit zwischen 0,5 und 100 Milligramm Wirkstoff enthält.
Beispiele für Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen: 2-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2- ol; 2-Hydroxy-N-(dimethylaminomethylen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Acetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Propionyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Butyryloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Valeroyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Hexanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Heptanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Octanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Nonanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Decanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Lauroyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 4-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-4-ol.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL 1

2-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin

14,86 g 4-Benzyloxycyclohexanon¹ und 8,90 g Anthranilnitril wurden in 100 ml Nitrobenzol gelöst, dem dann 0,9 g frisch geschmolzenes ZnCl&sub2; zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 90 min auf 60ºC erwärmt und dann wurde die Temperatur auf 120ºC erhöht und 3 h beibehalten. Am Ende dieser Zeitspanne wurden 200 ml wasserfreier Et&sub2;O zugesetzt und das Gemisch wurde ungestört über Nacht stehengelassen. Der in dieser Weise erhaltene körnige Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Et&sub2;O gewaschen und zwischen wäßrigem NH&sub3; und 2-Butanon verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt und führte zu einem Feststoff, der gut mit Et&sub2;O digeriert wurde und 17,19 g Produkt vom F. 188-190º ergab. Ein Material mit Analysenreinheit wurde durch Umkristallisieren aus MeOH/H&sub2;O erhalten, F. 190-191º.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O: 78,92 % C 6,62 % H 9,21 % N
Gefunden: 78,86 % C 6,64 % H 9,24 % N
¹ LJ.Chem.Soc., Chem.Commun. 1984, 721.

BEISPIEL 2

9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol-maleat

18,75 g 2-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin wurden mit 10% Palladium/Kohle in einer aus 1 l absolutem Ethanol und 56,83 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bereiteten Lösung über Nacht bei 60 psi (42 bar) hydriert.
Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, eingeengt, in 110 ml entionisiertem Wasser gelöst und anschließend wurden 55 ml 10%ige NaOH tropfenweise zugesetzt, während das Gemisch in einem Eisbad gerührt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit entionisiertem Wasser gewaschen und getrocknet und führte zu 11,82 g des gewünschten 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ols. Ein Teil des produktes wurde in MeOH in das Maleat übergeführt und aus MeOH/Et&sub2;O umkristallisiert, F.225º (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub2;O.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 61,81 % C 5,49 % H 8,48 % N
Gefunden: 61,64 % C 5,61 % H 8,42 % N

BEISPIEL 3

2-Hydroxy-N-(dimethylaminomethylen)-1,2,3,4-tetrahydro- 9-acridinamin

10,97 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol wurden 2 h lang in 329 ml Dimethylformamiddimethylacetal zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 l gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert (2x600 ml), eine halbe Stunde über Aktivkohle gerührt, durch Celite filtriert, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Diethylether digeriert und ergab 5,68 g Produkt. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan und ein Trocknen unter Hochvakuum mit rückflußsiedendem 3-Hexanon während 24 h führte zu 4,37 g Feststoff, F. 158ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O: 71,35 % C 7,11 % H 15,60 % N
Gefunden: 70,86 % C 6,90 % H 15,40 % N

BEISPIEL 4

2-Acetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin

10,97 g 2-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin wurden bei -65º in 500 ml flüssigem NH&sub3; suspendiert. Dann wurde Natrium in kleinen Stücken zugesetzt, bis die blaue Farbe anhielt (2,2 g wurden verbraucht). Die Umsetzung wurde durch Zugabe von festem NH&sub4;Cl abgebrochen und dann wurde das Ammoniak verdampfen gelassen und der Rückstand wurde gut mit Ethylacetat gewaschen und abfiltriert. Die Ethylacetat-Waschwässer wurden eingeengt und zeigten einen Gehalt an 2-Acetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin. Das Konzentrat wurde über eine Silicagelsäule (5% Et&sub3;N/EtOAc) geführt und die produkthältigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand wurde in etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Die Umkristallisation aus MeOH/Et&sub2;O ergab 2,30 g Produkt, F. 178-181º.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;.HCl: 61,53 % C 5,85 % H 9,57 % N
Gefunden: 60,88 % C 5,71 % H 9,38 % N

BEISPIEL 5

2-Propionyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat- hemihydrat

Zu einer Suspension von 5,0 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol-hydrochlorid in 6,15 ml Pyridin und 240 ml N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise 2,17 ml Propionylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, weitere 1,0 ml Propionylchlorid wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 64 h auf 45ºC gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 400 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und 400 ml entionisiertem Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (5x300 ml). Die organischen Anteile wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt und führten zu 4,03 g Rohprodukt. Die Reinigung über Digerieren (Et&sub2;O), Flashchromatographie (5% Et&sub3;N/EtOAc) und Umkristallisation aus Ethylacetat ergab 1,88 g Produkt.
Dieses wurde mit dem Ergebnis eines weiteren Ansatzes vereinigt und das Fumaratsalz wurde unter Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel hergestellt. Die Umkristallisation aus Ethylacetat und ein Trocknen unter Hochvakuum mit rückflußsiedenden Xylolen während 36 h ergab 2,7 g weißliche Mikronadeln, F.220º (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;.0,5 H&sub2;O: 60,75 % C 5,86 % H 7,08 % N
Gefunden: 60,98 % C 5,47 % H 7,11 % N

BEISPIEL 6

2-Butyryloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat

Zu einer Suspension von 8,0 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol-hydrochlorid in 11,16 ml Pyridin und 376 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden 4,67 ml Butyrylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem vorgewärmten Ölbad (80ºC) eine halbe Stunde lang gerührt, weitere 4,67 ml Butyrylchlorid wurden zugesetzt und das Erwärmen wurde 15 min bei 80ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 l gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (2x700 ml) und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (2x500 ml), über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt.
Die Reinigung über Flashchromatographie (1,5% Et&sub3;N/EtOAc) und ein Digerieren mit Et&sub2;O/Hexan (1:1) ergab 2,67 g Produkt. Das Fumarat wurde unter Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel hergestellt. Die Umkristallisation aus Ethanol/Hexan ergab 2,74 g weißen Feststoff, F. 222ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 62,99 % C 6,04 % H 7,00 % N
Gefunden: 62,66 % C 5,96 % H 6,98 % N

BEISPIEL 7

2-Valeryloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat

Zu einer Suspension von 8,0 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol-hydrochlorid in 11,16 ml Pyridin und 376 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden 5,43 ml Valerylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem vorgewärmten Ölbad (80ºC) eine halbe Stunde gerührt, weitere 5,43 ml Valerylchlorid wurden zugesetzt und das Erwärmen auf 80ºC wurde 20 min lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 l gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung verdünnt und mit 750 ml Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (2x350 ml), über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt.
Die Reinigung über Flashchromatographie (1,5% Et&sub3;N/EtOAc) und Digerieren mit Et&sub2;O/Hexan (1:3) ergab 3,85 g (41%) Produkt. Das Fumarat wurde unter Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel bereitet. Die Umkristallisation aus Methanol/Diethylether und das Trocknen unter Hochvakuum mit rückflußsiedenden Xylolen während 48 h führte zu 4,54 g Feststoff, F. 210ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 63,75 % C 6,32 % H 6,76 % N
Gefunden: 63,53 % C 6,31 % H 6,71 % N

BEISPIEL 8

2-Hexanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat

Zu einer Suspension von 3,0 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol-hydrochlorid in 3,63 ml Pyridin und 141 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise 2,19 ml Hexanoylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem vorgewärmten Ölbad (80ºC) 1 h lang gerührt,weitere 2,19 ml Hexanoylchlorid wurden zugesetzt, das Erwärmen wurde 1 h lang fortgeführt und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 600 ml gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung verdünnt und mit 400 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (2x250 ml), über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt.
Dieses wurde mit dem Produkt eines weiteren Ansatzes vereinigt und über Flashchromatographie (1,5% Et&sub3;N/EtOAc) gereinigt. Ein Digerieren mit Et&sub2;O ergab 2,35 g Produkt. Das Fumarat wurde unter Verwendung von 50 ml Isopropanol als Lösungsmittel hergestellt. Die Umkristallisation aus Ethanol/Diethylether und ein Trocknen unter Hochvakuum mit rückflußsiedenden Xylolen während 52 h führte zu 2,41 g Mikrokristallen, F. 205ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 64,47 % C 6,59 % H 6,54 % N
Gefunden: 64,34 % C 6,45 % H 6,55 % N

BEISPIEL 9

2-Heptanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat

Zu einer Suspension von 5,0 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol-hydrochlorid in 6,93 ml Pyridin und 235 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise 4,32 ml Heptanoylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem vorgewärmten Ölbad (80ºC) eine halbe Stunde lang gerührt, weitere 4,32 ml Heptanoylchlorid wurden zugesetzt, das Erwärmen wurde 5 h lang fortgesetzt und anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 750 ml gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung verdünnt und mit 660 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit 700 ml Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Reinigung über Flashchromatographie (2,5% Et&sub3;N/EtOAc) und Digerieren mit Et&sub2;O/Hexan (1:1) ergab 2,65 g Produkt. Das Fumarat wurde unter Verwendung von 30 ml Isopropanol als Lösungsmittel hergestellt. Die Umkristallisation aus Ethanol/Hexan und das Trocknen unter Hochvakuum mit rückflußsiedendem n-Butylacetat während 16 h führte zu 2,49 g Mikrokristallen, F. 195ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 65,14 % C 6,83 % H 6,33 % N
Gefunden: 64,86 % C 6,63 % H 6,24 % N

BEISPIEL 10

2-Octanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat

Zu einer Suspension von 8,0 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol-hydrochlorid in 11,16 ml Pyridin und 376 ml N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise 7,68 ml Octanoylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem vorgewärmten Ölbad (80ºC) eine halbe Stunde lang gerührt, weitere 7,68 ml Octanoylchlorid wurden zugesetzt und das Erwärmen auf 80ºC wurde eine halbe Stunde lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 l gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung verdünnt und mit 800 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (2x250 ml), über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das über Nacht erstarrte.
Die Reinigung über Digerieren (Pentan/Diethylether) ergab 2,85 g Produkt. Das Fumarat wurde unter Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel hergestellt. Die Umkristallisation aus Methanol/Diethylether und das Trocknen unter Hochvakuum mit rückflußsiedenden Xylolen während 19 h führte zu 2,87 g eines weißen Feststoffes, F. 199ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;.C&sub4;H&sub4;0&sub4;: 65,77 % C 7,07 % H 6,14 % N
Gefunden: 65,68 % C 7,16 % H 6,15 % N

BEISPIEL 11

2-Nonanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin-fumarat

Zu einer Suspension von 4,0 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol-hydrochlorid in 5,56 ml Pyridin und 188 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise 4,0 ml Nonanoylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem vorgewärmten Ölbad (80ºC) eine Stunde lang gerührt, weitere 4,0 ml Nonanoylchlorid wurden zugesetzt, das Erwärmen wurde eine halbe Stunde lang fortgeführt und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 1,0 g aus einer Probeumsetzung vereinigt, mit 1 l gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung verdünnt und mit 750 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (2x500 ml), über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Reinigung über Flashchromatographie (1,5% Et&sub3;N/EtOAc) und Digerieren (Pentan(Et&sub2;O) ergab 2,02 g Produkt. Dieses wurde mit weiteren 3,0 g aus einem Parallelversuch vereinigt und das Fumarat wurde unter Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel hergestellt. Die Umkristallisation aus Ethanol/Hexan und das Trocknen unter Hochvakuum mit rückflußsiedenden Xylolen über Nacht führte zu 3,0 g eines weißen Feststoffes, F. 203ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 66,36 % C 7,28 % H 5,95 % N
Gefunden: 66,23 % C 7,19 % H 5,91 % N

BEISPIEL 12

2-Decanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat

Zu einer Suspension von 5,31 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol-hydrochlorid in 7,28 ml Pyridin und 247 ml N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise 6,02 ml Decanoylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem vorgewärmten Ölbad (45ºC) eine halbe Stunde lang gerührt, weitere 6,02 ml Decanoylchlorid wurden zugesetzt und das Erwärmen auf 45ºC wurde über Nacht fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang auf 80ºC erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 700 ml gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung verdünnt, mit 600 ml Ethylacetat extrahiert, mit 500 ml entionisiertem Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Reinigung über Flashchromatographie (2,5% Et&sub3;N/Hexan) und Digerieren mit Et&sub2;O/Hexan (1:3) führte zu 3,67 g Produkt. Das Fumarat wurde unter Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel hergestellt. Die Umkristallisation aus Ethanol/Hexan und das Trocknen unter Hochvakuum mit rückflußsiedenden Xylolen über Nacht ergaben 3,8 g Mikrokristalle, F. 212ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 66,92 % C 7,49 % H 5,78 % N
Gefunden: 67,10 % C 7,47 % H 5,73 % N

BEISPIEL 13

2-Lauroyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin

Zu einer Suspension von 6,0 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol-hydrochlorid in 8,32 ml Pyridin und 282 ml N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise 7,74 ml Lauroylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem vorgewärmten Ölbad (80ºC) eine halbe Stunde lang gerührt, weitere 7,74 ml Lauroylchlorid wurden zugesetzt, das Erwärmen wurde 1 h lang fortgeführt und anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 1200 ml gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung verdünnt, mit 800 ml Ethylacetat extrahiert, mit 500 ml Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem gummiartigen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde über Flashchromatographie (2,5% Et&sub3;N/EtOAc) und Digerieren mit Et&sub2;O/Hexan (1:1) gereinigt und führte zu 5,25 g Produkt. Die Umkristallisation aus ET&sub2;O/Hexan/EtOH und das Trocknen unter Hochvakuum mit rückflußsiedendem Ethanol während 18 h ergab 4,0 g Feststoff, F. 115ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2;: 75,72 % C 9,15 % H 7,06 % N
Gefunden: 75,60 % C 9,19 % H 7,10 % N

BEISPIEL 14

4-Acetoxy-9-chlor-1,2,3,4-tetrahydroacridin

40,12 g 9-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroacridin-N-oxid wurden 30 min lang in 200 ml Essigsäureanhydrid zum Rückfluß erhitzt. Am Ende dieser Zeitdauer wurde das Essigsäureanhydrid verdampft und das Reaktionsgemisch wurde durch präparative HPLC (20% EtOAc/Hexan, zwei Säulen, zwei Durchgänge) gereinigt. Das Einengen der produkthältigen Fraktionen und ein Digerieren mit Pentan führte zu 33,1 g Produkt, F. 83-85ºC. Durch Umkristallisation aus Hexan wurde analysenreines Material erhalten, F. 85-87ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;: 65,33 % C 5,12 % H 5,08 % N
Gefunden: 65,51 % C 5,15 % H 5,07 % N

BEISPIEL 15

4-Benzyloxy-9-chlor-1,2,3,4-tetrahydroacridin

20,78 g 9-Chlor-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin wurden in 500 ml Dimethylformamid aufgelöst, dem dann 30,8 g Benzylbromid zugesetzt wurden. Es wurden 4,80 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeitdauer wurde das Reaktionsgemisch zwischen Et&sub2;O und H&sub2;O verteilt und die organische Phase wurde dann abgetrennt, gut mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan digeriert und ergab 19,60 g Produkt, F. 73-75ºC. Dünnschichtchromatographisch wurde nachgewiesen, daß das Pentanwaschwasser noch eine erhebliche Menge an Produkt enthielt, und so wurde das Waschwasser durch Flashchromatographie (10% EtOAc/Hexan) weiter gereinigt und ergab zusätzliche 7,42 g Produkt, F. 74-75ºC. Durch Umkristallisation aus Pentan wurde analysenreines Material erhalten, F. 75-76ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2;: 74,18 % C 5,60 % H 4,33 % N
Gefunden: 74,12 % C 5,57 % H 4,29 % N

BEISPIEL 16

4-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin

24,0 g 4-Benzyloxy-9-chlor-1,2,3,4-tetrahydroacridin wurden in 150 ml Phenol bei 130ºC gelöst und Ammoniak wurde 2 h lang in die Lösung eingeführt. Nach Ende dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch zwischen Et&sub2;O und 10%igem NaOH verteilt und die organische Phase wurde dann wiederum mit 10%igem NaOH und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und anschließend durch Flashchromatographie (EtOAc) gereinigt. Das Einengen der produkthältigen Fraktionen und das Digerieren des Rückstandes mit Et&sub2;O führte zu 10,12 g Produkt.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O: 78,92 % C 6,62 % H 9,20 % N
Gefunden: 78,67 % C 6,52 % H 9,09 % N

BEISPIEL 17

9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridinamin-4-ol-hemifumarat

6,0 g 4-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin wurden 1 h in einem Gemisch aus 50 ml Eisessig und 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zum Rückfluß erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (5% Et&sub3;N/EtOAc) gereinigt und führte zu 2,83 g freier Base. Das Fumarat wurde in Isopropanol hergestellt und aus Wasser umkristallisiert und führte zu 2,63 g Hemifumarat, F. 225ºC (Zers.)
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub2;O.0,5 C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 66,16 % C 5,92 % H 10,29 % N
Gefunden: 65,80 % C 5,88 % H 10,16 % N

BEISPIEL 18

6-Chlor-2-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin

Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 10,77 g 4-Benzyloxycyclohexanon¹ und 7,93 g 4-Chloranthranilnitril² in 72,6 ml Nitrobenzol wurden 7,9 g frisch geschmolzenes Zinkchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 90 min auf 60ºC und anschließend 3 h auf 120ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 170 ml wasserfreier Diethylether wurden tropfenweise zugesetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Diethylether gewaschen und in 200 ml Methanol gelöst. 200 ml gesättigtes Ammoniumhydroxid wurden tropfenweise zugesetzt, während das Gemisch in einem Eisbad gekühlt wurde. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, aufeinanderfolgend mit entionisiertem Wasser und Diethylether gewaschen und an Luft getrocknet und führte zu 7,2 g eines weißen Feststoffes. Ein Anteil von 4,86 g wurde aus Ethanol/Hexan umkristallisiert und unter Hochvakuum mit Hilfe von rückflußsiedenden Xylolen getrocknet und ergab 3,5 g Produkt, F. 220ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub2;OCl: 70,90 % C 5,65 % H 8,27 % N
Gefunden: 70,71 % C 5,60 % H 8,21 % N
¹ J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1984, 721.
² J.Amer.Chem.Soc. 1947, Bd. 69, 940.

BEISPIEL 19

4-Acetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat-hemihydrat

2,40 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-4-ol wurden 2 h in 20 ml Essigsäureanhydrid zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und zwischen 2-Butanon und NaHCO&sub3;-Lösung verteilt. Das Einengen der organischen Phase ergab einen Rückstand, der mit Et&sub2;O digeriert wurde und ein Rohprodukt in Form der freien Base ergab. Das Fumarat wurde in Isopropanol hergestellt, in einer Menge von 1,82 g, die als Fumarat-hemihydrat analysiert wurde, F. 258ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;.0,5 H&sub2;O: 59,83 % C 5,55 % H 7,35 % N
Gefunden: 59,59 % C 5,71 % H 6,99 % N

Claims

1. Eine Verbindung mit der Formel I

worin

n den Wert 2 hat;

X Wasserstoff oder Halogen bedeutet;

R für Wasserstoff, Benzyl oder Alkanoyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß die Gruppe -OR nicht an der 1-Stellung des Dreiringsystems vorliegen kann, oder, falls R für Wasserstoff steht, die Gruppe -OR nicht an der 4-Stellung des Dreiringsystems vorliegen kann;

R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeuten, worin Phenyl gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl sind, die Reste R&sub1; und R&sub2; aber nicht beide gleichzeitig Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl sein können, oder alternativ R&sub1; und R&sub2; zusammen die Gruppe

NR&sub3;R&sub4;

ausbilden können, worin R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten;

oder ein Stereoisomer hievon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Gruppe -OR in der 2-Stellung vorliegt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub1;, R&sub2; und X Wasserstoff bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R Wasserstoff oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Acetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Butyryloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Hexanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil eine Verbindung gemäß Definition im Anspruch 1 und einen hiefür geeigneten Träger umfaßt.

10. Verwendung einer Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikaments mit einer die Gedächtnisdysfunktion mildernden Aktivität.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel

a&sub1;) mit einer Verbindung der Formel

worin n den Wert 2 hat, in Anwesenheit einer Lewis-Säure zur Ausbildung

einer Verbindung der Formel I'

worin X und n wie vorstehend definiert sind, oder

a&sub2;) mit einer Verbindung der Formel

in Anwesenheit einer Lewis-Säure zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I"

worin X die angegebene Definition aufweist, oder

b) Umsetzen einer Verbindung der Formel XVIII

worin X und n die angegebene Definition aufweisen, mit Ammoniak in einem geeigneten Medium zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I"'

c) gegebenenfalls Umsetzen einer Verbindung der obigen Formeln I', I" oder I"' mit einer Verbindung der Formel R&sub1;W, worin W für Cl, Br, I oder -OSO&sub3;CH&sub3; steht und R&sub1; die obige Definition aufweist, zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I, worin R Benzyl bedeutet, R&sub1; wie oben definiert ist, X wie oben definiert ist und n den Wert 2 hat,

d) gegebenenfalls Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin R für Benzyl steht, R&sub1; die obige Definition aufweist, R&sub2; Wasserstoff darstellt, X wie oben definiert ist und n den Wert 2 hat, mit einer Verbindung der Formel R&sub2;W, worin W wie in Stufe c) definiert ist und R&sub2; wie oben definiert ist, zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I, worin R Benzyl bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, X und n wie definiert sind,

e) gegebenenfalls Vornahme einer Hydrogenolyse an einer Verbindung der Formel I, worin die Gruppe -OR in 2- oder 3-Stellung vorliegt und R Benzyl bedeutet, R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl stehen, worin das Phenyl gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabähngig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl bedeuten, und X und n wie vorstehend definiert sind, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, oder

f) gewünschtenfalls Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, R&sub1;, R&sub2;, X und n wie oben definiert sind, mit einem Acylchlorid der Formel R&sub5;COCl oder mit einem Ester der Formel R&sub5;- -OR&sub6;, worin R&sub5; für C&sub1;-C&sub1;&sub1;-Alkyl steht und R&sub6; für C&sub1;-C&sub2;-Alkyl steht, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel I, worin R für C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkanoyl steht und R&sub1;, R&sub2;, X und n wie vorstehend definiert sind, und

g) gewünschtenfalls Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl bedeuten, worin das Phenyl gewünschtenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl sind, und X und n wie vorstehend definiert sind, mit einem Formamidacetal der Formel VIII

R&sub3;R&sub4;NCH(OR&sub7;)&sub2; VIII,

worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub7; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl stehen, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; und R&sub2; zusammen die Gruppe =CH-NR&sub3;R&sub4; ausbilden, worin R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind.