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DE69115313T2 - 3-Tetrazolylthiomethyl-Cephalosporin-Antibiotika - Google Patents

3-Tetrazolylthiomethyl-Cephalosporin-Antibiotika

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Publication number
DE69115313T2
DE69115313T2 DE69115313T DE69115313T DE69115313T2 DE 69115313 T2 DE69115313 T2 DE 69115313T2 DE 69115313 T DE69115313 T DE 69115313T DE 69115313 T DE69115313 T DE 69115313T DE 69115313 T2 DE69115313 T2 DE 69115313T2
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DE
Germany
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compound
formula
pharmaceutically acceptable
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DE69115313T
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Frederick Henri Jung
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AstraZeneca SAS
Original Assignee
Zeneca Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Zeneca Pharma SA filed Critical Zeneca Pharma SA
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Publication of DE69115313T2 publication Critical patent/DE69115313T2/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Cephalosporin-Verbindungen und insbesondere (3-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- tetrazol-5-ylthiomethyl-Cephalosporine mit besonders günstigem Wirkungsprofil und Dauer der antibakteriellen Wirkung. Diese Erfindung betrifft ferner Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als therapeutische Mittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Antibiotika und können zu Behandlung jeder Erkrankung verwendet werden, die üblicherweise mit Antibiotika behandelt wird, beispielsweise zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern, einschließlich des Menschen.
  • In unserer europäischen Patentanmeldung 272 827 sind Cephalosporin-Verbindungen offenbart, die in 3-Stellung einen Substituenten mit der folgenden Formel (I) aufweisen:
  • - CH&sub2; - S - Q - (Y)n - P (I)
  • in der Q einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der 1 - 4 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält (welcher gegebenenfalls an einen Benzol-Ring oder an einen weiteren derartigen heterocyclischen Ring kondensiert ist), wobei Q gegebenenfalls, sofern möglich, ein positive Ladung tragen kann und an einem verfügbaren Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gegebenenfalls durch Carboxy, Sulfo, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (wobei die Alkyl-Gruppe selber gegebenenfalls durch Carboxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann), substituiert sein kann,
  • P folgendes darstellt:
  • (i) einen Benzol-Ring (der gegebenenfalls an einen weiteren Benzol-Ring kondensiert ist (und so eine Naphthyl- Gruppe bildet) oder an eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische aromatische Gruppe, die 1, 2 oder 3 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält), wobei der Benzol-Ring (oder im Fall von Naphthyl jeder Benzol-Ring) durch Gruppen R¹ und R² substituiert ist, die zueinander in ortho-Stellung stehen, wobei R¹ für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon und R² für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, Carboxy, Sulfo, Hydroxyrnethyl oderureido steht,
  • (ii) eine Gruppe mit der folgenden Formel
  • oder
  • (iii) eine Gruppe mit der folgenden Formel
  • in der M für Sauerstoff oder eine Gruppe NR³ steht, wobei R³ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht,
  • wobei der Ring P (oder in dem Fall, wenn der Ring P ein Benzol-Ring ist und an einen weiteren Benzol-Ring kondensiert ist, jeder Benzol-Ring) gegebenenfalls weiter substituiert ist durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoyloxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylcarbamoyl, Carboxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Sulfo, Sulfo- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonamido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, Nitroso, Thioureido, Amidino, Ammonium, Mono-, Di- oder Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylammoniumpyridinium oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält und gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppen substituiert ist,
  • n=0 oder 1 gilt, so daß, wenn n = 1 ist, Y eine kovalente Bindung zwischen Q und P oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen-Gruppe, die gegebenenfalls durch Carboxy oder Sulfo substituiert ist, darstellt, oder Y eine Gruppe -(CH&sub2;)m-Y'- darstellt, wobei m=1 oder 2 gilt und Y für -O.CO- oder -NH.CO- steht, und Q und P beide monocyclische Ringe darstellen, die an eine verfügbare Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung kondensiert sind, wenn n=0 gilt.
  • Verschiedene Substituenten in 7-Stellung für derartige Verbindungen werden ebenfalls offenbart.
  • In den den letzten 25 Jahren sind neue Cephalosporin-Derivate intensiv untersucht worden, und es gibt Tausende von Patenten und veröffentlichten wissenschaftlichen Aufsätzen. Ein besonderes Problem, das mit den meisten im Handel erhältlichen Cephalosporinen verbunden ist, ist deren Wirkungslosigkeit gegen Pseudomonas-Stämme.
  • Ein weiteres Problem, das mit vielen im Handel erhältlichen Cephalosporinen verbunden ist, ist die fehlende Stabilität in β-Lactamase bildenden Organismen und die sich daraus ergebende Verringerung der antibakteriellen Wirkung.
  • Es wurde nun eine Kombination von Substituenten gefunden, die ein Cephalosporin mit besonders günstiger Wirkung und Dauer ergibt.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung besitzt sehr gute antibakterielle Wirkung, und zwar insbesondere gegen Pseudomonas-aeruginosa-Stämme. Außerdem besitzt die Verbindung der vorliegenden Erfindung im allgemeinen eine gute Stabilität gegen β-Lactamasen, und dies ist besonders zur Inhibition von Organismen nützlich, die β-Lactamase-Produzenten sind. Diese Organismen finden in der Klinik immer größere Beachtung. Ferner zeigt die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine besonders gute Wirkungsdauer mit einer langen Halbwertszeit in vivo.
  • Erfindungsgemäß wird eine Verbindung mit der folgenden Formel (II) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon bereitgestellt:
  • Geeignete Salze sind beispielsweise Säureadditionssalze wie die Salze, die mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Citronen-, Malein-, Phosphor- und Schwefelsäure gebildet werden. Nach einem weiteren Aspekt sind geeignete Salze Basensalze wie ein Alkalimetallsalz, z.B. mit Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise mit Calcium oder Magnesium, oder ein Salz mit einem organischen Amin wie beispielsweise Triethylamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin oder N,N-Dibenzylethylamin. Ein bevorzugtes Salz ist das Natriumsalz.
  • In vivo hydrolysierbare Ester können an den Carboxy-Gruppen (-COOH) und/oder Hydroxy-Gruppen (-OH) gebildet werden.
  • In vivo hydrolysierbare Ester sind solche pharmazeutisch geeigneten Ester, die im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der Hydroxy-Elternverbindung hydrolysieren. Derartige Ester können indentifiziert werden, indem die zu untersuchende Verbindung z.B. intravenös an ein Versuchstier verabreicht wird, und anschließend die Körperflüssigkeiten des Versuchstiers untersucht werden. Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester sind beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxy, z .B. Ethoxycarbonyloxy, Phenylacetoxy und Phthalidyl.
  • Vorzugsweise hat die Verbindung dieser Erfindung Di- Hydroxy-Gruppen und liegt in Form der freien Säure oder eines Salzes davon vor.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt alle tautomeren Formen der Verbindungen dieser Erfindung, und die Verbindungen werden im allgemeinen in übereinstirninung mit der "Cephem" Nomenclature und dem in J.A.C.S. 1962, 84, 3400 vorgeschlagenen Numerierungssystem benannt.
  • Zur Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon zur therapeutischen Behandlung von Säugern, einschließlich des Menschen, insbesondere zur Behandlung von Infektionen, wird diese gewöhnlich gemäß pharmazeutischen Standardpraktiken in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert.
  • Daher wird nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusainmensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung mit der Formel (II) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon und ein pharmazeutisch geeignetes Trägermittel enthält.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf eine Weise verabreicht werden, die für den zu behandelnden Krankheitszustand Standard ist, beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Verabreichdung. Für diese Zwecke können sie mit auf dem Fachgebiet bekannten Mitteln in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien und sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen formuliert werden.
  • Zusätzlich zu dem pharmazeutisch geeigneten Cephalosporin- Derivat der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung außerdem auch einen oder mehrere bekannte Wirkstoffe enthalten oder zusammen damit verabreicht werden, der/die unter anderen klinisch verwendbaren antibakteriellen Mitteln (z.B. anderen β-Lactamen oder Aminoglycosiden), Blockierungsmitteln der Nierentubuli (z.B. Probenicid) und Inhibitoren von metabolisierenden Enzyinen (z.B. Inhibitoren von Peptidasen, beispielsweise Z- 2-Acylamino-3-substituierten Propenoate) ausgewählt sind.
  • Eine besondere pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung ist zur oralen Verabreichung in Form einer Dosiereinheit, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, die zwischen 100 mg und 1 g der Verbindung mit der Formel (II) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters davon enthält, geeignet.
  • Eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung ist zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignet, und zwar handelt es sich beispielsweise um eine sterile injizierbare Zusammensetzung, die zwischen 1 und 50 Gew.-% der Verbindung mit der Formel (II) oder eines pharmazeutisch geeignetes Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon enthält.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden dem Menschen gewöhnlich zur Bekämpfung von durch Bakterien verursachten Infektionen verabreicht, und zwar auf die gleiche allgemeine Art und Weise, die bei Cephalothin, Cefoxitin, Cephradin, Ceftazidim und anderen bekannten, klinisch verwendeten Cephalosporin-Derivaten zur Anwendung kommt, wobei bei den Dosiermengen die Stärke der Cephalosporin-Derivate der vorliegenden Erfindung im Verhältnis zu bekannten klinisch verwendeten Cephalosporinen berücksichtigt wird. So wird jeder Patient eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,05 bis 10 g, vorzugsweise 0,1 bis 5 g, des Cephalosporin- Derivats erhalten, wobei die Zusammensetzung 1 bis 4 mal/Tag verabreicht wird, vorzugsweise 1 bis 2 mal am Tag. Die intravenöse, subkutane oder intramukuläre Dosis kann in Form einer Bolus-Injektion verabreicht werden. Alternativ kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion während eines Zeitraums verabreicht werden. Alternativ kann jeder Patient eine tägliche orale Dosis erhalten, die ungefähr äquivalent zur täglichen parenteralen Dosis ist. So beträgt die bevorzugte tägliche orale Dosis 0,5 bis 5 g des Cephalosporin-Derivats, wobei die Zusammensetzung 1 bis 4 mal pro Tag verabreicht wird.
  • Nach einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (II) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters davon bereit, wobei bei dem Verfahren:
  • (a) eine Verbindung mit der Formel (III) mit einer Verbindung mit der Formel (IV) umgesetzt wird:
  • wobei L für eine Austrittsgruppe steht, oder
  • (b) eine Verbindung mit der Formel (V) mit einer Verbindung mit der Formel (VI) oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird:
  • oder
  • (c) eine Verbindung mit der Formel (VII) mit einer Verbindung mit der Formel (VIII) umgesetzt wird:
  • NH&sub2;-O-C(CH&sub3;)&sub2;COOH (VIII)
  • oder
  • (d) eine Verbindung mit der Formel (IX) mit einer Verbindung mit der Formel (X) umgesetzt wird:
  • L'-C(CH&sub3;)&sub2;COOH (X)
  • wobei L' für eine Austrittsgruppe steht:
  • wobei alle funktionellen Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, wonach, falls dies erforderlich ist,
  • i) jede Schutzgruppe entfernt wird,
  • ii) zur Herstellung von in vivo hydrolysierbaren Estern entsprechende Carboxy- und/oder Hydroxy-Gruppen verestert werden,
  • iii) ein pharmazeutisch geeignetes Salz gebildet wird.
  • In der Reaktion zwischen Verbindungen mit der Formel (III) und (IV) ist L zweckmäßigerweise eine Austrittsgruppe wie Halogen, beispielsweise Jod, Brom oder Clor, oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoyloxy, z.B. Acetoxy. Die Cephalosporin-Ausgangsmaterialien mit der Formel (III) sind auf dem Fachgebiet bekannt oder werden nach analogen Verfahren hergestellt, vgl. beispielsweise EP-A-127 992 und EP-A-164 944. Die Verbindung mit der Formel (IV) wird nach dem Verfahren hergestellt, das dem Fachmann bekannt ist, beispielsweise nach den hier in Beispiel 1 offenbarten Verfahren.
  • Die Reaktion zwischen Verbindungen mit den Formel (V) und (VI) wird unter Bedingungen durchgeführt, die auf dem Cephalosporin-Gebiet üblich sind, beispielsweise unter Standard-Acylierungs-Bedingungen, wobei beispielsweise die Säure als Säurebromid, Säurechlorid oder aktivierter Ester aktiviert wird, oder die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die Carboxy-Gruppe des 1-Carboxy-1-methylethoxyimins kann während der Acylierungs-Reaktion gegebenenfalls geschützt sein.
  • Die Verbindungen mit der Formel (V) können auf eine Weise hergestellt werden, die analog zu der für die Verbindungen mit der Formel (II) beschriebenen ist, wobei die 7-Amino- Gruppe gegebenenfalls geschützt ist.
  • Die Reaktion zwischen Verbindungen mit der Formel (VII) und NH&sub2;OC(CH&sub3;)&sub2;COOH wird unter Bedingungen durchgeführt, die in der allgemeinen Chemie und/oder auf dem Cephalosporin- Gebiet Standard sind. Die Verbindungen mit der Formel (VII) können auf eine Weise hergestellt werden, die analog zu der für die Verbindungen mit der Formel (II) beschriebenen ist.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung mit der Formel (IX) und einer Verbindung mit der Formel L'C(CH&sub3;)&sub2;COOH wird unter Bedingungen durchgeführt, die in der allgemeinen Chemie und/oder auf dem Cephalosporin-Gebiet Standard sind.
  • Die Verbindungen mit den Formeln (V), (VII) und (IX) sind neu und bilden als solche weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung.
  • In dem Verfahren dieser Erfindung kann jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt sein, wenn dies zweckdienlich ist. Die Schutzgruppen können im allgemeinen aus allen Gruppen ausgewählt werden, die in der Literatur beschrieben sind, oder die dem kundigen Chemiker als zum Schutz der fraglichen Gruppe geeignet bekannt sind, und sie können auf herkömmliche Weise eingeführt werden.
  • Die Schutzgruppen können mit jedem zweckmäßigen Verfahren entfernt werden, das in der Literatur beschrieben ist, oder das dem kundigen Chemiker als zur Entfernung der fraglichen Schutzgruppe geeignet bekannt ist, wobei die Verfahren so ausgewählt werden, daß die Entfernung der Schutzgruppe mit minimaler Störung der Gruppen an anderen Stellen im Molekül erfolgt.
  • Der Einfachheit halber werden im folgenden konkrete Beispiele für Schutzgruppen angegeben, wobei die Bezeichnung "nieder anzeigt, daß die Gruppe, auf die sie angewendet wird, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Es ist klar, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wenn im folgenden konkrete Beispiele für Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen angegeben werden, sind diese ebensowenig erschöpfend. Die Verwendung von Schutzgruppen und die Verfahren zur Schutzgruppenabspaltung, die nicht konkret erwähnt werden, liegen natürlich ebenfalls im Rahmen der Erfindung.
  • Bei einer Carboxy-Schutzgruppe kann es sich um den Rest eines Ester-bildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines Ester-bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols handeln (wobei der Alkohol, das Phenol, Silanol oder das Stannanol vorzugsweise 1 - 20 Kohlenstoffatome enthält).
  • Beispiele für Carboxyl-Schutzgruppen sind unverzweigte oder verzweigte (1-12C)Alkyl-Gruppen (z .B. Isopropyl, t-Butyl); Halogenniederalkyl-Gruppen (z .B. 2-Jodethyl, 2,2,2- Trichlorethyl); Niederalkoxyniederalkyl-Gruppen (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); niederaliphatische Acyloxyniederalkyl-Gruppen (z.B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkyl-Gruppen (z .B. 1-Methoxycarbonyloxvethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkyl-Gruppen (z.B. p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silyl-Gruppen (z.B. Trimethylsilyl und t- Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silylniederalkyl- Gruppen (z.B. Trimethylsilylethyl); und (2-6C)Alkenyl- Gruppen (z.B. Allyl und Vinylethyl).
  • Zur Entfernung von Carboxyl-Schutzgruppen besonders geeignete Verfahren sind beispielsweise die Säure-, Base-, Metall- oder Enzym-katalysierte Hydrolyse.
  • Beispiele für Hydroxyl-Schutzgruppen sind Niederalkanoyl- Gruppen (z .B. Acetyl); Niederalkoxycarbonyl-Gruppen (z .B. t-Butoxycarbonyl); Halogenniederalkoxycarbonyl-Gruppen (z .B. 2-Jodethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p- Nitrobenzyloxycarbonyl); Triniederalkylsilyl (z .B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl)- und Arylniederalkyl (z.B. Benzyl)-Gruppen. Außerdem können zwei an benachbarte Kohlenstoffatome substituierte Hydroxy-Gruppen, beispielsweise im Catechol-Rest, in Form eines cyclischen Acetals wie dem Methylendioxy-Rest geschützt werden.
  • Beispiele für Amino-Schutzgruppen sind Formyl-, Aralkyl- Gruppen (z.B. Benzyl und substituiertes Benzyl, z.B. p- Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl und Triphenylmethyl); Di-p-Anisylmethyl- und Furylmethyl- Gruppen; Acyl (z.B. Alkoxycarbonyl und Aralkoxycarbonyl, z.B. t-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl); Trialkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Alkyliden (z.B. Methyliden); Benzyliden- und substituierte Benzyliden-Gruppen; und die Phthalimido-Gruppe.
  • Die Veresterung von Hydroxy-Gruppen zur Bildung von in vivo hydrolysierbaren Estern wird auf übliche Weise durchgeführt.
  • Die folgenden biologischen Testverfahren, Daten und Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
    • Antibakterielle Wirkung
  • Bei den pharmazeutisch geeigneten Cephalosporin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich um nützliche antibakterielle Mittel, die in vitro ein breites Wirkungsspektrum gegen Standard-Laboratoriumsorganismen, und zwar sowohl gegen Gram-negative als auch Gram-positive, besitzen, welche zur Untersuchung der Wirkung gegen pathogene Bakterien verwendet werden. Das antibakterielle Spektrum und die Stärke einer bestimmten Verbindung kann in einem Standard-Testsystem bestimmt werden. Die Verbindungen haben in vitro eine besonders starke Wirkung gegen Pseudomonas-aeruginosa-Stämme.
  • Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können auch in vivo mit herkömmlichen Akute-Letale- Herausforderung-Tests in Mäusen demonstriert werden.
  • Es ist gefunden worden, daß die Cephalosporin-Derivate im allgemeinen für warinblütige Tiere verhältnismäßig ungiftig sind, und diese Verallgemeinerung trifft auch für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden Mäusen in Dosierungen verabreicht, welche die zum Schutz gegen bakterielle Infektionen erforderlichen überstiegen, und es wurden keine den verabreichten Verbindungen zuordenbare offenkundigen toxischen Symptome oder Nebenwirkungen beobachtet.
  • Die folgenden Ergebnisse wurden für Beispiel 1 und zwei Vergleichsverbindungen in einem Standard-in-vitro-Testsystem unter Verwendung von Diagnostic-Sensitivity-Test- Agarmedium erhalten. Die antibakterielle Wirkung wird in Form der minimalen inhibierenden Konzentration (MIC) angegeben, die mit der Agar-Verdünnungstechnik mit einer Inokulumgröße von 10&sup4; CFU/Fleck bestimmt wurde.
  • Verbindung (A) ist eine repräsentative Verbindung, Beispiel 9, aus EP-A-272 827 und Verbindung (B) ist Ceftazidim.
  • Die Verbindung aus Beispiel 1 zeigt eine besonders gute Wirkungsdauer, was durch Untersuchungen an Krallenaffen nachgewiesen wurde. Die Halbwertszeit (t 1/2) ist beträchtlich und signifikant länger als die der repräsentativen Verbindungen von EP-A-272 827. Verbindung aus Beispiel 1 Verbindung (A)
  • mit 3 mg/kg in Krallenaffen dosiert.
  • Dies bedeutet, daß Patienten, die einer derartigen Behandlung bedürfen, vergleichsweise geringere Dosen der Verbindung aus Beispiel 1 verabreicht werden können, oder daß ein beträchtlich höherer und längerer antibiotischer Schutz erzielt werden kann. MIC (ug/ml) Organismus Verb. aus Bsp.1 Verb. P.aeruginosa Ent.cloacae Serr.marcesens Pr.morganii E.coli Citro.freundii A.anitratus P.stuartii K.oxytoca S.dublin Strep.pyogenes Strep.pneumoniae
    • Beispiel 1 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[(1-(2-carboxymethyl-3-chlor-4,5- dihydroxyphenyl)-tetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4- carbonsäure
  • 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-t-butoxycarboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[(1-(2-carboxymethyl-3- chlor-4,5-dihydroxyphenyl)tetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3- em-4-carbonsäure (0,875 g) wurde mit Trifluoressigsäure (10 ml) 1 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ether unter Erhalt eines Feststoffs trituriert, der durch Filtration gesammelt und durch HPLC (AMICON C&sub1;&sub8;, 15 um), unter Verwendung von Methanol/Wasser/Essigsäure (35:65:1 bis 40:60:1) als Elutionsmittel gereinigt wurde [zur Auflösung des Rohprodukts war Dimethylformamid erforderlich.] So ergab sich das Titelprodukt (0,38 g).
  • NMR (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;CO&sub2;D/CF&sub3;CO&sub2;D): 1,55 (s, 6H, -C(CH&sub3;)&sub2;-); 3,35 (s, 2H, -C &sub2;COOH); 3,60 und 3,85 (2d, J=lBHz, -SCH&sub2;-); 4,30 und 4,65 (2d, J=11,5Hz, 2H, -C &sub2;-S-Tetrazol); 5,20 und 5,85 (2d, J=4,5Hz, 2H, H&sub6; und H&sub7;); 6,85 (s, 1H, aromatisch); 7,05 (s, 1H, Thiazol).
  • Die obige Säure wurde zusammen mit dem Material von einem weiteren Experiment (32,1 g) in destilliertem Wasser (450 ml) suspendiert. Der pH-Wert wurde mit wäßrigen Natriumhydrogencarbonat auf 5 gebracht, und die Lösung wurde filtriert und lyophilisiert, wodurch sich das Natriumsalz (34,3 g) ergab; NMR (wie oben); IR: 1760 cm&supmin;¹.
  • Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:-
  • a) 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure (7,84 g) wurde in Ether (100 ml) und Essigsäure (20 ml) solubilisiert. Dann wurde rauchende Salpetersäure (1,68 ml) tropfenweise zu der Lösung gegeben. Anschließend wurde bei Raumtemperatur 16 h weitergerührt. Die Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und unter Erhalt von 4,5- Dimethoxy-2-nitrophenylessigsäure (4,19 g) getrocknet. NMR (DMSO-d&sub6;): 3,88 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,97 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,70 (s, 1H).
  • b) Das Produkt aus dem obigen Abschnitt a) (zusammen mit Material aus einem weiteren Experiment) (48,2 g) wurde in Wasser (500 ml) suspendiert. Dann wurde langsam Kaliumhydroxid (78 g) zugegeben, und die sich ergebende Lösung wurde unter Rückfluß 10 h erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Der sich ergebende kristalline Feststoff wurde die Filtration gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen und dann unter Erhalt von 5-Hydroxy-4-methoxy-2-nitrophenylessigsäure (42 g) getrocknet.
  • NMR (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COOD/CF&sub3;COOD): 3,87 (s, 5H); 6,86 (s, 1H); 7,7 (s, 1H).
  • c) Ein Teil des Produkts von b) (20 g) wurde in Essigsäure (100 ml) bei 40ºC gelöst. Dann wurde ein Chlorstrom durch die Lösung geleitet und nach 30 min bildete sich ein kristalliner Feststoff. Anschließend wurde Stickstoffgas durch das Gemisch geleitet, welches auf 15ºC abgekühlt wurde, und der kristalline Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Essigsäure gewaschen und unter Erhalt von 2-Chlor-3-hydroxy-4-methoxy-6-nitrophenylessigsäure (17,3 g) getrocknet, Fp. 231ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COOD/CF&sub3;COOD): 3,9 (s, 3H); 4,02 (s, 2H); 4,67 (s, 1H).
  • d) Das Produkt aus c) (17,2 g) in Dimethylformamid (400 ml) wurde mit Jodmethan (20 ml) und Kaliumcarbonat (19 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf 50ºC erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und in Ethylacetat unter Erhalt von 2-Chlor-3,4-dimethoxy-6-nitrophenylessigsäuremethylester (19 g) in Form eines rötlichen Öls extrahiert.
  • NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 3,63 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 7,74 (s, 1H).
  • e) Zu einer Lösung des Produkts aus d) (19 g) in Methanol (250 ml) wurde Kaliumnydroxid (5 g) in Wasser (250 ml) gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde unter Erhalt einer Lösung 2 h unter Rückfluß erhitzt. Diese wurde abgekühlt, und das Methanol wurde durch Abdampfen entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen und mit 6 N Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt eines orangen Feststoffs angesäuert, der durch Filtration gesammelt und dann mit Wasser gewaschen und anschließend unter Erhalt von 2-Chlor-3,4-dimethoxy-6-nitrophenylessigsäure (16,5 g) getrocknet wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 3,86 (s, 3H); 3,93 (S, 3H); 3,96 (s, 2H); 7,72 (s, 1H).
  • f) Ein Teil des Produkts aus dem obigen Abschnitt e) (10 g) in Methanol (100 ml) wurde über 10%igem Palladiumauf-Kohlenstoff (100 mg) 1 h hydriert (1,25 bar). Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rückstands abgedampft. Dieser Rückstand wurde mit Dichlormethan trituriert, und der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und dann mit Dichlormethan gewaschen und anschließend unter Erhalt von 6-Amino-2-chlor-3,4-dimethoxyphenylessigsäure (7,25 g) getrocknet.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): 3,52 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 6,4 (s, 1H).
  • g) Das Produkt von f) (7,35 g) wurde in einem Gemisch aus Wasser (100 ml) und Acetonitril (100 ml) gelöst und auf Eisbad-Temperatur abgekühlt. Dann wurde tropfenweise Thiophosgen (2,65 ml) zugegeben, und die Temperatur wurde dann auf Raumtemperatur steigen gelassen. Es bildeten sich Kristalle und nach 1 h wurde das Acetonitril durch Abdampfen entfernt, und der beigefarbene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und dann gewaschen und anschließend unter Erhalt von 2-Carboxymethyl-3-chlor-4,5- dimethoxyphenylisothiocyanat (8,2 g) getrocknet.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 3,75 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 7,23 (s, 1H).
  • h) Zu einer Suspension des Thiocyanats aus g) (7,5 g) in Wasser (200 ml) wurden Natriumhydrogencarbonat (3,375 g) und Natriumazid (2,625 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min auf 80ºC erhitzt, abgekühlt, filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und mit 6 N Chlorwasserstoff angesäuert. Der sich ergebende beigefarbene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und dann gewaschen und anschließend unter Erhalt von 1-(2-Carboxymethyl-3-chlor-4,5- dimethoxyphenyl)-2-mercaptotetrazol (7 g) getrocknet.
  • NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 3,57 (s, 2H); 3,85 (s, 6H); 7,34 (s, 1H).
  • i) Zu dem Produkt von h) (6,0 g) in Suspension in Dichlormethan (450 ml) wurde Bistrimethylsilylacetamid (9 ml) unter Erhalt einer Lösung gegeben, die auf -20ºC abgekühlt wurde. Dann wurde Bortribromid (8,6 ml) tropfenweise zugegeben, und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, eingedampft, mit zerstoßenem Eis hydrolysiert und durch Säulenchromatographie auf HP20SS- Harz unter Verwendung von Methanol/Wasser/Essigsäure (40:60:1) als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 1-(2-Carboxymethyl-3-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- 2-mercaptotetrazol (4,5 g).
  • NMR (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COOD/CF&sub3;COOD): 3,48 (s, 2H); 6,93 (s, 1H).
  • j) Zu einer Lösung des Produkts i) (2,3 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurden Triethylamin (1,15 ml) und 7-Amino-3-jodmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (2,67 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurden 2-Aminothiazol-4-yl-2-( (Z)-1-t- butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetyl-2-benzthiazolyltioester (2,5 g) und Triethylamin (0,75 ml) zugegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Dimethylformamid wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether unter Erhalt eines Feststoff trituriert, der in wenig Dimethylformamid gelöst und durch Säulenchromatographie auf HP20SS-Harz unter Verwendung von Methanol/Wasser/Essigsäure (65:35:1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, und zwar unter Erhalt von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-t-butoxycarbonyl-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[(1-(2-carboxymethyl-3- chlor-4,5-dihydroxyphenyl)tetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3- em-4-carbonsäure (0,905 g).
  • NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD/CF&sub3;COOD): 1,55 (s, 6H); 3,35 (s, 2H); 3,60 (d, 1H); 3,85 (d, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,65 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,05 (s, 1H).
  • Das Ausgangsmaterial für Beispiel 1 wurde auf alternative Weise folgendermaßen hergestellt:-
  • i) Zu 2-Chlor-3-hydroxy-4-methoxy-6-nitrophenylessigsäure (52 g) in Methanol (600 ml) wurden Triethylamin (56 ml) und 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff (4 g) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei 1,4 bar hydriert, filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde unter Erhalt des Triethylaminsalzes von 2-Chlor-3-hydroxy-4- methoxy-6-aminophenylessigsäure (64 g) kristallisiert.
  • NMR (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COD/CF&sub3;COOD): 1,17 (t, 9H); 3,05 (s, 6H); 3,54 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 6,4 (s, 1H).
  • ii) Zu einer Lösung des Produkts von i) (33 g) in einem Gemisch aus Wasser (150 ml) und Acetonitril (50 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise Thiophosgen (8,5 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 0ºC 30 min gerührt und weitere 30 min bei Raumtemperatur. Dann wurde Wasser 100 ml zugegeben, und das Isothiocyanat wurde durch Filtration gesammelt. Dieser Niederschlag wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, woraufhin Natriumazid (9,7 g) zugegeben und der pH-Wert mit 2 N Natriumhydrogencarbonat auf 8,5 eingestellt wurde. Die sich ergebende Lösung wurde 45 min auf 60ºC erhitzt, während der pH-Wert durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid bei 8,5 gehalten wurde. Die Lösung wurde abgekühlt und mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter Erhalt von 1-(2- Carboxymethyl)-3-chlor-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2- mercaptotetrazol (23,5 g) getrocknet.
  • NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 3,85 (s, 3H); 7,20 (s, 1H).
  • iii) Zu dem Produkt aus ii) (100 g), das in Dichlormethan (1 l) suspendiert war, wurde unter Rühren unter Erhalt einer Lösung Bistrimethylsilylacetamid (240 ml) gegeben. Diese wurde auf -50ºC abgekühlt, woraufhin Bortribromid (170 ml) tropfenweise zugegeben und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, mit zerstoßenem Eis hydrolysiert und durch Säulenchromatographie auf HP20SS- Harz unter Verwendung von Methanol/Wasser/Essigsäure (30:70:1) als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 1-(2-Carboxymethyl-3-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- 2-mercaptotetrazol (73 g).
  • iv) 7-Amino-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure (10 g) und das Produkt aus iii) (11,2 g) in Acetonitril (350 ml) wurden mit Bortrifluorid-Etherat (60 ml) rasch gerührt. Das Gemisch wurde bei 40ºC 1 h unter Argon gerührt. Die Lösungsmittel wurden durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurden durch Säulenchromatographie auf HP20SS-Harz unter Verwendung von Methanol/Wasser/Essigsäure (0:100:1 bis 35:65:1) als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 7-Amino-3-[(1-(2-Carboxymethyl-3- chlor-4,5-dihydroxyphenyl)tetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3- em-4-carbonsäure (10,9 g).
  • NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 3,35 (s, 2H); 3,80 (breit s, 2H); 4,30 und 4,65 (2d, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,90 (s, 1H).
  • v) Dieses wurde mit 2-Aminothiazol-4-yl-2-((Z)-1-t- butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetyl-2-benzthiazolylthioester und Triethylamin auf die oben in j) beschriebene Art und Weise umgesetzt.

Claims (10)

1. Verbindung mit der folgenden Formel (II):
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 in Form eines Natriumsalzes.
3. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxv-1-methylethoxvimino)acetamido]-3-[(1-(2-carboxymethyl-3-chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)tetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3- em-4-carbonsäure.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und ein pharmazeutisch geeignetes Trägermittel enthält.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, in Form einer intravenösen sterilen Injektion.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 4 in Form einer intramuskulären sterilen Injektion.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung in einem Therapieverfahren.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einem Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (II) oder eines pharmazeutisch geeignetes Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters davon, wie in Anspruch 1 definiert, wobei bei dem Verfahren:
(a) eine Verbindung mit der Formel (III) mit einer Verbindung mit der Formel (IV) umgesetzt wird:
wobei L für eine Austrittsgruppe steht, oder
(b) eine Verbindung mit der Formel (V) mit einer Verbindung mit der Formel (VI) oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird:
oder
(c) eine Verbindung mit der Formel (VII) mit einer Verbindung mit der Formel (VIII) umgesetzt wird:
NH&sub2;-O-C(CH&sub3;)&sub2;COOH (VIII)
oder
(d) eine Verbindung mit der Formel (IX) mit einer Verbindung mit der Formel (X) umgesetzt wird:
L'-C(CH&sub3;)&sub2;COOH
wobei L' für eine Austrittsgruppe steht:
wobei alle funktionellen Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, wonach, falls dies erforderlich ist,
i) jede Schutzgruppe entfernt wird,
ii) zur Herstellung von in vivo hydrolysierbaren Estern entsprechende Carboxy- und/oder Hydroxy-Gruppen verestert werden,
iii) ein pharmazeutisch geeignetes Salz gebildet wird.
10. Verbindung mit der folgenden Formel (V):
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0544166A3 (en) * 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
JPH11124384A (ja) * 1997-10-17 1999-05-11 Otsuka Chem Co Ltd ３−セフェム化合物の製造法
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
ES2365966T3 (es) 2007-09-14 2011-10-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-disustituidas.
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG176021A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
PH12021552653A1 (en) 2014-01-21 2023-07-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3926957A (en) * 1971-01-29 1975-12-16 Glaxo Lab Ltd Penicillin antibiotics
US4024134A (en) * 1971-01-29 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited Syn isomers of cephalosporins having α-hydroximino- or α-acyloxyiminoacylamido groups at position-7
GB1433141A (en) * 1972-07-07 1976-04-22 Glaxo Lab Ltd Antibiotics
US3991046A (en) * 1972-07-07 1976-11-09 Glaxo Laboratories Limited Penicillin antibiotics
US4493833A (en) * 1976-04-12 1985-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
EP0272827A3 (de) * 1986-12-23 1990-02-07 ZENECA Pharma S.A. 3-Heterocyclethiomethyl-cephalosporine

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05247058A (ja) 1993-09-24
NZ237351A (en) 1992-12-23
IL97439A0 (en) 1992-06-21
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EP0447118B1 (de) 1995-12-13

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