DE68919433T2

DE68919433T2 - Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenverbindungen und pharmazeutische Präparate.

Info

Publication number: DE68919433T2
Application number: DE68919433T
Authority: DE
Inventors: David Gordon Acton; David Huw Davies; Jeffrey Philip Poyser
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1988-05-10
Filing date: 1989-05-05
Publication date: 1995-04-20
Anticipated expiration: 2009-05-06
Also published as: ATE114313T1; PT90509B; AU3457189A; EP0341910A2; DE68919433D1; JPH0222284A; EP0341910A3; DK227889A; DK227889D0; GB8811056D0; ES2064440T3; NO891727L; NO891727D0; US5126444A; FI892229A0; AU629209B2; ZA893295B; EP0341910B1; PT90509A; FI892229L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Cephalosporine und insbesondere solche Verbindungen, die eine Amid-Gruppe enthalten. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als therapeutische Mittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Bei den Verbindungen der Erfindung handelt es sich um Antibiotika und diese können zur Behandlung jeder Krankheit verwendet werden, die herkömmlicherweise mit Antibiotika behandelt wird, beispielsweise zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern, einschließlich dem Menschen. Die Verbindungen der Erfindung haben auch nicht therapeutische Anwendungen und können auf herkömmliche Weise in der Industrie verwendet werden, und zwar können sie beispielsweise als Desinfektionsmittel und Nahrungsmittel-Konservierungsmittel verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung sind jedoch hauptsächlich therapeutisch wichtig, da sie bei ihrer antibakteriellen Wirkung ein vorteilhaftes Wirkungsprofil zeigen.
In den letzten 25 Jahren sind neue Cephalosporin-Derivate intensiv untersucht worden und es gibt Tausende von Patenten und veröffentlichten wissenschaftlichen Aufsätzen. Ein besonderes Problem, das mit kommerziell erhältlichen Cephalosporinen verbunden ist, ist die Wirkungslosigkeit gegen Pseudomonas-Stämme. Die vorliegende Erfindung stellt Cephalosporin-Derivate mit neuen Substituenten in der 3- Stellung bereit, die eine gute antibakterielle Wirkung insbesondere gegen Pseudomonas-Stämme besitzen.
Ein weiteres Problem, das mit vielen kommerziell erhältlichen Cephalosporinen verbunden ist, ist die fehlende Stabilität gegen β-Lactamase-Enzym-produzierende Organismen und der daraus folgende Verlust der antibakteriellen Wirkung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen gute Stabilität gegen β-Lactamase-Enzyme und sind daher besonders nützlich zur Behandlung von Organismen, die β- Lactamase-Produzenten sind.
Die Cephalosporin-Derivate, auf die hier Bezug genommen wird, sind im allgemeinen in Übereinstimmung mit der "cephem"-Nomenklatur und dem in J. A. C. S. 1962, 84, 3400 vorgeschlagenen Numerierungssystem benannt.
Erfindungsgemäß wird eine Cephalosporin-Verbindung bereitgestellt, die in der 3-Stellung einen Substituenten mit folgender Formel (I) aufweist:
in der:
R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carboxy, Amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoylamino, Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, steht, oder in der R¹ für C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl steht;
R² für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;
R³ für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;
Z für CH oder N steht;
X für eine Gruppe CR&sup4; steht, in der R&sup4; für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht;
Y für eine Gruppe NOR&sup5;, NNR&sup5;¹R&sup6;, NR&sup7; (wenn -X=Y ortho zu einer Hydroxy-Gruppe steht) oder CR&sup8;R&sup9; steht, wobei R&sup5; für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht; R&sup5;¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkanoyl, Heteroaryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-alkenoyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, Arylcarbamoyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl steht; R&sup6; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht; R&sup7; für gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht; R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander für Halogen, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxycarbonyl steht;
oder in der X = Y für eine Gruppe -N=N-R¹&sup0; steht oder, wenn Z für N steht, X = Y auch für eine Gruppe -N=CR¹&sup0;R¹¹ steht, wobei R¹&sup0; für gegebenenfalls substituiertes Aryl und R¹¹ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
R¹² für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Carboxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Sulfo, Sulfo-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansulfonamido, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoylamino, Thioureido oder Amidino steht und n für Null bis 2 steht.
Die hier verwendete Bezeichnung "Heteroaryl" bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Ringatome enthält und gegebenenfalls substituiert sein kann, beispielsweise durch die oben als Werte für R¹² beschriebenen Substituenten. Beispiele für Heteroaryl sind Furanyl, Pyridinyl, Thiazolyl und Isothiazolyl. Beispiele für Aryl sind Phenyl und Naphthyl, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, beispielsweise durch die oben als Werte für R¹² beschriebenen Substituenten.
Nach einem Aspekt kann es sich bei R¹ um C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl handeln, das durch Heteroaryl substituiert ist, beispielsweise kann es sich bei R¹ um Pyridinylmethyl oder Furanylmethyl handeln. Besondere Bedeutungen für R¹ sind Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl oder Propyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, z.B. 2-Hydroxyethyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. 2- Chlorethyl oder 2-Fluorethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl oder Methoxymethyl, Carboxy- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Carboxymethyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Benzyl oder Phenethyl, oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, z.B. Allyl.
Bevorzugt steht R¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. Am bevorzugtesten steht R¹ für Wasserstoff.
R² steht für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon. Bei den in vivo hydrolysierbaren Estern handelt es sich um solche pharmazeutisch geeigneten Ester, die im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der Eltern-Hydroxy-Verbindung hydrolysieren. Derartige Ester können identifiziert werden, indem die zu untersuchende Verbindung z.B. intravenös an ein Versuchstier verabreicht wird und anschließend die Körperflüssigkeiten des Versuchstiers untersucht werden. Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester sind beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxy, z.B. Ethoxycarbonyloxy, Phenylacetoxy und Phthalidyl.
R³ steht für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon.
Zweckmäßigerweise haben sowohl R² als auch R³ den gleichen Wert und stehen beide für Hydroxy oder beide für in vivo hydrolysierbare Ester, beispielsweise stehen sie beide für Acetoxy oder Pivaloyloxy.
Nach einem Aspekt steht X für die Gruppe CR&sup4;.
Nach einem besonderen Aspekt steht R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl), das gegebenenfalls substituiert ist. Geeignete Substituenten sind Hydroxy, Halogen, z.B. Brom, Chlor oder Fluor, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, z.B. Methoxy oder Ethoxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, z.B. Methylamino oder Ethylamino, und Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, z.B. Dimethylamino oder Diethylamino.
Nach einem weiteren Aspekt steht R&sup4; für Aryl, z.B. Phenyl oder durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Phenyl, oder R&sup4; steht für Heteroaryl, beispielsweise Furanyl, oder R&sup4; steht für Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Benzyl oder Phenethyl, oder R&sup4; steht für Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Pyridinylmethyl oder Furanylmethyl.
Besondere Bedeutungen für R&sup4; sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl, Benzyl und Furanyl.
Am bevorzugtesten steht R&sup4; für Wasserstoff.
Nach einem Aspekt steht Y für die Gruppe NNR&sup5;¹R&sup6;. Nach einem weiteren Aspekt steht Y für die Gruppe NR&sup7;, wobei in diesem Fall der Substituent -X=Y sich in einer ortho- Stellung zu einer Hydroxy-Gruppe am Benzol- oder Pyridin- Ring der Formel (I) befindet. Im allgemeinen wird es sich bei einer derartigen Hydroxy-Gruppe um eine für R² und R³ handeln.
Nach einem bevorzugten Aspekt steht Y für die Gruppe NOR&sup5;, so daß ein Oxim gebildet wird.
R&sup5; steht für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder n- Butyl), Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z.B. Benzyl oder Phenethyl), Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z .B. Furanylmethyl), gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl (z .B. Allyl), gegebenenfalls substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl (z.B. Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Aryl (z.B. Phenyl oder Naphthyl) oder Heteroaryl (z.B. Pyridinyl, Furanyl oder Imidazolyl). Geeignete wahlfreie Substituenten für Alkyl, Cycloalkyl und Alkenyl sind beispielsweise Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, z.B. Methoxy und Ethoxy, Halogen, z.B. Brom, Chlor oder Fluor, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl, Di- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, z.B. Dimethylcarbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, z.B. Methylthio, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, z.B. Methylamino und Ethylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, z.B. Dimethylamino und Diethylamino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansulfonamido, z.B. Methansulfonamido, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyl.
Besondere Bedeutungen für OR&sup5; sind beispielsweise Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy, Allyloxy, 2-Chlorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Bromethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3- Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Methylthioethoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, Cyanomethoxy, 2-Cyanoethoxy, Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, 1-Carboxyethoxy, 1- Carboxycyclobutoxy, 1-Carboxycyclopentoxy, 2-Carboxyprop-2- oxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Acetoxy und Benzyloxy.
R&sup5;¹ steht für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder n- Butyl), Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z.B. Benzyl oder Phenethyl), Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z .B. Furanylmethyl), gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl (z.B. Allyl), gegebenenfalls substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl (z.B. Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Aryl (z.B. Phenyl oder Naphthyl), Heteroaryl (z.B. Pyridinyl, Furanyl oder Imidazolyl), C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl oder Propionyl), Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkanoyl (z.B. Phenylacetyl), Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkanoyl (z.B. Furanylacetyl), gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenoyl (z.B. Propencarbonyl), gegebenenfalls substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylcarbonyl (z.B. Cyclopentylcarbonyl), Arylcarbonyl (z.B. Benzoyl), Heteroarylcarbonyl (z.B. Furancarbonyl), Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl), Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl) und Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbarnoyl (z.B. Benzylcarbamoyl). Geeignete wahlfreie Substituenten für Alkyl, Cycloalkyl und Alkenyl sind beispielsweise Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, z.B. Methoxy und Ethoxy, Halogen, z.B. Brom, Chlor oder Fluor, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylcarbamoyl, z.B. Dimethylcarbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, z.B. Methylthio, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, z.B. Methylamino und Ethylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, z.B. Dimethylamino und Diethylamino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansulfonamido, z.B. Methansulfonamido, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl.
R&sup6; steht für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl oder n-Propyl, oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Benzyl oder Phenethyl.
Besondere Bedeutungen für -NR&sup5;¹R&sup6; sind beispielsweise Anilino, gegebenenfalls substituiertes Anilino, Benzoylamino, Phenylacetamido, Ureido, Methylureido und N¹-Benzylureido (-N(CONH&sub2;)CH&sub2;Ph).
R&sup7; steht für gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl), Aryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z.B. Benzyl oder Phenethyl), Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl (z.B. Furanylmethyl), gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl (z.B. Allyl), C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl (z.B. Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Aryl (z.B. Phenyl oder Naphthyl) oder Heteroaryl (z.B. Pyridinyl, Furanyl oder Imidazolyl). Geeignete wahlfreie Substituenten für Alkyl und Alkenyl sind beispielsweise Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, z.B. Methoxy und Ethoxy, Halogen, z.B. Brom, Chlor oder Fluor, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl, Di- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, z.B. Dimethylcarbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, z.B. Methylthio, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, z.B. Methylamino und Ethylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, z.B. Dimethylamino und Diethylamino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansulfonamido, z.B. Methansulfonamido, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl.
Nach einem weiteren bevorzugten Aspekt steht Y für eine Gruppe CR&sup8;R&sup9;. R&sup8; und R&sup9; stehen unabhängig voneinander für Halogen (z.B. Chlor, Brom oder Fluor), Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl), Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z.B. Benzyl oder Phenethyl), Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z.B. Furanylmethyl), gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl (z.B. Allyl), C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl (z.B. Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Aryl (z.B. Phenyl oder Naphthyl), Heteroaryl (z.B. Pyridinyl, Furanyl oder Imidazolyl), gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), Carboxy, Arylcarbonyl (z.B. Benzoyl), Heteroarylcarbonyl (z.B. Furanoyl oder Pyridincarbonyl), gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl (z.B. Acetyl oder Propionyl) oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl (z.B. Benzoxycarbonyl). Geeignete wahlfreie Substituenten für Alkyl, Alkenyl, Alkoxycarbonyl, Alkanoyl und jede Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe sind beispielsweise Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, z.B. Methoxy und Ethoxy, Halogen, z.B. Brom, Chlor oder Fluor, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, z.B. Dimethylcarbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, z.B. Methylthio, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, z.B. Methylamino und Ethylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, z.B. Dimethylamino und Diethylamino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansulfonamido, z.B. Methansulfonamido, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl.
Besondere Bedeutungen für R&sup8; und R&sup9; sind beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und Pyridinyl.
Nach einem weiteren Aspekt steht die Gruppe -X=Y für -N=NR¹&sup0; oder, wenn Z für N steht, kann X = Y auch für -N=CR¹&sup0;R¹¹ stehen. R¹&sup0; steht für Aryl (z.B. Phenyl oder Naphthyl) und wahlfreie Substituenten sind beispielsweise Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (z.B. Methoxy oder Ethoxy), Cyano, Nitro, Halogen (z.B. Chlor, Brom oder Fluor), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z.B. Methyl) und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio (z.B. Methylthio). R¹¹ steht für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z.B. Methyl oder Ethyl).
Vorzugsweise steht -X=Y für eine Gruppe -N=NR¹&sup0;, z.B. Phenylazo oder 2,4,6-Trimethylphenylazo.
Besondere Werte für R¹² sind C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, z.B. Methyl oder Ethyl, Halogen, z.B. Chlor, Fluor oder Brom, Hydroxy, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Hydroxyethyl, Cyano, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylamino, z.B. Methylamino oder Ethylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino, z.B. Dimethylamino oder Diethylamino, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, z.B. Methoxy oder Ethoxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Carboxymethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, z.B. Acetamido, Trifluormethyl, Carboxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, z.B. Dimethylcarbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, z.B. Acetyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, z.B. Methylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, z.B. Acetoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Methoxycarbonylmethyl.
Von diesen sind Brom, Chlor, Fluor, Nitro, Cyano und Hydroxy bevorzugte Substituenten. Vorzugsweise steht n für Null oder Eins.
Es ist natürlich klar, die die vorliegende Erfindung alle isomeren und tautomeren Formen der oben genannten Verbindungen abdeckt. Insbesondere können die meisten Gruppen -X=Y in cis- oder trans-Form oder in E- oder Z-Konfiguration vorliegen, wenn dies zweckdienlich ist. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Gemische derartiger Isomere.
Eine bevorzugte Klasse von Cephalosporin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung weist in der 3-Stellung einen Substituenten mit der folgenden Formel (II) auf:
in der Z wie oben definiert ist und R¹³ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Benzyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Allyl steht. Insbesondere steht R¹³ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Carboxymethyl, Allyl oder Benzyl. Insbesondere steht Z für -CH=.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Cephalosporin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung weist die folgende Formel (II a) auf:
in der Z wie oben definiert ist und R&sup0; für Phenyl oder 2,4,6-Trimethylphenol steht. Insbesondere steht Z für -N=.
Wie oben festgestellt, betrifft die vorliegende Erfindung Cephalosporine mit einem neuen Substituenten in der 3- Stellung. Eine besondere Klasse von Cephalosporinen nach der vorliegenden Erfindung hat die folgende Formel (III):
und Salze und Ester davon, in der R¹-R³, Z, n, X, Y und R¹² wie oben definiert sind;
X¹ für Schwefel, Sauerstoff, Methylen oder Sulfinyl steht;
R¹&sup5; für Wasserstoff, Methoxy oder Formamido steht; und R¹&sup4; und R¹&sup6; für Gruppen stehen, die in derartigen Stellungen auf dem Cephalosporin-Gebiet bekannt sind.
Vorzugsweise steht X¹ für Schwefel.
Vorzugsweise steht R¹&sup5; für Wasserstoff.
R¹&sup4; steht beispielsweise für 2-Aminothiazol-4-yl oder 2- Aminooxazol-4-yl, die jeweils gegebenenfalls in der 5- Stellung durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder R¹&sup4; steht für 5-Aminoisothiazol-3-yl, 5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl, 3-Aminopyrazol-5-yl, 3-Aminopyrazol-4-yl, 2-Aminopyrimidin-5-yl, 2-Aminopyrid-6-yl, 4-Aminopyrimidin- 2-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl oder 5-Amino-1-methyl- 1,2,4-triazol-3-yl;
R¹&sup6; steht beispielsweise für die Formel =N.O.R¹&sup7; (welche die syn-Konfiguration an der Doppelbindung aufweist), in der R¹&sup7; für folgendes steht: Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (1-3C)Alkyl(3-6C)cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-3C) alkyl, (3-6C)Alkenyl, gegebenenfalls durch Carboxy substituiert, (5-8C)Cycloalkenyl, (3-6C)Alkinyl, (2-5C)Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, (1-4C)Alkylcarbamoyl(1-4C)alkyl, Di(1-4C)alkylcarbamoyl(1-4C)alkyl, (1-4C)Halogenalkylcarbamoyl(1-4C)alkyl, (1-3C)Halogenalkyl, (2-6C)Hydroxyalkyl, (1-4C)Alkoxy(2-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio(2-4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfinyl(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfonyl(1-4C)alkyl, (2-6C)Aminoalkyl, (1-4C)Alkylamino(1-6C)alkyl, (2-8C)Dialkylamino(2-6C)alkyl, (1-5C)Cyanoalkyl, 3-Amino-3- Carboxypropyl, 2-(Amidinothio)ethyl, 2-(N-Aminoamidinothio)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3-yl, 2-Oxopyrrolidinyl oder 2-Oxotetrahydrofuranyl, oder R¹&sup7; steht für die folgende Formel IV:-
-(CH&sub2;)q-C(CCOH)=CR¹&sup8;R¹&sup9; (IV)
in der q für 1 oder zwei steht und R¹&sup8; und R¹&sup9; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen, oder R¹&sup7; steht für die folgende Formel V:-
-CR²&sup0;R²¹-(CH&sub2;)r-COR²² (V)
in der r für 0 - 3 steht, R²&sup0; für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl oder Methylthio steht, R²¹ für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl, (3-7C)Cycloalkyl, Cyano, Carboxy, (2-5C)Carboxyalkyl oder Methansulfonylamino steht, oder in der R²&sup0; und R²¹ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines (3-7C)carbocyclischen Rings verbunden sind, und in der R²² für Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino oder für die Formel NHOR²³ steht, in der R²³ für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht;
oder R¹&sup6; kann für die Formel =CH.R²&sup4; stehen, in der R²&sup4; für Wasserstoff, Halogen, (1-6C)Alkyl, (3-7C)Cycloalkyl, (2-6C)Alkenyl, (3-7C)Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl steht.
Besondere Bedeutungen für R¹&sup7; sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Allyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Propargyl, Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Bromethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2- Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methansulfinylethyl, 2-Methansulfonylethyl, 2-Aminoethyl, 3- Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, Azidomethyl, 2-Azidoethyl, Ureidomethyl, 3-Amino-3-carboxypropyl, 2-(Amidino)ethyl, 2- (N-Aminoamidino)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3-yl, 2-Oxopyrrolidinyl und 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl,
oder, wenn R¹&sup7; für die Formel IV steht, in der q für 1 oder 2 steht, ist eine besondere Bedeutung für R¹&sup7;, wenn R¹&sup8; und R¹&sup9; für Wasserstoff oder Methyl stehen,
oder, wenn R¹&sup7; für die Formel V steht, ist eine besondere Bedeutung für R¹&sup7;, wenn r=0 ist und R²&sup0; für Wasserstoff, Methyl oder Methylthio steht, R²¹ für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyano, Carboxy, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl oder Methansulfonylamino steht, oder wenn R²&sup0; und R²¹ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptan-Rings verbunden sind, und R²² für Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino oder für die Formel NHOR²³ steht, in der R²³ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
Vorzugsweise steht R¹&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl, 1-Carboxycyclobutyl, 1-Carboxycyclopentyl oder 2-Carboxyprop-2-yl. Insbesondere steht R¹&sup7; für 2-Carboxyprop-2-yl.
Besondere Bedeutungen für R²&sup4; sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Chlor.
Bei einer besonders bevorzugten Klasse von Cephalosporinen der vorliegenden Erfindung steht R¹&sup4; für 2-Aminothiazol-4- yl, R¹&sup6; für eine Gruppe =NOR¹&sup7;, wobei R¹&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, 1-Carboxycyclobutyl, 1-Carboxycyclopentyl oder 2-Carboxyprop-2-yl steht, R¹&sup5; für Wasserstoff, X¹ für Schwefel und der Substituent in der 3-Stellung besitzt die Formel (II) oder (IIa).
Wie oben angegeben, sind die Verbindungen dieser Erfindung in erster Linie zur Verwendung in der Therapie gedacht. Daher wird nach einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Cephalosporin-Verbindung bereitgestellt, die in der 3-Stellung einen Substituenten mit der Formel I aufweist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon. Geeignete Salze sind beispielsweise Säureadditionssalze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Citrate, Maleate und Salze, die mit Phosphor- und Schwefelsäure gebildet werden. Nach einem weiteren Aspekt handelt es sich bei geeigneten Salzen um Nicht-Edelmetall-Salze wie beispielsweise ein Alkalimetall-Salz, z.B. Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetall-Salz, z.B. Calcium oder Magnesium, ein organisches Amin-Salz, z.B. Triethylamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin oder N,N-Dibenzylethylamin.
Bei der Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esters davon zur therapeutischen Behandlung von Säugern einschließlich dem Menschen, insbesondere zur Behandlung von Infektionen, wird diese gewöhnlich gemäß pharmazeutischen Standardpraktiken als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
Daher wird nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Cephalosporin-Verbindung enthält, welche in der 3-Stellung einen Substituenten mit der Formel I aufweist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf eine Weise verabreicht werden, die für die zu behandelnden Krankheitsbeschwerden Standard ist, beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung. Für diese Zwecke können sie mit in der Technik bekannten Mitteln in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien und sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen formuliert werden.
Zusätzlich zu dem pharmazeutisch geeigneten Cephalosporin- Derivat der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung auch eine oder mehrere bekannte Wirkstoffe enthalten oder zusammen damit verabreicht werden, die aus anderen klinisch verwendbaren antibakteriellen Mitteln (z.B. anderen β-Lactamen oder Aminoglycosiden) Inhibitoren von β-Lactamate (z.B. Clavulansäure), Blockierungsmitteln der Nierentubuli (z.B. Probenicid) und Inhibitoren von metabolisierenden Enzymen (z.B. Inhibitoren von Peptidasen, z.B. Z-2-Acylamino-3- substituierten Propenoaten) ausgewählt sind.
Eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ist zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignet, und zwar handelt es sich beispielsweise um eine sterile injizierbare, die zwischen 1 und 50 % g/g des Cephalosporin-Derivats enthält, oder um eine zur oralen Verabreichung in Einheitsdosierform geeignete, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 100 mg und 1 g des Cephalosporin-Derivats enthält.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden gewöhnlich dem Menschen zur Bekämpfung von durch Bakterien verursachten Infektionen verabreicht, und zwar auf die gleiche allgemeine Art und Weise, die bei Cephalothin, Cefoxitin, Cephradin, Ceftazidim und anderen bekannten klinisch verwendeten Cephalosporin-Derivaten zur Anwendung kommt, wobei bei den Dosismengen die Stärke der Cephalosporin-Derivate der vorliegenden Erfindung im Verhältnis zu bekannten klinisch verwendeten Cephalosporinen berücksichtigt wird. So wird jeder Patient eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,05 bis 30 g, und vorzugsweise 0,1 bis 10 g, des Cephalosporin-Derivats erhalten, wobei die Zusammensetzung 1 bis 4mal pro Tag verabreicht wird, vorzugsweise 1 bis 2mal am Tag. Die intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis kann mit einer Bolus-Injektion verabreicht werden. Alternativ kann die intravenöse Dosis über einen Zeitraum durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Alternativ kann jeder Patient eine tägliche orale Dosis erhalten, die ungefähr äquivalent zur täglichen parenteralen Dosis ist. So beträgt eine bevorzugte tägliche orale Dosis 0,5 bis 10 g des Cephalosporin-Derivats, wobei die Zusammensetzung 1 bis 4mal pro Tag verabreicht wird.
Nach einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporin-Verbindung zur Verfügung, die in der 3-Stellung einen Substituenten mit der Formel (I) aufweist, wobei bei dem Verfahren:
(a) eine Cephalosporin-Verbindung, die in der 3-Stellung einen Substituenten mit der Formel: -CH&sub2;NHR¹, in der R¹ wie oben definiert ist, aufweist, mit einer Verbindung mit der Formel (VI):
in der R², R³, X, Y, R¹² und n wie oben definiert sind und L für eine Austrittsgruppe steht, umgesetzt wird; oder
(b) für Verbindungen mit der Formel (III) eine Verbindung mit der Formel (VII) mit einer Verbindung mit der Formel (VIII) oder einem reaktiven Derivat davon:
wobei R¹ - R³, R¹², R¹&sup4; - R¹&sup6;, n, X, X¹ und Y wie oben definiert sind, umgesetzt wird; oder
(c) für Verbindungen mit der Formel (III), bei denen R¹&sup6; für eine Gruppe = NOR¹&sup7; steht, eine Verbindung mit der Formel (IX):
in der R¹ - R³, R¹², R¹&sup4;, R¹&sup5;, X¹, X, Y und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel:
R¹&sup7;ONH&sub2;, in der R¹&sup7; wie oben definiert ist, umgesetzt wird; oder
(d) für Verbindungen mit der Formel (III), bei denen R¹&sup6; für eine Gruppe =NOR¹&sup7; steht und R¹&sup7; für etwas anderes als Wasserstoff steht, eine wie oben definierte Verbindung mit der Formel (III), in der R¹&sup6; für eine Gruppe =NOH steht, mit einer Verbindung mit der Formel (X)
L¹ - R²&sup5; (X)
in der L¹ für eine Austrittsgruppe steht und R²&sup5; für eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe R¹&sup7; steht, umgesetzt wird; oder
(e) für Verbindungen mit der Formel (III) eine Gruppe R¹&sup4; durch Cyclisierung eines geeigneten Vorläufers davon gebildet wird;
wobei jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und wobei danach, falls erforderlich:
(i) jede Schutzgruppe entfernt wird,
(ii) zur Herstellung von in vivo hydrolysierbaren Estern korrespondierende Hydroxy-Gruppen verestert werden,
(iii) Verbindungen, bei denen X¹ für S steht, zu Verbindungen umgewandelt werden, bei denen X¹ für Sulfinyl steht und umgekehrt,
(iv) ein pharmazeutisch geeignetes Salz gebildet wird.
Bei der Reaktion zwischen einer Cephalosporin-Verbindung, die in der 3-Stellung einen Substituenten mit der Formel -CH&sub2;NHR¹ aufweist, und einer Verbindung mit der Formel (VI), steht L zweckmäßigerweise für eine Austrittsgruppe wie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod. Am zweckmäßigsten wird die Umsetzung unter Bedingungen durchgeführt, die zur Umsetzung von Säurehalogeniden mit Aminen üblich sind, beispielsweise in Gegenwart eines organischen Amins wie Triethylamin. Geeigneterweise wird die Umsetzung bei Raum- oder niedrigerer Temperatur in einem im wesentlichen inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und/oder Dichlormethan durchgeführt. Nach einem alternativen Aspekt ist die Austrittsgruppe L Teil eines aktivierten Esters, der mit dem Säure-Vorläufer der Verbindung mit der Formel (VI) gebildet wurde, d.h. eine Verbindung bei der L für -OH steht, die einen aktivierten Ester liefert, und zwar liefert z.B. Dicyclohexylcarbodiimid einen aktivierten Ester mit der Formel VI, in der L für -OC(NHC&sub6;H&sub1;&sub1;)=NC&sub6;H&sub1;&sub1; steht, wobei diese Gruppe durch das Cephalosporin ersetzt wird, das in der 3-Stellung einen Substituenten mit der Formel -CH&sub2;NHR¹ aufweist. Die Bildung und Umsetzung des aktiven Esters wird auf herkömmliche Weise in Gegenwart von Reaktionsbeschleunigern wie Hydroxybenzotriazol und Triethylamin durchgeführt, beispielsweise in einem im wesentlichen inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer nicht extremen Temperatur wie beispielsweise 10ºC - 50ºC.
Die Cephalosporin-Ausgangssubstanzen für diese Umsetzung sind im Stand der Technik bekannt oder können mit Verfahren hergestellt werden, die zu denen des Standes der Technik analolg sind. Vgl. beispielsweise EP-A-127992 und EP-A- 164944.
Die Verbindungen mit der Formel VI sind entweder im Stand der Technik bekannt oder können mit dazu analogen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen, bei denen L für Chlor steht, einfach aus den korrespondierenden Säuren hergestellt werden. Die Säuren sind bekannt oder können mit Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise wie in den im folgenden beschriebenen Beispielen. Insbesondere kann die Gruppe -CR&sup4;=CR&sup8;R&sup9; durch die Umsetzung eines geeigneten Aldehyds oder Ketons mit einem Wittig-Reagenz gebildet werden, wobei gegebenenfalls die Modifikation von Horner verwendet wird. Alternativ können Gruppen -CR&sup4;=CR&sup8;R&sup9;, insbesondere, wenn einer oder beide der Substituenten R&sup8; und R&sup9; elektronenanziehend ist, durch eine Standard-Aldol-Kondensation oder -Reaktion eines geeigneten Aldehyds oder Ketons mit einer aktivierten Methylen-Gruppe (z.B. Knoevenagel-Kondensation) gebildet werden. Ein weiteres Verfahren zur Bildung bestimmter Gruppen -CH=CR&sup8;R&sup9; besteht in der Umsetzung eines Aldehyds in der Perkin-Kondensation. Die obigen Verfahren zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen dienen lediglich zur Veranschaulichung und dem Fachmann sind alternative Verfahren bekannt. Die Gruppen -CR&sup4;=NOR&sup5;, -CR&sup4;=NNR&sup5;¹R&sup6; und -CR&sup4;=NR&sup7; können beispielsweise standardmäßig durch Umsetzung eines geeigneten Aldehyds oder Ketons mit einem Hydroxylamin-Derivat, einem geeigneten Hydrazin, Acylhydrazin, Semicarbazin (NH&sub2;NR'CONHR") oder einem geeigneten Amin gebildet werden. Die Gruppen -N=NR¹&sup0; und -N=CR¹&sup0;R¹¹ können beispielsweise standardmäßig durch Diazotierung oder durch Umsetzung eines Amins mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton gebildet werden.
Die Reaktion zwischen Verbindungen mit den Formeln VII und VIII wird unter Bedingungen durchgeführt, die auf dem Cephalosporin-Gebiet gebräuchlich sind, beispielsweise unter Standard-Acylierungsbedingungen, wobei beispielsweise die Säure als Säurebromid, Säurechlorid, Anhydrid oder aktivierter Ester aktiviert wird, oder wobei die Umsetzung in Gegenwart eine Kupplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt wird.
Die Verbindungen mit der Formel VII können auf eine Weise hergestellt werden, die analog zu der für die Verbindungen mit dem 3-Substituenten mit der Formel I beschriebenen ist, wobei die 7-Amino-Gruppe gegebenenfalls geschützt ist.
Die Reaktion zwischen Verbindungen mit der Formel IX und R¹&sup7;ONH&sub2; wird unter Bedingungen durchgeführt, die in der allgemeinen Chemie und/oder auf dem Cephalosporin-Gebiet Standard sind. Die Verbindungen mit der Formel IX können auf eine Weise hergestellt werden, die analog zu der für die Verbindungen mit dem 3-Substituenten mit der Formel I beschriebenen ist.
Die Reaktion zwischen der Verbindung mit der Formel III, wobei R¹&sup6; für die Gruppe =NOH steht, und einer Verbindung mit der Formel X wird unter Bedingungen durchgeführt, die in der allgemeinen Chemie und/oder auf dem Cephalosporin- Gebiet Standard sind.
Die Gruppe R¹&sup4; kann durch Cyclisierung eines geeigneten Vorläufers gebildet werden. Beispielsweise können Verbindungen mit den Formeln XI und XII:
wobei R¹ - R³, R¹², R¹&sup5;, R¹&sup6;, X¹, X, Y und n wie oben definiert sind und L² für eine Austrittsgruppe steht, unter Bildung einer 2-Aminothiazol-4-yl Gruppe umgesetzt werden. Während dieser Cyclisierung kann ein Stickstoffatom des Thioharnstoffs gegebenenfalls geschützt sein.
Die Verbindungen mit der Formel XI können auf eine Weise hergestellt werden, die zu der für die Verbindungen mit einem 3-Substituenten mit der Formel I beschriebenen analog ist.
Die Verbindungen mit den Formeln VIII, X und R¹&sup7;ONH&sub2; sind bekannt oder können mit Verfahren der allgemeinen Chemie und/oder des Cephalosporin-Gebietes hergestellt werden.
Die Verbindungen mit den Formeln VII, IX und XI sind neu und stellen als solche einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
In dem Verfahren der Erfindung kann jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt sein, wenn dies zweckdienlich ist. Derartige Schutzgruppen können im allgemeinen aus allen Gruppen ausgewählt werden, die in der Literatur beschrieben sind oder die dem kundigen Chemiker als zum Schutz der fraglichen Gruppe geeignet bekannt sind, und sie können auf herkömmliche Weise eingeführt werden.
Die Schutzgruppen können mit jedem zweckmäßigen Verfahren entfernt werden, das in der Literatur beschrieben ist, oder das dem kundigen Chemiker als zur Entfernung der fraglichen Schutzgruppe geeignet bekannt ist, wobei derartige Verfahren so ausgewählt werden, daß die Entfernung der Schutzgruppe mit minimaler Störung der Gruppen an anderer Stelle im Molekül erfolgt.
Der Einfachheit halber sind unten konkrete Beispiele für Schutzgruppen angegeben, wobei "nieder" anzeigt, daß die Gruppe, an die sie gebunden wird, vorzugsweise 1 - 4 Kohlenstoffatome aufweist. Es ist klar, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wenn im folgenden konkrete Beispiele für Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen angegeben sind, sind diese ebensowenig erschöpfend. Die Verwendung von Schutzgruppen und Verfahren zur Schutzgruppenabspaltung, die nicht konkret erwähnt werden, liegt ebenfalls im Schutzumfang der Erfindung.
Bei einer Carboxyl-Schutzgruppe kann es sich um den Rest eines Ester-bildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines Ester-bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols handeln (wobei der Alkohol, das Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 - 20 Kohlenstoffatome enthält).
Beispiele für Carboxyl-Schutzgruppe sind unverzweigte oder verzweigte (1-12C)Alkyl-Gruppen (z.B. Isopropyl, t-Butyl); Halogenniederalkyl-Gruppen (z.B. 2-Jodethyl, 2,2,2- Trichlorethyl); Niederalkoxyniederalkyl-Gruppen (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); niederaliphatische Acyloxyniederalkyl-Gruppen (z.B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkyl-Gruppen (z.B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkyl-Gruppen (z.B. p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silyl-Gruppen (z.B. Trimethylsilyl und t- Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silylniederalkyl- Gruppen (z.B. Trimethylsilylethyl); und (2-6C)Alkenyl- Gruppen (z.B. Allyl und Vinylethyl).
Zur Entfernung von Carboxyl-Schutzgruppen besonders geeignete Verfahren sind beispielsweise die Säure-, Base-, Metall- oder Enzym-katalysierte Hydrolyse.
Beispiele für Hydroxyl-Schutzgruppen sind Niederalkanoyl- Gruppen (z.B. Acetyl); Niederalkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. t-Butoxycarbonyl); Halogenniederalkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. 2-Jodethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p- Nitrobenzyloxycarbonyl); Triniederalkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl)- und Arylniederalkyl (z.B. Benzyl)-Gruppen. Außerdem können zwei an benachbarte Kohlenstoffatome substituierte Hydroxy-Gruppen, beispielsweise im Catechol-Rest, in Form eines cyclischen Acetals wie dem Methylendioxy-Rest geschützt werden.
Beispiel für Amino-Schutzgruppen sind Formyl-, Aralkyl- Gruppen (z.B. Benzyl und substituiertes Benzyl, z.B. p- Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl und Triphenylmethyl); Di-p-Anisylmethyl- und Furylmethyl- Gruppen; Acyl (z.B. Alkoxycarbonyl und Aralkoxycarbonyl, z.B. t-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl); Trialkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Alkyliden (z.B. Methyliden); Benzyliden und substituierte Benzyliden- Gruppen; und die Phthalimido-Gruppe.
Die folgenden biologischen Testverfahren, Daten und Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.

Antibakterielle Wirkung

Bei den pharmazeutisch geeigneten Cephalosporin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich um nützliche antibakterielle Mittel, die in vitro ein breites Wirkungsspektrum gegen Standard-Laboratoriumsorganismen, und zwar sowohl gegen Gram-negative als auch Gram-positive, besitzen, die zur Untersuchung der Wirkung gegen pathogene Bakterien verwendet werden. Das antibakterielle Spektrum und die Stärke einer bestimmten Verbindung kann in einem Standard-Testsystem bestimmt werden. Insbesondere zeigen die Cephalosporine der vorliegenden Erfindung eine gute Stabilität gegen β-Lactamase-Enzyme und sie haben in vitro eine besonders hohe Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa- Stämme und andere Gram-negative aerobe Bakterien.
Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können auch in vivo mit herkömmlichen Maus-Schutztests demonstriert werden.
Es wurde gefunden, daß die Cephalosporin-Derivate im allgemeinen für warmblütige Tiere verhältnismäßig ungiftig sind, und diese Verallgemeinerung trifft auch für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden Mäusen in Dosen verabreicht, welche die zum Schutz gegen bakterielle Infektionen erforderlichen überstiegen, und es wurden keine den verabreichten Verbindungen zuordenbare offenkundigen toxischen Symptome oder Nebenwirkungen beobachtet.
Die folgenden Ergebnisse wurden für repräsentative Verbindungen in einem Standard-in vitro-Testsystem unter Verwendung von Isosensitest-Agar-Medium erhalten. Die antibakterielle Wirkung wird durch die minimale inhibierende Konzentration (MIC) angegeben, die mit der Agar-Verdünnungstechnik mit einer Inokulum-Größe von 10&sup4;CFU/Fleck bestimmt wurde. Beispiel Organismus

Beispiele 1 - 12

Zu einer Suspension des geeigneten 3-Aminomethylcephalosporins (1 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde bei 0ºC Triethylamin (3 mMol) gegeben, gefolgt von dem geeigneten aktivierten Ester (1,1 mMol) in Dimethylformamid (5 ml). Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC 30 min gerührt und anschließend bei Raumtemperatur 4 h. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck auf etwa 2,5 ml konzentriert und der Rückstand wurde mit eiskaltem Wasser (50 ml) unter Erhalt eines Niederschlags verdünnt, der durch Filtration gesammelt und auf Diaion HP20SS-Harz unter Verwendung von Acetonitril/0,2 % wäßrige Trifluoressigsäure zur Gradientenelution (ansteigendes Acetonitril) gereinigt wurde. Eindampfen und Gefriertrocknen der geeigneten Fraktionen ergab das gewünschte Produkt.
Zur Herstellung des aktivierten Esters, der in der obigen Umsetzung verwendet wurde, wurde das folgende allgemeine Verfahren verwendet:
Zu der geeigneten Benzoesäure (1,5 mMol) und N-Hydroxysuccinimid (1,65 mMol) in Dimethylformamid (4 ml) und Dichlormethan (4 ml) wurde während etwa 3 min Dicyclohexylcarbodiimid (1,65 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 20ºC 3 bis 4 h gerührt, zur Entfernung von Dicyclohexylharnstoff filtriert, und das Filtrat wurde auf etwa 5 ml Volumen konzentriert. Diese Lösung wurde ohne weitere Reinigung direkt verwendet. Tabelle 1 Beispiel Fußnoten (trans-Isomer)

Fußnoten

1. Diese Verbindung wurde auch aus ihrem Diacetoxy- Derivat hergestellt:
Zu einer Suspension des geeigneten 3-Aminomethylcephalosporins (1 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde bei 5 - 10ºC N-Methyl-morpholin (2 mMol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben (gefolgt von 3,4-Diacetoxy-5-(1-methoxyimino)benzoylchlorid.
Das Reaktionsgemisch wurde bei 20ºC 2 h gerührt und konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC mit Wasser verdünnt und der pH wurde mit 2 N HCl auf 3,5 eingestellt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit einer verdünnten Lösung von Ammoniak bei pH 9,0 2 h gerührt, um die Schutzgruppen abzuspalten. Das Produkt wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren gereinigt.
Das Carbonylchlorid wurde aus der korrespondierenden Säure hergestellt, und zwar durch Behandlung mit einem Äquivalent PCl&sub5; und 1 h Erhitzen unter Rückfluß. 3,4-Diacetoxy-5-(1- methoxyimino)benzoesäure wurde aus der korrespondierenden Dihydroxy-Verbindung durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 20ºC hergestellt. Nach 1 h wurde die Lösung in eiskaltes Wasser eingebracht und 16 h gerührt. Die so erhaltene Suspension wurde in Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Trituration mit Ether ergab 3,4-Diacetoxy-(5- methoxyimino)benzoesäure,
Fp. 160 - 164.
NMR (DMSOd&sub6;) 2,34 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,26 (s, 1H); 13,08 (bs, 1H);
2. Bei der Ausgangssubstanz für diese Präparation handelte es sich um 3,4-Dihydroxy-5-(1-t-butoxycarbonyl-1- methoxyimino)benzoesäure. Unter Verwendung des oben angegebenen allgemeinen Verfahrens wurde der aktivierte Ester erhalten und mit dem geeigneten Cephalosporin unter Erhalt der geschützten Verbindung umgesetzt, aus der durch 2stündige Behandlung mit 90 % Trifluoressigsäure in Wasser bei 0ºC die Schutzgruppen abgespalten wurden.
Das Rohprodukt wurde unter Erhalt der Titelverbindung gemäß dem allgemeinen Verfahren gereinigt. Tabelle 2 NMR-Daten für Verbindungen der Tabelle 1, aufgenommen bei 250 MHz in DMSOd&sub6;/CF&sub3;CO&sub2;D (wenn nichts angegeben ist). Beispiel Nr. Tabelle 2 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Tabelle 2 (Fortsetzung) Beispiel Nr.
Die aktivierten Ester zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 12 wurden wie beschrieben aus den korrespondierenden Benzoesäuren erhalten.
Die Daten für diese Benzoesäuren sind unten angegeben: Beispiel Schmelzpunkt Fußnote (Zersetzung) Beispiel Schmelzpunkt Fußnote Beispiel Schmelzpunkt Fußnote

Fußnoten zu Tabelle 3

1. Das geeignete Oxim wurde aus 3,4-Dihydroxy-5- formylbenzoesäure und dem korrespondierenden Hydroxylamin- Hydrochlorid hergestellt, indem in einer 10%igen wäßrigen Natriumbicarbonat/Methanol-Lösung 2 - 6 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Produkt wurde durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser (x 10) und anschließendem Ansäuern der verdünnten Lösung auf pH 2 mit 6 N HCl isoliert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
2. Zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dihydroxy-5- formylbenzoesäure (5 l) in Dimethylformamid (5 ml) wurde Pyridin (5,37 mMol) und 4N HCl (5,5 mMol) gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von t-Butyl-2-aminoxyacetat (5 mMol). Das Gemisch wurde bei 20ºC 2 h gerührt und dann mit Wasser (50 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde dann mit 2 N HCl auf pH 2 angesäuert und in Ethylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft, die aus Ethylacetat/Petrolether (60 - 80) kristallisiert wurde.
3. Zu einer gerührten Suspension von Benzyltriphenylphosphoniumchlorid (4,9 g, 12,6 mMol) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde unter Argon bei 0 - 5ºC tropfenweise 1,6 M n- Butyl-lithium (8,06 ml, 12,9 mMol) gegeben. Es bildete sich eine dunkelrote Lösung und nach 30 min wurde während 10 min tropfenweise 3,4-Dimethoxy-5-formylbenzoesäuremethylester (12,9 mMol) in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger Ammoniumchlorid- Lösung (1%ige Lösung, 500 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Erhalt eines Öls eingedampft, das mit Ether unter Erhalt von Triphenylphosphinoxid trituriert wurde, welches durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde durch Silicagel- Blitzchromatographie unter Verwendung von 60 - 80 Petrolether/Ethylacetat 4:1 als Elutions-Lösungsmittel chromatographiert, und zwar unter Erhalt von 3,4-Dimethoxy-5- (2-phenylethenyl)benzoesäuremethylester.
Das Produkt (1,2 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und dann wurde bei 0ºC und unter einer Argonatmosphäre langsam Bortribromid (1 M) (25 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 20ºC gerührt und dann in eine eiskalte Natriumbicarbonat-Lösung eingebracht. Das Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und die klare Lösung wurde dann mit 6 N HCl auf pH angesäuert. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Erhalt eines gelbbraunen Feststoffs (1,1 g) eingedampft, der mit Ether/Toluol unter Erhalt von 3,4-Dihydroxy-5-(2-phenylethenyl)benzoesäure trituriert wurde.
4. 3,4-Dihydroxy-5-formylbenzoesäure (5 mMol) und Phenylhydrazin (5,5 mMol) wurden in Ethanol (7 ml) gelöst und 15 min bei 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene konzentriert und der so erhaltene schaumige Rückstand wurde mit Ether unter Erhalt eines Rohprodukts trituriert, das aus Ethylacetat unter Erhalt der gewünschten Verbindung kristallisiert wurde.
5. Das Rohprodukt wurde außerdem durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat, 60 - 80 Petrolether und Essigsäure (13,5:6:0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden konzentriert und die zurückbleibende Säure wurde aus Ether/Toluol unter Erhalt der Titelverbindung kristallisiert.
6. 3,4-Dihydroxy-5-formylbenzoesäure (364 mg) in Methanol (6 ml) wurden mit Benzylsemicarbazid (330 mg) 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Es bildete sich ein cremiger Niederschlag, der nach 2stündigem Rühren durch Filtration gesammelt wurde.

Beispiele 13 - 15

Zu einer gerührten Lösung von 2-Phenylazo-3,4-dihydroxypyridin-6-carbonsäure (0,6 mMol) und N-Hydroxysuccinimid (0,6 mMol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde Dicyclohexylcarbodiimid (0,6 mMol) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dieses Gemisch wurde anschließend zu einer gerührten Teillösung des geeigneten 3- Aminomethyl-cephalosporins (0,5 mMol) und Triethylamin (1,0 mMol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) gegeben und das Gemisch wurde weitere 2 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig angesäuert, mit Wasser (ungefähr 20 ml) verdünnt, dann wurde Natriumacetat (1 g) zugegeben und dann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde durch Mitteldruck-Chromatographie auf HP2OSS-Harz (Gradientenelution mit wäßrigen Acetonitril) gereinigt. Das Produkt wurde gesammelt, das Acetonitril wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde gefriergetrocknet und dann mit Ether trituriert und unter Vakuum getrocknet.
Auf analoge Weise wurden die Verbindungen der Beispiele 14 und 15 unter Verwendung von geeigneten Vorläufern erhalten. Fußnote NMR-Daten (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COOD) 2,4,6-Trimethylphenyl

Fußnoten

1. Bis-triethylamin-Salz gebildet.
2. Mono-triethylamin-Salz gebildet.
Die Cephalosporin-Ausgangssubstanzen sind aus EP-A-127992 und EP-A-164944 bekannt.
Die Pyridincarbonsäure-Ausgangssubstanzen wurden wie folgt hergestellt:
Zu einer gerührten Lösung von Anilin (11 mMol) in 2N HCl (11 ml) wurde bei 0ºC langsam eine Lösung von Natriumnitrit (11 mMol) in Wasser (1 ml) gegeben. Die Lösung wurde 10 min gerührt und dann langsam bei 0ºC zu einer gerührten Lösung von Comenaminsäure (10 mMol) in 2,5 N in NaOH (20 ml) gegeben. Während der Zugabe wurde Wasser (20 ml) zugegeben, um das Rühren zu erleichtern. Das Gemisch wurde 2 h gerührt.
Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde auf pH 2 angesäuert, wodurch das Produkt als halbfeste Masse ausfiel. Die Suspension wurde mit Ethylacetat gerührt und das 2-Phasengemisch wurde filtriert. Das Produkt wurde dann mit Wasser gewaschen, gefolgt von wenig Ethylacetat, und dann unter Vakuum getrocknet;
NMR (DMSO-d&sub6;): 7,50 (s, 1H); 7,65 (m, 3H); 8,05 (m, 2H); MS. FAB (M - H) 258.
Auf analoge Weise ergab 2,4,6-Trimethylanilin 2-(2,4,6- Trimethylphenylazo)-3,4-dihydroxypiridin-6-carbonsäure;
NMR (DMSO-d&sub6;): 2,50 (s, 9H); 7,02 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); MS. FAB (M - H) 300.

Claims

1. Cephalosporin-Verbindung, die in der 3-Stellung einen Substituenten mit der folgenden Formel (I) aufweist:

in der:

R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carboxy, Amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, steht, oder in der R¹ für C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl steht;

R² für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;

R³ für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;

Z für CH oder N steht;

X für eine Gruppe CR&sup4; steht, in der R&sup4; für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht;

Y für eine Gruppe NOR&sup5;, NNR&sup5;¹R&sup6;, NR&sup7; (wenn -X=Y ortho zu einer Hydroxy-Gruppe steht) oder CR&sup8;R&sup9; steht, wobei R&sup5; für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht; R&sup5;¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkanoyl, Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-alkenoyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, Arylcarbamoyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl steht; R&sup6; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht; R&sup7; für gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht; R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander für Halogen, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxycarbonyl steht;

oder in der X = Y für eine Gruppe -N-N-R¹&sup0; steht oder, wenn Z für N steht, X = Y auch für eine Gruppe -N=CR¹&sup0;R¹¹ steht, wobei R¹&sup0; für gegebenenfalls substituiertes Aryl und R¹¹ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;

R¹² für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Carboxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Sulfo, Sulfo-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansulfonamido, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, Thioureido oder Amidino steht und n für Null bis 2 steht.

2. Verbindung nach Anspruch, wobei R² und R³ beide für Hydroxy stehen.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Cephalosporin- Verbindung in der 3-Stellung einen Substituenten mit der folgenden Formel (II) aufweist:

in der Z für -CH= oder -N= steht und R¹³ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Benzyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Allyl steht.

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Cephalosporin- Verbindung in der 3-Stellung einen Substituenten mit der folgenden Formel (IIa) aufweist:

in der Z für -CH= oder -N= steht und R&sup0; für Phenyl oder 2,4,6-Trimethylphenol steht.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit der folgenden Formel (III):

oder ein Salz oder ein Ester davon, in der R¹, R², R³, n, Z, X, Y und R¹² wie in jedem der vorhergehenden Ansprüche definiert sind;

X¹ für Schwefel, Sauerstoff, Methylen oder Sulfinyl steht;

R¹&sup5; für Wasserstoff, Methoxy oder Formamido steht;

R¹&sup4; für 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-Aminooxazol-4-yl steht, die jeweils gegebenenfalls in der 5-Stellung durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder in der R¹&sup4; für 5-Aminoisothiazol-3-yl, 5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl, 3-Aminopyrazol-5-yl, 3-Aminopyrazol- 4-yl, 2-Aminopyrimidin-5-yl, 2-Aminopyrid-6-yl, 4- Aminopyrimidin-2-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl oder 5-Amino-1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl steht;

R¹&sup6; für die Formel =N.O.R¹&sup7; steht (welche die syn- Konfiguration an der Doppelbindung aufweist), in der R¹&sup7; für folgendes steht: Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (1-3C)Alkyl(3-6C)cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, (3-6C)Alkenyl, gegebenenfalls durch Carboxy substituiert, (5-8C)Cycloalkenyl, (3-6C)Alkinyl, (2-5C)Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, (1-4C)Alkylcarbamoyl(1-4C)alkyl, Di(1-4C)alkylcarbamoyl(1-4C)alkyl, (1-4C)Halogenalkylcarbamoyl(1-4C)alkyl, (1-3C)Halogenalkyl, (2-6C)Hydroxyalkyl, (1-4C)Alkoxy(2-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio(2-4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfinyl(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfonyl(1-4C)alkyl, (2-6C)Aminoalkyl, (1-4C)Alkylamino(1-6C)alkyl, (2-8C)Dialkylamino(2-6C)alkyl, (1-5C)Cyanoalkyl, 3-Amino-3- Carboxypropyl, 2-(Amidinothio)ethyl, 2-(N-Aminoamidinothio)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3-yl, 2-Oxopyrrolidinyl oder 2-Oxotetrahydrofuranyl, oder in der R¹&sup7; für die folgende Formel IV steht:-

-(CH&sub2;)q-C(COOH)=CR¹&sup8;R¹&sup9; (IV)

in der q für 1 oder 2 steht und R¹&sup8; und R¹&sup9; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen; oder in der R¹&sup7; für die folgende Formel V steht:-

-CR²&sup0;R²¹-(CH&sub2;)r-COR²² (V)

in der r für 0 - 3 steht, R²&sup0; für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl oder Methylthio steht, R²¹ für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl, (3-7C)Cycloalkyl, Cyano, Carboxy, (2-5C)Carboxyalkyl oder Methansulfonylamino steht, oder in der R²&sup0; und R²¹ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines (3-7C)carbocyclischen Rings verbunden sind, und in der R²² für Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino oder für die Formel NHOR²³ steht, in der R²³ für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht;

oder in der R¹&sup6; für die Formel =CH.R²&sup4; stehen kann, in der R²&sup4; für Wasserstoff, Halogen, (1-6C)Alkyl, (3-7C)Cycloalkyl, (2-6C)Alkenyl, (3-7C)Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl steht.

6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R¹&sup7; für 2-Carboxyprop-2-yl steht.

7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um folgendes handelt:

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-((3,4-dihydroxy-5-hydroxyimino)benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-((3,4-dihydroxy-5-methoxyimino)benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-((3,4-dihydroxy-5-benzyloxyimino)benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-((3,4-dihydroxy-5-carboxymethoxyimino)benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4- carbonsäure,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-((3,4-dihydroxy-6- benzyloxyimino)benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4- carbonsäure,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-((3,4-dihydroxy-6-allyloxyimino)benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-((3,4-dihydroxy-6-n-butoxyimino)benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure oder

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-((3,4-dihydroxy-5-cinnamyl)benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, bei dem:

(a) eine Cephalosporin-Verbindung, die in der 3- Stellung einen Substituenten mit der Formel: -CH&sub2;NHR¹, in der R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, aufweist, mit einer Verbindung mit der Formel (VI):

in der R², R³, X, Y, R¹² und n wie in Anspruch 1 definiert sind und L für eine Austrittsgruppe steht, umgesetzt wird; oder

(b) für Verbindungen mit der Formel (III) eine Verbindung mit der Formel (VII) mit einer Verbindung mit der Formel (VIII) oder einem reaktiven Derivat davon:

wobei R¹ - R³, R¹², R¹&sup4; - R¹&sup6;, n, X, X¹ und Y wie in Anspruch 5 definiert sind, umgesetzt wird; oder

(c) für Verbindungen mit der Formel (III), bei denen R¹&sup6; für eine Gruppe = NOR¹&sup7; steht, eine Verbindung mit der Formel (IX):

in der R¹ - R³, R¹², R¹&sup4;, R¹&sup5;, X¹, X, Y und n wie in Anspruch 5 definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel: R¹&sup7;ONH&sub2;, in der R¹&sup7; wie oben in Anspruch 5 definiert ist, umgesetzt wird; oder

(d) für Verbindungen mit der Formel (III), bei denen R¹&sup6; für eine Gruppe =NOR¹&sup7; steht und R¹&sup7; für etwas anderes als Wasserstoff steht, eine wie oben definierte Verbindung mit der Formel (III), in der R¹&sup6; für eine Gruppe =NOH steht, mit einer Verbindung mit der Formel (X)

L¹ - R²&sup5; (X)

in der L¹ für eine Austrittsgruppe steht und R²&sup5; für eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe R¹&sup7; steht umgesetzt wird; oder

(e) für Verbindungen mit der Formel (III) eine Gruppe R¹&sup4; durch Cyclisierung eines geeigneten Vorläufers davon gebildet wird;

wobei jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und wobei danach, falls erforderlich:

(i) jede Schutzgruppe entfernt wird,

(ii) zur Herstellung von in vivo hydrolysierbaren Estern korrespondierende Hydroxy-Gruppen verestert werden,

(iii) Verbindungen, bei denen X¹ für S steht, zu Verbindungen umgewandelt werden, bei denen X¹ für Sulfinyl steht und umgekehrt,

(iv) ein pharmazeutisch geeignetes Salz gebildet wird.

10. Verbindung mit der folgenden Formel (VIA):

in der Z, X, Y, R², R³, R¹² und n wie in Anspruch 9 definiert sind.