DE69114725T2

DE69114725T2 - Vorrichtung zum Abgeben eines Aerosols.

Info

Publication number: DE69114725T2
Application number: DE69114725T
Authority: DE
Inventors: Paul A. Saint Paul Mn 55133-3427 Marecki
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1990-12-21
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1996-03-28
Anticipated expiration: 2011-12-21
Also published as: EP0673857A3; EP0562032B1; AU665938B2; EP0562032A1; EP0673857B1; AU4576096A; NZ241170A; US5290539A; DK0562032T3; CA2098727C; DE69128157T2; DE69114725D1; WO1992011190A2; AU694606B2; EP0673857A2; AU9167991A; DK0673857T3; CA2098727A1; JP3260752B2; DE69128157D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Vorrichtungen zum Abgeben von Aerosolen und insbesondere Vorrichtungen mit verbesserten Dichtungsteilen.
Die fortgesetzte Verwendung von Aerosolzubereitungen, umfassend herkömmliche Fluorchlorkohlenwasserstoff-Treibgase, steht wegen der vermutlichen Rolle, die solche Treibgase bei der Verringerung atmosphärischen Ozons spielen, zur Debatte. Daher werden alternative Treibgase, wie HFC-134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) und HFC-227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) entwickelt, um diese herkömmlichen Treibgase, von denen angenommen wird, daß die zur Verringerung des atmosphärischen Ozons beitragen, zu ersetzen.
Behälter für Aerosolzubereitungen schließen gewöhnlich eine Ventildichtung aus Kautschuk ein, die eine wechselseitige Bewegung der Ventilspindel erlauben und gleichzeitig eine Leckage von Treibgas aus dem Behälter verhindern soll. Diese Ventildichtungen aus Kautschuk werden gewöhnlich aus hitzehärtbaren Kautschuken, wie Butylkautschuk, Butadien-Acrylnitril-Kautschuken ("Buna"), und Neopren (Polychlorisopren) hergestellt, die vor dem Formen zu Ventildichtungen mit Vulkanisationsmitteln vermischt werden.
Es wurde festgestellt, daß die Leistung einiger herkömmlicher Vorrichtungen zum Abgeben von Aerosolen bei der Verwendung in Verbindung mit HFC-134a und/oder HFC- 227 beeinträchtigt ist. Daher stellt die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zum Abgeben eines Aerosols zur Verfügung, umfassend eine Ventilspindel, ein Diaphragma mit Wänden, die eine Diaphragmaöffnung definieren, und einen Behälterteil mit Wänden, die eine Behälteröffnung definieren, wobei die Ventilspindel durch die Diaphragmaöffiiung und die Behalteröffnung tritt und sich in einem verschiebbaren Dichtungsverbund mit der Diaphragmaöffnung befindet und wobei sich das Diaphragma in einem Dichtungsverbund mit dem Behälterteil befindet, wobei das Diaphragmamaterial ein thermoplastisches Elastomer, umfassend ein Copolymer aus etwa 80 bis etwa 95 Mol-% Ethylen und insgesamt etwa 5 bis etwa 20 Mol-% eines oder mehrerer Comonomeren, ausgewahlt aus 1-Buten, 1-Hexen und 1-Octen (d.h. die Gesamtmenge an Comonomer im Copolymer beträgt etwa 5 Mol-% bis etwa 20 Mol-%), umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine Dosiervorrichtung zum Abgeben eines Aerosols zur Verfügung, umfassend zusatzlich zu der vorangehend diskutierten Ventilspindel, dem Diaphragma und dem Behälterteil eine Behälterdichtung mit Wänden, die eine Behälterdichtungsöffnung definieren und einen Dosierbehälter mit vorherbestimmtem Volumen mit einem Einlaßende, einer Einlaßöffnung und einem Auslaßende, wobei sich das Auslaßende mit dem Diaphragma in einem Dichtungsverbund befindet, die Ventilspindel durch die Einlaßöffnung und die Behälterdichtungsöffnung tritt und sich mit der Behälterdichtungsöffnung in einem verschiebbaren Verbund befindet und sich die Behälterdichtung in einem Dichtungsverbund mit dem Enlaßende des Dosierbehälters befindet und wobei die Ventilspindel zwischen einer entspannten geschlossenen Stellung, in der das Einlaßende des Dosierbehälters offen und das Auslaßende geschlossen ist, und einer komprimierten offenen Stellung, in der das Einlaßende des Dosierbehälters im wesentlichen abgedichtet und das Auslaßende zur umgebenden Atmosphäre offen ist, beweglich ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform definiert der Behälterteil eine Zubereitungskammer und in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Zubereitungskammer eine Aerosolzubereitung, umfassend ein Treibgas, wobei das Treibgas 1,1,1,2- Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan oder ein Gemisch davon umfaßt.
Vorrichtungen dieser Erfindung finden Verwendung sowohl in Verbindung mit Aerosolzubereitungen, die HFC-134a oder HFC-227 als Treibgas einschließen, als auch mit Zubereitungen, die andere Treibgase, wie Fluorchlorkohlenwasserstoff-Treibgase, enthalten. Herkömmliche Vorrichtungen, die hitzehärtbare Diaphragmen aus Neopren (Polychlorisopren), Butylkautschuke oder Butadien-Acrylnitril "Buna"-Copolymeren einschließen, erlauben im Laufe der Zeit eine übermäßig große Leckage von HFC-134a und HFC-227 aus einigen Zubereitungen. Insbesondere bei Zubereitungen mit geringem Volumen, wie pharmazeutischen Zubereitungen zur Verwendung in der Inhalationstherapie, kann diese Leckage eine wesentliche Konzentrationszunahme des Wirkstoffes in der Zubereitung bewirken, was zur Abgabe einer falschen Dosis führt. Außerdem neigt die Ventilspindel bei Verwendung von Neopren- oder Butadien-Acrylnitril "Buna"-Diaphragmen bei einigen Zubereitungen zum Steckenbleiben, zur Unterbrechung oder zur Verzögerung während des Betätigungszyklus. Leckageverhalten und Reibungslösigkeit des Betriebs sind in den Vorrichtungen der Erfindung im Vergleich zu ähnlichen Vorrichtungen, welche die herkömmlichen Diaphragmamaterialien einschließen, verbessert. Daher ist die vorliegende Erfindung zur Verwendung mit Aerosolzubereitungen, in denen das Treibgas HFC-134a, HFC-227 oder ein Gemisch davon umfaßt besonders wünschenswert. Außerdem sind die in den Dichtungsteilen der Erfindung verwendeten thermoplastischen Elastomeren nicht mit Vulkanisationsmitteln hergestellt und daher frei von Komplikationen, die aufgrund von Verunreinigungen durch Leckage solcher Vulkanisationsmittel auftreten können.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Zeichnung wird durch die Fig. 1 und Fig. 2 dargestellt. Fig. 1 ist eine Querschnitts-Teilansicht einer Ausführungsform einer Vorrichtung der Erfindung, wobei sich die Ventilspindel in der entspannten geschlossenen Stellung befindet.
Fig. 2 ist eine Querschnifts-Teilansicht der in Fig. 1 gezeigten Ausführungsform, wobei sich die Ventilspindel in der komprimierten offenen Stellung befindet.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Wenn nicht anders angegeben sind die hierin beschriebenen Copolymere statistische Copolymere, d.h. die jeweiligen Monomereinheiten sind im Copolymer im wesentlichen statistisch verteilt.
Um die Leckage von Kältemitteln, Treibgasen oder anderen Zubereitungsbestandteilen, insbesondere Treibgasen, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan, aus einer abgedichteten Kammer zu minimieren und/oder zu verhindern, stellt die vorliegende Erfindung thermoplastische elastomere Dichtungsteile zur Verfügung, umfassend ein Copolymer aus etwa 80 bis etwa 95 Mol-% Ethylen und insgesamt etwa 5 bis etwa 20 Mol-% eines oder mehrerer Comonomeren, ausgewählt aus 1-Buten, 1-Hexen und 1- Octen. Das thermoplastische Elastomer kann auch geringe Mengen herkömmlicher Polymerzusätze, wie Verarbeitungshilfsmittel, Farbstoffe, Gleitmittel und Talk, enthalten.
Geeignete thermoplastische Elastomere können unter Verwendung dem Fachmann bekannter Verfahren hergestellt werden. Ein bevorzugtes thermoplastisches Elastomer ist FLEXOMER DFDA 1137 NT7 Polyolefin (im Handel erhältlich von Union Carbide), ein thermoplastisches Elastomer, umfassend ein Copolymer aus etwa 91 Mol-% Ethylen und etwa 9 Mol-% 1-Buten. Dieses Copolymer soll eine Dichte von 0,905 g/cm³ (ASTM D- 1505) und einen Schmelzindex von 1,0 g/10 min (ASTM D-1238) besitzen. FLEXO- MER DFDA 1138 NT Polyolefin (im Handel erhältlich von Union Carbide), ein thermoplastisches Elastomer, umfassend ein Copolymer aus etwa 91 Mol-% Ethylen und etwa 9 Moi-% 1-Buten mit einer Dichte von 0,900 g/cm³ (ASTM D-1505) und einem Schmelzindex von 0,4 g/10 min (ASTM D-1238), ist ebenfalls geeignet. Ein außerdem geeignetes thermoplastisches Elastomer umfaßt ein Copolymer aus etwa 88 Mol-% Ethylen und etwa 12 Mol-% 1-Buten. Ein Beispiel für ein solches thermoplastisches Elastomer ist FLEXO- MER DEFD 8923 NT Polyolefin (von Union Carbide auf experimenteller Basis erhalten). Dieses Elastomer soll eine Dichte von 0,890 g/cm³ (ASTM D-1505) und einen Schmelzindex von 1,0 g/10 min (ASTM D-1238) besitzen.
Andere beispielhaft geeignete thermoplastische Elastomere schließen ein:
FLEXOMER GERS 1085 NT Polyolefin (Union Carbide), umfassend ein Copolymer aus etwa 80 Mol-% Ethylen und etwa 20 Mol-% 1-Buten mit einer Dichte von 0,884 g/cm³ (ASTM D-1505) und einem Schmelzindex von etwa 0,8 g/10 min (ASTM D- 1238);
FLEXOMER DFDA 1163 NT7 Polyolefin (Union Carbide), umfassend ein Copolymer aus etwa 95 Mol-% Ethylen, etwa 1 Mol-% 1-Buten und etwa 4 Mol-% 1-Hexen mit einer Dichte von 0,910 g/cm³ (ASTM D-1505) und einem Schrmelzindex von etwa 0,5 g/10 min (ASTM D-1238);
FLEXOMER DFDA 1164 NT7 Polyolefin (Union Carbide), umfassend ein Copo- lymer aus etwa 94 Mol-% Ethylen, etwa 1 Mol-% 1-Buten und etwa 5 Mol-% 1-Hexen mit einer Dichte von 0.910 g/cm³ (ASTM D-1505) und einem Schmelzindex von etwa 1,0 g/10 min (ASTM D-1238);
FLEXOMER 1491 NT7 Polyolefin (Union Carbide), umfassend ein Copolymer aus etwa 90 Mol-% Ethylen und etwa 10 Mol-% 1-Buten mit einer Dichte von 0,900 g/cm³ (ASTM D-1505) und einem Schmelzindex von etwa 1,0 g/10 min (ASTM D- 1238);
FLEXOMER 9020 NT7 Polyolefin (Union Carbide), umfassend ein Copolymer aus etwa 92 Mol-% Ethylen und etwa 8 Mol-% 1-Buten mit einer Dichte von 0,905 g/cm³ (ASTM D-1505) und einem Schmelzindex von etwa 0,85 g/10 min (ASTM D-1238);
FLEXOMER 9042 NT Polyolefin (Union Carbide), umfassend ein Copolymer aus etwa 80 Mol-% Ethylen und etwa 20 Mol-% 1-Buten mit einer Dichte von 0,900 g/cm³ (ASTM D-1505) und einem Schmelzindex von etwa 5,0 g/10 min (ASTM D-1238).
ATTANE 4602 Polyolefin (Dow), umfassend ein Copolymer aus etwa 90 Mol-% Ethylen und etwa 10 Mol-% 1-Octen mit einer Dichte von 0,912 g/cm³ (ASTM D-792) und einem Schmelzindex von etwa 3,3 g/10 min (ASTM D-1238);
ATTANE 4701 Polyolefin (Dow), umfassend ein Copolymer aus etwa 92 Mol-% Ethylen und etwa 8 Mol-% 1-Octen mit einer Dichte von 0,912 g/cm³ (ASTM D-792) und einem Schmelzindex von etwa 1,0 g/10 min (ASTM D-1238).
Gemische aus zwei oder mehr der vorangehend beschriebenen thermoplastischen Elastomeren in irgendeiner Zusammensetzung sind ebenfalls geeignet. Bevorzugte thermoplastische Polymergemische der Erfindung schließen Gemische aus zwei oder mehr thermoplastischen Copolymeren ein, von denen jedes etwa 80 bis 95 Mol-% Ethylen und etwa 5 bis etwa 20 Mol-% 1-Buten umfaßt. Stärker bevorzugt werden Gemische, umfassend (i) ein Copolymer aus etwa 91 Mol-% Ethylen und etwa 9 Mol.-% 1-Buten (z.B. FLEXOMER DFDA 1137 Polyolefin) und (ii) ein Copolymer aus etwa 80 Mol-% Ethylen und etwa 20 Mol.-% 1-Buten (z.B. FLEXOMER GERS 1085 NT Polyolefin). Gemische, umfassend einen Gew.-Teil des Bestandteils (i) und etwa 0,25 bis etwa 4 Gew.- Teile des Bestandteils (ii) werden besonders bevorzugt insbesondere zur Verwendung in einer dynamischen Dichtung und in einem unter Druck stehenden System, z.B. in einem Dosierinhalator.
Die Polymergemische der Erfindung können auch geringe Mengen herkömmlicher Polymerzusätze, wie Verarbeitungshilfsmittel, Farbstoffe, Gleitmittel und Talk, umfassen.
Wie in den nachstehenden Tabellen gezeigt sind einige der Dichtungsmaterialien und Dichtungsteile der Erfindung anderen bei der Verwendung in der dynamischen Dichtung eines unter Druck stehenden Aerosolbehälters überlegen. Diejenigen Dichtungsmaterialien, die zur Verwendung in den beispielhaften Systemen weniger als optimal sind, können dennoch Verwendung finden, z.B. in Verbindung mit einer anderen als der beispielhaft gezeigten allgemeinen Art von Arzneistoff oder einer anderen Ventilspindel als statische Dichtung in einem unter Druck stehenden System oder in einem nicht unter Druck stehenden System mit einer dynamischen Dichtung. Die nachstehenden Tabellen enthalten gelegentlich Daten, die in einem gewissen Widerspruch zu anderen Daten zu stehen scheinen (z.B. eine einzelne sehr hohe Standardabweichung, wie in Tabelle 17). Diese abweichenden Ergebnisse sind im allgemeinen Störungen in einer oder zwei Phiolen in der Testgruppe zuzuschreiben.
Die Vorrichtung der Erfindung wird unter Bezug auf die Zeichnung beschrieben. Fig. 1 zeigt eine Vorrichtung 10, umfassend eine Ventilspindel 12, einen Behälterteil 14 und ein Diaphragma 16. Der Behälterteil besitzt Wände, die eine Behälteröffnung 18 definieren, und das Diaphragma besitzt Wände, die eine Diaphragmaöffnung 17 definieren. Die Ventilspindel tritt durch die Diaphragmaöffnung und befindet sich mit ihr in einem verschiebbaren Dichtungsverbund. Das Diaphragma befindet sich auch in einem Dichtungsverbund mit dem Behälterteil 14. Das Diaphragma 16 stellt einen thermoplastischen, elastomeren Dichtungsteil der Erfindung dar.
Die gezeigte Ausführungsform ist eine Vorrichtung zur Verwendung mit pharmazeutischen Zubereitungen. Das Diaphragma in der gezeigten Ausführungsform weist eine Dicke auf, die zur Erzeugung einer wirksamen Dichtung mit dem Behälterteil ausreicht, vorzugsweise etwa 0,005 inch bis etwa 0,050 inch. Es besitzt einen äußeren Durchmesser von etwa 0,340 inch und einen inneren Durchmesser, der zur Erzeugung einer wirksamen Abdichtung mit der Ventilspindel ausreicht. Im allgemeinen werden Ventilspindeln mit einem äußeren Durchmesser von etwa 0, 110 inch verwendet, geeignete innere Diaphragmadurchmesser können im Bereich von etwa 0,080 inch bis etwa 0,105 inch liegen. Zur Verwendung mit anderen allgemeinen Typen von Vorrichtungen geeignete Diaphragmaabmessungen können vom Fachmann einfach ausgewählt werden.
Die Ventilspindel 12 befindet sich in einem verschiebbaren Verbund mit der Diaphragmaöffnung 17. Eine Spiralfeder 20 hält die Ventilspindel in einer entspannten geschlossenen Stellung, wie in Fig. 1 gezeigt. Die Ventilspindel 12 besitzt Wände, die eine Düse 22 definieren, welche mit der Austrittskammer 24 in der Ventilspindel in Verbindung steht. Die Ventilspindel besitzt auch Wände, die einen Kanal 26 definieren.
In der veranschaulichten Ausführungsform umfaßt der Behalterteil 14 die Montageschale 28 und das Behältergehäuse 30 und definiert die Zubereitungskammer 32. Die gezeigte Ausführungsform umfaßt ferner die Behälterdichtung 34 mit Wänden, die die Behälterdichtungsöffnung 35 definieren, und den Dosierbehälter 36 mit dem Einlaßende 38, der Einlaßöffnung 40 und dem Auslaßende 42. Der Dosierbehälter besitzt auch Wände, die die Dosierkammer 44 mit vorherbestimmtem Volumen (z.B 50 ul) definieren. Das Auslaßende 42 des Dosierbehälters 36 befindet sich in einem Dichtungsverbund mit dem Diaphragma 16, und die Ventilspindel 12 tritt durch die Einlaßöffnung 40 und befindet sich in verschiebbarem Verbund mit der Behälterdichtung 34.
Wenn die Vorrichtung 10 zur Verwendung mit einer Aerosolzubereitungs-Suspension bestimmt ist, umfaßt sie ferner eine an der Montageschale 28 befestigte Halteschale 46 mit Wänden, die eine Rückhaltekammer 48 und eine Öffnung 50 definieren. Wenn die Vorrichtung zur Verwendung mit einer Aerosolzubereitungs-Lösung bestimmt ist, ist die Halteschale 46 optional. In der Vorrichtung 10 ist ebenfalls der Dichtungsteil 52 in Form eines O-Rings gezeigt, der die durch die Montageschale 28 und das Behältergehäuse 30 definierte Zubereitungskammer 32 im wesentlichen abdichtet. Der Dichtungsteil 52 umfaßt vorzugsweise das vorangehend beschriebene elastomere Copolymer.
Der Betrieb der Vorrichtung 10 wird in den Fig. 1 und 2 veranschaulicht. In Fig. 1 befindet sich die Vorrichtung in der entspannten geschlossenen Stellung. Die Öffnung 50 erlaubt einen offenen Austausch zwischen der Rückhaltekammer 48 und der Zubereitungskammer 32, wodurch die Aerosolzubereitung in die Rückhaltekammer eintreten kann. Der Kanal 26 erlaubt einen offenen Austausch zwischen der Rückhaltekammer und der Dosierkammer 44, wodurch eine vorherbestimmte Menge der Aerosolzubereitung durch die Einlaßöffnung 40 in die Dosierkammer eintreten kann. Das Diaphragma 16 dichtet das Auslaßende 42 des Dosierbehälters ab.
Fig. 2 zeigt die Vorrichtung 10 in der komprimierten offenen Stellung. Bei Niederdrücken der Ventilspindel 12 wird der Kanal 26 relativ zur Behälterdichtung 34 bewegt, so daß die Einlaßöffnung 40 und die Behälterdichtungsöffnung 35 im wesentlichen abgedichtet sind, wodurch eine abgemessene Dosis der Zubereitung im Dosierbehälter 44 isoliert wird. Weiteres Niederdrücken der Ventilspindel bewirkt daß die Düse 22 durch die Öffnung 18 und in den Dosierbehalter tritt, wodurch die abgemessene Dosis dem Umgebungsdruck ausgesetzt wird. Ein schnelles Verdampfen des Treibgases bewirkt ein Herauspressen der abgemessenen Dosis durch die Düse und in und durch die Auslaßkammer 24. Die Vorrichtung 10 wird im allgemeinen in Verbindung mit einem Betätiger verwendet, der die Inhalation des erzeugten Aerosols durch einen Patienten erleichtert.
Eine besonders bevorzugte Vorrichtung der Erfindung ist eine im wesentlichen vorangehend beschriebene und in der Zeichnung veranschaulichte Konfiguration zum Abmessen einer Dosis. Andere, dem Fachmann gut bekannte besondere Konfigurationen zum Abmessen einer Dosis oder andere Konfigurationen sind zur Verwendung mit den Dichtungsteilen der vorliegenden Erfindung geeignet. Zum Beispiel schließen die in den US- Patentschriften Nrn. 4.819.834 (Thiel), 4.407.481 (Bolton), 3.052.382 (Gawthrop), 3.049.269 (Gawthrop), 2.980.301 (DeGorter), 2.968.427 (Meshberg), 2.892.576 (Ward), 2.886.217 (Thiel) und 2.721.010 (Meshberg) (alle durch Bezugnahme hierin eingeschlossen) beschriebenen Vorrichtungen eine Ventilspindel, ein Diaphragma und einen Behälterteil in der hierin beschriebenen allgemeinen Beziehung ein. Im allgemeinen kann jedes und können alle Dichtungsteile (wie Diaphragmen, Dichtungen und Dichtungsmanschetten), die zur Minimierung und/oder Verhinderung des Austritts von Bestandteilen, insbesondere von Treibgas aus solchen Vorrichtungen dienen, das vorangehend beschriebene thermoplastische Elastomer umfassen.
Die Vorrichtungen, Dichtungsteile und Polymergemische der Erfindung können in Verbindung mit Aerosolzubereitungen verwendet werden, die Treibgase, wie Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan und 1,2-Dichlortetrafluorethan, einschließen. Diese Erfindung findet jedoch insbesondere Verwendung mit Aerosolzubereitungen, die ein Treibgas, umfassend HFC-134a oder HFC-227, einschließen. Es kann irgendeine dieser Zubereitungen verwendet werden. Pharmazeutische Zubereitungen werden bevorzugt.
Bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen umfassen im allgemeinen HFC-134a, HFC-227 oder ein Gemisch davon in einer zur Wirkung als Aerosoltreibgas wirksamen Menge, einen Arzneistoff mit lokaler oder systemischer Wirkung, der zur Verwendung durch Inhalation geeignet ist, und gegebenenfalls irgendeinen Arzneimittelzubereitungsträger. Beispielhafte Arzneistoffe mit lokaler Wirkung in der Lunge schließen Bronchodilatoren, wie Albuterol, Formoterol, Pirbuterol und Salmeterol und pharmazeutisch verträgliche Salze und Derivate davon, und Steroide, wie Beclomethason, Fluticason und Flunisolid und pharmazeutisch verträgliche Salze, Derivate, Solvate und Chlathrate davon, ein. Beispielhafte Arzneistoffe mit systemischer Wirkung schließen Peptide, wie Insulin, Calcitonin, Interferone, koloniestimulierende Faktoren und Wachstumsfaktoren, ein.
Der Arzneistoff ist in der Zubereitung in einer Menge vorhanden, die ausreicht, um eine vorherbestimmte Anzahl therapeutisch wirksamer Dosierungen zur Inhalation zur Verfügung zu stellen und die vom Fachmann unter Berücksichtigung des einzelnen Arzneistoffes in der Zubereitung einfach bestimmt werden kann. Frei wahlbare Arzneimittelträger schließen Colösungsmittel (z.B. Ethanol, Wasser) und oberflächenaktive Mittel (z.B. Oleinsaure, Sorbitanester, Polyoxyethylene, Glycole) und andere dem Fachmann bekannte Arzneimittelträger ein.
Eine besonders bevorzugte Zubereitung umfaßt 0,40 Gew.-% Albuterolsulfat, 0,48 Gew.-% Oleinsäure, 14,26 Gew.-% absoluten Ethanol und 84,86 Gew.-% HFC-134a. Eine andere bevorzugte Zubereitung umfaßt 0,337 Gew. -% Beclomethasondipropionat, 8,0 Gew.-% absoluten Ethanol und 91,663 Gew.-% HFC-134a. Eine weitere bevorzugte Zubereitung umfaßt 0,084 Gew.-% Beclomethasondipropionat, 8,0 Gew.-% absoluten Ethanol und 91,916 Gew.-% HFC-134a.

Herstellung des Gemisches

Polymergemische, aus denen Dichtungsteile hergestellt werden können, können mittels herkömmlicher, dem Fachmann bekannter Polymermischverfahren hergestellt werden. Die hierin beispielhaft beschriebenen Gemische wurden wie folgt hergestellt:

Mischungsherstellung im kleinen Maßstab

Ausgewählte Mengen der Mischungsbestandteile werden in einen geheizten 100 ml Kessel in einem BRABENDER Labormischer mit Mischwellen mit hohen Scherkräften gegeben. Die Bestandteile werden unter Temperatur-, Geschwindigkeits- und Zeitbedingungen, die gemäß den Eigenschaften der Mischungsbestandteile gewählt werden, vermischt. Nach dem Mischen wird der Mischerkopf in entgegengesetzer Richtung betrieben, um die heiße Mischung auszutragen, die wie nachstehend beschrieben preßgeformt wird.

Mischungsherstellung im großen Maßstab

Ausgewählte Mengen der Mischungsbestandteile werden bei Raumtemperatur über Beschickungsvorrichtungen, die zur Anpassung an die Austragsrate kalibriert sind, in einen APV Modell 2030 TC Doppelschneckenextruder eingetragen.
Schneckengeschwindigkeit und Extrudertemperatur werden gemäß den Eigenschaften der Mischungsbestandteile gewählt. Die Schmelze wird durch ein 0,63 cm (0,25 inch) Strangzieheisen mit zwei Strangöffnungen extrudiert. Die Stränge werden durch ein Wasserbad gezogen, getrocknet und mit einem BERLYN Modell Pe 112 Hacker pelletiert. Die Pellets werden 1-3 Tage bei etwa 50ºC auf Tabletts getrocknet und wie nachstehend beschrieben zu einem Bogen extrudiert.

Diaphragmaherstellung

Die Diaphragmen der Erfindung können mittels dem Fachmann bekannter herkömmlicher Verfahren, wie Preß-, Extrusions- und Spritzgußformung, hergestellt werden. Die hierin beispielhaft genannten Diaphragmen wurden mit den nachstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt:

Preßformung

Eine Menge eines ausgewählten Elastomers, die ausreicht, um einen preßgeformten Bogen mit der gewünschten Dicke zur Verfügung zu stellen, wird zwischen Muminiumpreßplatten mit geeignetem Abstand in einem CARVER Laborpressenmodell 2696 (Fred S. Carver, Inc., Menomonie Falls, Wisconsin) bei erhöhter Temperatur (z.B. etwa 150ºC) und erhöhtem Druck (z.B. 170 kPa) in einer zum Formen eines geformten Bogens ausreichenden Zeit preßgeformt. Die Presse wird dann abgekühlt, bis die Formplatten gehandhabt werden können. Der preßgeformte Bogen wird aus der Form genommen und mit einem Stanzeisen geeigneter Größe handgestanzt&sub1; um ein Diaphragma der Erfindung zu erhalten.

Extrusion

Eine Probe eines ausgewählten Elastomers wird in den Einfülltrichter eines Haake RHEOCORT Einschneckenextruders mit einem Haake RHEOMIX Dreizonenextruderkopf und einer Schnecke mit 1,9 cm (0,75 inch) Durchmesser, mit einer Ganghöhe von 3:1 und einem Länge/Durchmesser-Verhältnis von 25:1 aufgegeben. Geeignete Schneckengeschwindigkeiten und Betriebstemperaturen werden gemäß den Eigenschaften des gewählten Elastomers gewählt. Die Schmelze wird durch ein flaches, mit einer Ausgleichsscheibe zur Bereitstellung der gewünschten Öffnung ausgestattetes, Filmzieheisen und über eine gekühlte Chromwalze extrudiert. Die Dicke des erhaltenen Bogens wird durch geeignete Anpassung der Schneckengeschwindigkeit und der Geschwindigkeit der gekühlten Walze reguliert. Die Diaphragmen der Erfindung werden mit einem Stanzeisen geeigneter Größe aus dem Bogen mit der Hand herausgeschnitten.

Spritzgußverfahren

Das ausgewählte Elastomer wird in den Einfülltrichter einer Van Dorn 75 Tonnen Spritzgußmaschine mit einem 5 ounce Spritzgehäuse aufgegeben. Die Betriebsbedingungen werden gemäß den Eigenschaften des gewählten Elastomers gewählt. Die Schmelze wird in eine Form spritzgegossen, deren Hohlraumabmessungen geeignet sind, um das gewünschte Dichtungsteil zur Verfügung zu stellen. Nach Kühlen und Öffnen der Form wird das Dichtungsteil erhalten.

Testverfahren

Die Dichtungsteile wurden wie folgt getestet:

Leckagerate

Aerosolbehältergehäuse (10 ml) werden mit einer Aerosolzubereitung gefüllt und mit einem im wesentlichen vorangehend beschriebenen und veranschaulichten Dosierungsventil
ausgestattet und umfassen ein Diaphragma mit ausgewählter Größe und ausgewähltem Material. Das Ventil wird zur Sicherstellung seiner Funktion einige Male betätigt. Die Masse der gefüllten Vorrichtung wird bestimmt. Die gefüllte Vorrichtung wird unter den angegebenen Bedingungen (30ºC wenn nicht anders angegeben) in aufrechter Position für eine Zeitspanne stehengelassen, und danach wird die Masse wieder bestimmt. Der Masseverlust über die Zeit wird auf ein Jahr extrapoliert und als mg/Jahr angegeben.

Ventilausstoß

Die Masse der gefüllten Vorrichtung wird bestimmt. Die Vorrichtung wird dann umgedreht und einmal betätigt. Die Masse wird wieder bestimmt und der Ventilausstoß als die Differenz aufgezeichnet.
In den nachstehenden Tabellen zur Demonstration der Erfindung werden folgende Zubereitungen verwendet. Alle Teile und Prozentangaben bedeuten Gew.-Teile und Gew.-%. Zubereitung Albuterolsulfat (%) Beclomethasondipropianat (%) Oleinsäure (%) Ethanol (%) HFC 134a (%) Pirbuterolacetat
Diaphragmen aus FLEXOMER DEFD 8923 NT Polyolefin wurden in eine im wesentlichen vorangehend beschriebene und veranschaulichte Vorrichtung eingeschlossen und neben Vorrichtungen, umfassend ein Neoprendiaphragma oder ein Butadien-Acrylnitril "Buna" Harzdiaphragma, getestet. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle 1 dargestellt, wobei "RH" die relative Feuchte bedeutet. Tabelle 1 - Leckagerate und Ventilausstoß Diaphragmamaterial¹ Zubereitung Lagerbedingung Zeit )Wochen) Leckagerate (mg/Jahr) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Buna Neoprene DEFD 8923 NT Tabelle 1 - Fortsetzung
1 Buna- and Neoprendiaphragmen von American Gasket and Rubber, Chicago, Illinois. "DEFD 9023 NT" bedeutet FLEXOMER DEFD 8923 NT Polyolefin. Alle DEFD 8923 NT Diaphragmen waren 0,035 inch dick mit 0,095 inch Innendurchmesser und 0,34 inch Außendurchmesser. Die Buna- und Neoprendiaphragmen waren 0,038 inch dick mit 0,093 inch Innendurchmesser und 0,340 inch Außendurchmesser. Die Ventilspindel besaß einen Außendurchmesser von 0,110 inch.
2 N bedeutet die Anzahl der Phiolen pro Gruppe. Die erste Zahl des Paares ist die Anzahl der Phiolen deren Einzelmessungen gemittelt wurden, um die angegebene Leckagerate zu erhalten. Die zweite Zahl des Paares ist die Anzahl des Einzelmessungen, die gemittelt wurden, um den angegebenen Ventilaustoß zu erhalten.
Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen, daß mit den bezeichneten Zubereitungen unter Verwendung von HFC-134a als Treibgas die Leckageraten in den das Diaphragma der Erfindung umfassenden Vorrichtungen wesentlich niedriger sind als in den Vorrichtungen, umfassend Diaphragmen aus Materialien, die in den im Handel erhältlichen Aerosoldosierungsvorrichtungen gewöhnlich verwendet werden. Nur unter thermischer Beanspruchung (40ºC, 85 % rel. Feuchte) besaßen die Vorrichtungen der Erfindung Leckageraten, vergleichbar mit denen der bei 30ºC getesteten Vergleichsvorrichtungen. Außerdem ist bei den Vorrichtungen der Erfindung der Ventilausstoß exakter und über eine Zeitspanne konstanter als in den Vergleichsvorrichtungen nach dem Stand der Technik. Während es darüber hinaus bei den Ventilen in den Vergleichsvorrichtungen oft zum Steckenbleiben, zur Unterbrechung oder zur Verzögerung während der Betätigung kam, zeigten die Ventile in den Vorrichtungen der Erfindung im allgemeinen einen gleichmäßigen Betrieb während der Untersuchungsdauer.
Diaphragmen der Erfindung mit der einzeln angegebenen Zusammensetzung und einer Dicke von 0,035 inch, einem Außendurchmesser von 0,34 inch und unterschiedlichen Innendurchmessern wurden mit HFC-134a alleine und mit einer Modellzubereitung (HFC- 134a, Ethanol und ein oberflächenaktives Mittel enthaltend) in Vorrichtungen entweder mit Edelstahl ("ss") oder mit DELRIN Acetalharz- (DuPont, "Kunststoff") Ventilspindeln mit einem Durchmesser von 0,110 inch getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 (FLEXOMER DEFD 8923 NT Polyolefin), Tabelle 3 (FLEXOMER DFDA 1137 Polyolefin) und Tabelle 4 (FLEXOMER DFDA 1138 Polyolefin) dargestellt, wobei jeder Eintrag den Mittelwert aus sieben unabhängigen Bestimmungen bedeutet. Tabelle 2 Leckagerate und Ventilausstoß mit Edelstahl- und Kunststoffventilspindeln unter Verwendung von FLEXOMER DEFD 8923 NT Polyolefin-Diaphragmen mit unterschiedlichen Innendurchmessern Zubereitung ID (in) Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Ventilausstoß (mg/Betätigung) ± SD Kunststoff Tabelle 2 - Fortsetzung Zubereitung ID (in) Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Ventilausstoß (mg/Betätigung) ± SD Kunststoff Tabelle 2 - Fortsetzung Zubereitung ID (in) Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Ventilausstoß (mg/Betätigung) ± SD Kunststoff Tabelle 3 Leckagerate und Ventilausstoß mit Edelstahl- und Kunststoffventilspindeln unter Verwendung von FLEXOMER DEFD 1137 Polyolefin-Diaphragmen mit unterschiedlichen Innendurchmessern Zubereitung ID (in) Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Ventilausstoß (mg/Betätigung) ± SD Kunststoff Tabelle 3 - Fortsetzung Zubereitung ID (in) Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Ventilausstoß (mg/Betätigung) ± SD Kunststoff Tabelle 3 - Fortsetzung Zubereitung ID (in) Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Ventilausstoß (mg/Betätigung) ± SD Kunststoff Tabelle 4 Leckagerate und Ventilausstoß mit Edelstahl- und Kunststoffventilspindeln unter Verwendung von FLEXOMER DEFD 1138 NT Polyolefin-Diaphragmen mit unterschiedlichen Innendurchmessern Zubereitung ID (in) Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Ventilausstoß (mg/Betätigung) ± SD Kunststoff Tabelle 4 - Fortsetzung Zubereitung ID (in) Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Ventilausstoß (mg/Betätigung) ± SD Kunststoff Tabelle 4 - Fortsetzung Zubereitung ID (in) Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Ventilausstoß (mg/Betätigung) ± SD Kunststoff
Die Ergebnisse in den Tabellen 2, 3 und 4 zeigen, daß Diaphragmen der Erfindung mit unterschiedlichen Innendurchmessern mit Edelstahl ("ss")- und DELRIN Acetalharz("Kunststoff") Ventilspindeln bei Verwendung mit den bezeichneten Zubereitungen niedrige Leckageraten und einen reproduzierbaren Ventilausstoß gewährleisten. Die Ergebnisse der Leckageraten mit der Ethanol enthaltenden Zubereitung sind, obwohl sie nicht so niedrig sind wie nur mit HFC-134a, noch besser als die Daten in Tabelle 1, die Buna- und Neoprendiaphragmen beschreiben. Außerdem zeigten die Ventile in den Vorrichtungen der Erfindung im allgemeinen einen gleichmäßigen Betrieb während der Untersuchungsdauer.
Aus FLEXOMER DEFD 8923 NT Polyolefin hergestellte Diaphragmen der Erfindung mit einem Innendurchmesser von 0,090 inch und unterschiedlichen einzeln angegebenen Dicken wurden mit HFC-134a alleine und mit einer Modellzubereitung (HFC-134a, Ethanol und ein oberflächenaktives Mittel enthaltend) in Vorrichtungen, umfassend entweder Edelstahl ("ss") oder DELRIN Acetalharz- (DuPont, "Kunststoff") Ventilsysteme, getestet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 5 angegeben, wobei jeder Eintrag den Mittelwert aus 7 unabhängigen Bestimmungen bedeutet. Tabelle 5 Leckagerate bei Verwendung von FLEXOMER DEFD 8923 NT Polyolefin-Diaphragmen unterschiedlicher Dicke Zubereitung Dicke (in) Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Kunststoff Tabelle 5 - Fortsetzung Zubereitung Dicke (in) Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Kunststoff Tabelle 5 - Fortsetzung Zubereitung Dicke (in) Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Kunststoff
Die Ergebnisse in Tabelle 5 zeigen, daß mit den bezeichneten Zubereitungen die Leckagerate in Vorrichtungen, umfassend ein Diaphragma der Erfindung, geringer ist als in den in Verbindung mit der vorangehenden Tabelle 1 getesteten, ein Buna- oder Neoprendiaphragma umfassenden, Vorrichtungen. Tabelle 5 zeigt auch, daß relativ dünne Diaphragmen mit geringem oder keinem Leistungsverlust verwendet werden können.
In den folgenden Tabellen ist der Innendurchmesser der Diaphragmen (ID) in Tausendstel inch angegeben, "pl" bedeutet eine aus DELRIN Acetalharz (Dupont) hergestellte Ventilspindel mit einem Durchmesser von 0,110 inch und "N" bedeutet die Anzahl der zur Berechnung der Werte für die Leckagerate und des Ventilausstoßes verwendeten unabhängigen Bestimmungen.
Die Diaphragmen der Erfindung wurden durch Preßformung, Spritzgußformung und Extrusion aus FLEXOMER GERS 1085 NT Polyolefin hergestellt und mit den in den Tabellen 6-8 angegebenen Zubereitungen getestet. Tabelle 6 Preßgeformtes FLEXOMER GERS 1085 NT Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 6 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 7 Spritgußgeformtes FLEXOMER GERS 1085 NT Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 7 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 8 Extrudiertestes FLEXOMER GERS 1085 NT Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 8 - Fortsetzung nicht gemessen Tabelle 8 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) nicht gemessen Tabelle 8 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 8 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung)
Die Ergebnisse in den Tabellen 6-8 zeigen, daß diese Diaphragmen der Erfindung bei Verwendung mit den bezeichneten Zubereitungen unabhängig vom Herstellungsverfahren und vom Material der Ventilspindel akzeptable Leckageraten und Schwankungen des Ventilausstoßes zeigen.
Diaphragmen der Erfindung wurden durch Spritzgußformung und Preßformung aus FLEXOMER DFDA 1137 NT 7 Polyolefin hergestellt und mit den in den nachstehenden Tabellen 9A und 9B bezeichneten Zubereitungen getestet. Tabelle 9A Spritgußgeformtes FLEXOMER DFDA 1137 NT 7 Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 9B Preßgeformtes FLEXOMER DFDA 1137 NT 7 Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung)
Die Ergebnisse in den Tabellen 9A und 9B zeigen, daß diese Diaphragmen der Erfindung bei Verwendung mit den bezeichneten Zubereitungen akzeptable Leckageraten (die mit der Zeit zunehmen) und Schwankungen des Ventilausstoßes zeigen. Es zeigt sich ein geringfügiger Unterschied zwischen Ventilspindeltypen oder zwischen spritzgußgeformten Diaphragmen und preßgeformten Diaphragmen. Eine ähnliche zeitabhängige Zunahme der Leckagerate wurde beobachtet, wenn preßgeformtes FLEXOMER DFDA 1138 NT Polyolefin als Diaphragmamaterial mit den Zubereitungen A4 und B3 verwendet wurde.
Diaphragmen der Erfindung wurden aus FLEXOMER DFDA 1163 NT 7 Polyolefin hergestellt und mit den in der nachstehenden Tabelle 10 bezeichneten Zubereitungen getestet. Tabelle 10 Preßgeformtes FLEXOMER DFDA 1163 NT 7 Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 10 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung)
Die Ergebnisse in Tabelle 10 zeigen, daß diese Diaphragmen der Erfindung bei Verwendung mit den bezeichneten Zubereitungen, unabhängig vom Ventilspindeltyp, höhere aber im allgemeinen akzeptable Leckageraten und Schwankungen des Ventilausstoßes zeigen. Ein zunehmender Innendurchmesser scheint jedoch bei der Kunstoffventilspindel die Leckagerate zu erhöhen.
Diaphragmen der Erfindung wurden aus FLEXOMER DFDA 1164 NT 7 Polyolefin hergestellt und mit den in den nachstehenden Tabellen 11 - 13 bezeichneten Zubereitungen getestet. Tabelle 11 Preßgeformtes FLEXOMER DFDA 1164 NT 7 Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 11 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 12 Spritzgußgeformtes FLEXOMER DFDA 1164 NT 7 Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) nicht gemessen Tabelle 12 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 13 Extrudiertes FLEXOMER DFDA 1164 NT 7 Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) nicht gemessen Tabelle 13 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) nicht gemessen
Die Ergebnisse in den Tabellen 11-13 zeigen, daß diese Diaphragmen der Erfindung bei Verwendung mit den bezeichneten Zubereitungen höhere aber im allgemeinen geeignete Leckageraten und Schwankungen des Ventilausstoßes zeigen. Bei den preßgeformten Diaphragmen unterliegt der Ventilausstoß den geringsten Schwankungen. Bei den extrudierten Diaphragmen verbessert sich die Leckagerate mit der Beclomethasondipropionat-Zubereitung bei Verwendung eine Kunstoffventilspindel.
Diaphragmen der Erfindung wurden aus FLEXOMER DEFD 1491 NT 7 Polyolefin hergestellt und mit den in der nachstehenden Tabelle 14 bezeichneten Zubereitungen getestet. Tabelle 14 Preßgeformtes FLEXOMER DEFD 1491 NT 7 Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 14 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung)
Die Ergebnisse in Tabelle 14 zeigen, daß diese Diaphragmen der Erfindung bei Verwendung mit den bezeichneten Zubereitungen akzeptable Leckageraten und Schwankungen des Ventilausstoßes zeigen.
Diaphragmen der Erfindung wurden aus FLEXOMER DFDA 9020 NT 7 Polyolefin hergestellt und mit den in den Tabellen 15-16 bezeichneten Zubereitungen getestet. Tabelle 15 Extrudiertes FLEXOMER DFDA 9020 NT 7 Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 15 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 16 Preßgeformtes FLEXOMER DFDA 9020 NT 7 Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 16 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung)
Die Ergebnisse in den Tabellen 15 und 16 zeigen, daß die extrudierten und preßgeformten Diaphragmen einen Ventilausstoß und Leckageraten besitzen, die zur Verwendung mit einem polaren, ionisierten Arzneistoff (Albuterolsulfat) besonders geeignet sind, während die mit der Kunstoffventilspindel verwendeten preßgeformten Diaphragmen für die Verwendung mit einer Steroidzubereitung (Beclomethasondipropionat) besonders geeignet sind.
Diaphragmen der Erfindung wurden aus FLEXOMER DEFD 9042 NT Polyolefln hergestellt und mit den in den nachstehenden Tabellen 17- 19 bezeichneten Zubereitungen getestet. Tabelle 17 Preßgeformtes FLEXOMER DEFD 9042 NT Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 17 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 18 Extrudiertes FLEXOMER DEFD 9042 NT Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 18 Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 19 Spritzgußgeformtes FLEXOMER DEFD 9042 NT Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 19 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung)
Die Ergebnisse in den Tabellen 17-19 zeigen, daß in diesem Fall preßgeformte und extrudierte Diaphragmen mit den verwendeten Zubereitungen im allgemeinen eine bessere Leistung zeigen als die spritzgußgeformten Diaphragmen.
Diaphragmen der Erfindung wurden, wie in den Tabellen 20-25 angeführt, aus Polymergemischen der Erfindung hergestellt und mit den in den Tabellen bezeichneten Zubereitungen getestet (Teile und Prozentangaben bedeuten Gew.-Teile und Gew.-%). Tabelle 20 Preßgeformtes Polymergemisch. DFDA 1137 NT 7/GERS 1085 NT (25/75) Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 20 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 20 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 21 Preßgeformtes Polymergemisch. DFDA 1137 NT 7/GERS 1085 NT (50/50) Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 21 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 21 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 22 Preßgeformtes Polymergemisch. DFDA 1137 NT 7/GERS 1085 NT (75/25) Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 22 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 22 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 23 Preßgeformtes Polymergemisch. DFDA 1137 NT 7/GERS 1085 NT Talk (23,2/69,8/7,0) Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 23 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 23 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 24 Preßgeformtes Polymergemisch. DFDA 1137 NT 7/GERS 1085 NT Talk (46,5/46,5/7,0) Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 24 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 24 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 25 Preßgeformtes Polymergemisch. DFDA 1137 NT 7/GERS 1085 NT Talk (69,8/23,2/7,0) Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 25 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 25 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung)
Die Ergebnisse in den Tabellen 20-25 zeigen, daß die bezeichneten Gemische geeignete Dichtungsmaterialien zur Verwendung mit die bezeichneten Zubereitungen enthaltenden Dosierungsinhalatoren sind. Außerdem zeigen die Daten, daß Gemische in allen Verhältnissen geeignet sein können.
Diaphragmen der Erfindung wurden aus ATTANE 4602 Polyolefln und ATTANE 4701 Polyolefln hergestellt und mit den in der nachstehenden Tabelle 26 beziehungsweise Tabelle 27 bezeichneten Zubereitungen getestet. Tabelle 26 Preßgeformtes ATTANE 4602 Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 26 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 26 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 27 Preßgeformtes ATTANE 4701 Polyolefin Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 27 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 27 - Fortsetzung Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung)
Die Ergebnisse in den Tabellen 26 und 27 zeigen, daß Diaphragmen aus diesen Materialien geeignet sind aber mit den bezeichneten Albuterolsulfat- und Beclomethasondipropionat-Zubereitungen bei Verwendung mit einer Kunststoffventilspindel eine merklich bessere Leistung zeigen.
Für Vergleichszwecke wurden Diaphragmen aus "Buna"-Kautschuk und aus Butylkautschuk, zwei Materialien, die gewöhnlich in den im Handel erhältlichen Dosierungsinhalatoren verwendet werden, hergestellt. Diese Diaphragmen wurden mit den in den nachstehenden Tabellen 28 und 29 bezeichneten Zubereitungen getestet. Tabelle 28 Buna-Kautschuk Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung) Tabelle 29 Butylkautschuk Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) Ventilausstoß (mg/Betätigung)
Die Ergebnisse in den Tabellen 28 und 29 zeigen, daß "Buna"-Diaphragmen bei Verwendung mit den bezeichneten Zubereitungen im allgemeinen Leckageraten über 300 mg/a bei im allgemeinen akzeptabler Schwankung des Ventilausstoßes zeigen. Die Ergebnisse zeigen auch, daß die Butylkautschuk-Diaphragmen bei Verwendung mit den bezeichneten Zubereitungen akzeptable Leckageraten aber inakzeptable Schwankungen des Ventilausstoßes zeigen.
Diaphragmen der Erfindung wurden aus den in den Tabellen 30 und 31 angegebenen Materialien hergestellt und mit den bezeichneten Zubereitungen getestet. In den Tabellen bedeutet Ventil "A", daß das verwendete Ventil ein in wesentlichen hierin beschriebenes und in der Zeichnung veranschaulichtes Ventil mit Edelstahl-Ventilspindel war. Ventil "B" bedeutet, daß das verwendete Ventil ein 50 ul SPRAYMISER Aerosol-Ventil (Neotechnic Engineering Ltd.) war. Tabelle 30 Diaphragmaleistung mit HFC-227 Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Ventilausstoß (mg/Betätigung) ± SD Tabelle 31 Diaphragmaleistung mit HFC-227-Zubereitungen Zubereitung ID Spindel Zeit (Wochen) Leckagerate (mg/a) ± SD Ventilausstoß (mg/Betätigung) ± D * Leckagerate, gemessen innerhalb einer Woche während der vierten Woche der Lagerung bei 30ºC. Die Bestimmungen des Ventilausstoßes wurden jedoch nach drei Wochen Lagerung bei 30ºC durchgeführt.
Die Ergebnisse in den Tabellen 30 und 31 zeigen, daß diese Diaphragmen der Erfindung eine Funktion als Dichtungsmaterialien zur Verwendung in der dynamischen Druckdichtung eines, eine HFC-227 umfassende Zubereitung enthaltenden, Dosierungsinhalators besitzen. Außerdem demonstrieren diese Daten den drastischen Unterschied der Schwankung des Ventilausstoßes in Abhängigkeit der Gegenwart einer geringen Menge Ethanol als Zubereitungsbestandteil und der Art des Arzneistoffes. Der Unterschied zwischen Ventil A und Ventil B ist aus Tabelle 31 besonders klar ersichtlich, wobei Ventil A nur eine unbefriedigende Schwankung des Ventilausstoßes gewährleistet, während Ventil B eine sehr geringe Schwankung zeigt. Innerhalb eines Ventiltyps, zum Beispiel Ventil B, besitzt das Material, aus dem das Diaphragma hergestellt wurde, ebenfalls eine wichtige Wirkung, die durch die Ergebnisse für GERS 1085 NT und die verschiedenen Gemische auf der einen Seite und ATTANE 4602 und ATTANE 4701 auf der anderen Seite veranschaulicht wird.

Claims

1. Vorrichtung (10) zum Abgeben eines Aerosols, umfassend: eine Ventilspindel (12), ein Diaphragma (16) mit Wänden, die eine Diaphragmaöffnung (17) definieren, und einen Behälterteil (14) mit Wänden, die eine Behälteröffnung (18) definieren, wobei die Ventilspindel (12) durch die Diaphragmaöffnung (17) und die Behälteröffnung (18) tritt und sich in einem verschiebbaren Dichtungsverbund mit der Diaphragmaöffnung (17) befindet und wobei sich das Diaphragma (16) in einem Dichtungsverbund mit dem Behälterteil (14) befindet, wobei das Diaphragmamaterial ein thermoplastisches Elastomer, umfassend ein Copolymer aus etwa 80 bis etwa 95 Mol-% Ethylen und insgesamt etwa 5 bis etwa 20 Mol-% eines oder mehrerer Comonomeren, ausgewählt aus 1-Buten, 1-Hexen und 1-Octen, umfaßt.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei 1-Buten das einzige Comonomer ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei 1-Hexen das einzige Comonomer ist.

4,. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei 1-Octen das einzige Comonomer ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das thermoplastische Elastomer ein thermoplastisches Polymergemisch ist, umfassend mindestens zwei thermoplastische Copolymere, von denen jedes ein Copolymer aus etwa 80 bis etwa 95 Mol-% Ethylen und insgesamt etwa 5 bis etwa 20 Mol-% eines oder mehrerer Comonomeren, ausgewählt aus 1-Buten, 1-Hexen und 1-Octen, umfaßt.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei 1-Buten das einzige Comonomer in jedem der Copolymere ist.

7. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, außerdem umfassend: eine Behälterdichtung (34) mit Wänden, die eine Behälterdichtungsöffnung (35) definieren, und einen Dosierbehälter (36) mit vorherbestimmtem Volumen mit einem Einlaßende (38), einer Einlaßöffnung (40) und einem Auslaßende (42), wobei sich das Auslaßende (42) mit dem Diaphragma (16) in einem Dichtungsverbund befindet, die Ventilspindel (12) durch die Einlaßöffnung (40) und die Behälterdichtungsöffnung (35) tritt und sich mit der Behälterdichtungsöffnung (35) in einem verschiebbaren Dichtungsverbund befindet und sich die Behälterdichtung (34) in einem Dichtungsverbund mit dem Enlaßende (38) des Dosierbehälters befindet und wobei die Ventilspindel (12) zwischen einer entspannten geschlossenen Stellung, in der das Einlaßende (38) des Dosierbehälters offen und das Auslaßende (42) geschlossen ist, und einer komprimierten offenen Stellung, in der das Einlaßende (38) des Dosierbehälters im wesentlichen abgedichtet und das Auslaßende (42) zur umgebenden Atmosphäre offen ist, beweglich ist.

8. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Behälterteil eine Zubereitungskammer (32) definiert.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die Zubereitungskammer eine Aerosolzubereitung enthält, die 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan oder ein Gemisch davon in einer zur Funktion als Treibgas wirksamen Menge umfaßt.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei die Zubereitung eine pharmazeutische Zubereitung ist, umfassend 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan oder ein Gemisch davon in einer zur Funktion als Aerosoltreibgas wirksamen Menge und einen Arzneistoff in einer Menge, die ausreicht, um eine vorherbestimmte Anzahl therapeutische wirksamer Dosierungen zur Inhalation zur Verfügung zu stellen.