DE69412626T2

DE69412626T2 - Dichtungen für eine vorrichtung zum abgeben eines aerosols

Info

Publication number: DE69412626T2
Application number: DE69412626T
Authority: DE
Inventors: Oh-Seung Saint Paul Mn 55133-3427 Kwon
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1993-07-15
Filing date: 1994-06-17
Publication date: 1999-01-28
Anticipated expiration: 2014-06-18
Also published as: AU680530B2; EP0708805B9; AU7395694A; DE69412626D1; WO1995002651A1; EP0708805B1; JP3172190B2; CA2166970C; EP0708805B2; ES2119219T3; ES2119219T5; EP0708805A1; JPH09500300A; US5836299A

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft Vorrichtungen zum Abgeben von Aerosolen. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Dichtungsteile. In noch einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Dichtungsteile zur Verwendung in Vorrichtungen zum Abgeben von Aerosolen.

Beschreibung der verwandten Technik

Derzeit wird der fortgesetzte Einsatz von herkömmliche Fluorchlorkohlenwasserstoff-Treibmittel aufweisenden Aerosolformulierungen infolge der vermuteten Rolle solcher Treibmittel bei der Ozonzerstörung in der Atmosphäre debattiert. Daher werden Formulierungen auf der Grundlage alternativer Treibmittel entwickelt, z. B. HFC-134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) und HFC-227 (1, 1,1, 2,3,3,3-Heptafluorpropan), um jene herkömmlichen Treibmittel zu ersetzen, bei denen man von einem Beitrag zur Zerstörung von atmosphärischem Ozon ausgeht.
Gewöhnlich weisen Behälter für Aerosolformulierungen einen mit einer Ventilpreßhülse gekoppelten Fläschchenkörper auf. Die Ventilpreßhülse weist einen Ventilschaft auf, durch den die Formulierung abgegeben wird. Allgemein weist die Ventilpreßhülse eine Kautschukventildichtung (eine Membran) auf, die ein Hin- und Herbewegen des Ventilschafts ermöglichen und dabei Treibmittelaustritt aus dem Behälter verhindern soll. Gewöhnlich sind diese Kautschukventildichtungen aus wärmehärtbaren Kautschuken hergestellt, z. B. Butylkautschuk, Butadien-Acrylnitril-("Bung")-Kautschuken und Neopren (Polychloroisopren), die mit Vulkanisiermitaeln gemischt werden, bevor sie zu Ventilsitzen geformt werden.
Festgestellt wurde, daß manche herkömmliche Vorrichtungen zum Abgeben von Aerosolen eine schlechtere Leistung beim Einsatz in Verbindung mit HFC-134a oder HFC-227 haben. Die Auswahl geeigneter Materialien zur Verwendung als Membranen, um Aerosolformulierungen auf der Grundlage dieser alternativen Treibmittel einzuschließen, wird durch Wechselwirkungen zwischen dem Dichtungsmaterial und den Formulierungskomponenten kompliziert, u. a. dem Treibmittel. Bei herkömmlichen Vorrichtungen mit Membranen aus Neopren (Polychloropren), Butylkautschuk oder Butadien-Acrylnitril-"Bung"-Kautschuken kann es im Lauf der Zeit zu erheblichem Austritt von HFC-134a oder HFC-227 aus einigen Formulierungen kommen. Besonders bei niedrigvolumigen Formulierungen, z. B. pharmazeutischen Formulierungen zur Inhalationstherapie, kann dieser Austritt eine erhebliche Konzentrationszunahme des Wirkstoffs in der Formulierung-verursachen, was zur Abgabe einer falschen Dosis führt. Bei einigen Formulierungen komm es außerdem leicht zum Festkleben, Steckenbleiben oder Schleifen des Ventilschafts während des Betätigungszyklus.
Bestimmte thermoplastische Elastomere haben als verbesserte Dichtungsmaterialien in Aerosolkanistern Verwendung gefunden. Beispielsweise sind bestimmte Styrol-Ethylen/Butylen- Styrol-Blockcopolymere aufweisende Ventilsitze in der gemeinsam übertragenen, gleichzeitig anhängigen Anmeldung 07/878041 offenbart.
Die WO 92/11190 offenbart eine Vorrichtung zum Abgeben eines Aerosols mit: einem Ventilschaft, einer Membran mit eine Membranöffnung bildenden Wänden und einem Gehäuseteil mit eine Gehäuseöffnung bildenden Wänden, wobei der Ventilschaft die Membranöffnung und die Gehäuseöffnung durchläuft und in gleitendem Dichtungseingriff mit der Membranöffnung steht und wobei die Membran in Dichtungseingriff mit dem Gehäuseteil steht, wobei das Membranmaterial aufweist: ein thermoplastisches Elastomer mit einem Copolymer aus etwa 80 bis etwa 95 Molprozent Ethylen und insgesamt etwa 5 bis etwa 20 Molprozent eines oder mehrerer Comonomere, ausgewählt aus der Gruppe, die aus 1-Buten, 1-Hexen und 1-Octen besteht.
Die US-A-5112660 offenbart einen Schlauch zum Transportieren von Kühlfluiden, der einen Innenschlauch, eine Verstärkungsschicht und eine Außenabdeckung aufweist, die in dieser Reihenfolge übereinandergelegt sind, wobei der Innen schlauch aus einer Kautschukzusammensetzung mit einem Ethylen-Propylen-Dien-Terpolymer als Grundltautschuk gebildet ist, der Grundkautschuk eine Iodzahl von 1a bis 20 hat, die Kautschukzusammensetzung höchstens 20 Gewichtsteile Weichmacheröl je 100 Gewichtsteilen des Ethylen-Propylen-Dien-Terpolymers enthält und die Kautschukzusammensetzung einen 1,1,1,2- Tetrafluorethan-Gaspermeationswert von höchstens 35 gf/m/72 Stunden im Vulkanisierzustand bei Erwärmung auf 100ºC und in der Messung über eine Zeitdauer von 24 Stunden bis 96 Stunden hat.
Mit einem Silikonhaftmittel behandelter EPDM-Kautschuk wurde ebenfalls zur Verwendung in Kombination mit einer Polytetrafluorethylen-Lippe als Komponente einer Dichtung für eine Drehwelle eines Kompressors zur Verwendung mit Mischungen aus HFC-134a und einem Polyalkylenglycol-Kühlöl vorgeschlagen. Siehe dazu Journal of Japan Rubber Society, 1991, 64, 161 (Hiramatsu et al.).
EPDM-Kautschuke kamen bisher nicht in Anwendungen mit einer hin- und hergehenden dynamischen Dichtung (d. h. eine Dichtung zwischen Komponenten, die relativ zur Dichtung und in Berührung mit ihr hin- und hergehen.) zum Einschließen von HFC-134a zum Einsatz. Eingebaut wurden EPDM-Kautschuke in Materialien, die als thermoplastische Elastomermischungen und thermoplastische Elastomer-"Legierungen" bekannt sind. Bei diesen Materialien ist ein elastomerer EPDM in einer thermoplastischen Matrix (z. B. Polyethylen oder Polypropylen) dispergiert. Solche Materialien wurden als Dichtungsmaterialien z. B. in Anwendungen im Automobilbau verwendet. Nichts verweist jedoch darauf, daß solche Materialien beim Bilden einer Membran zum Einschließen einer Aerosolformulierung auf der Grundlage von HFC-134a oder HFC-227 geeignet wären.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung stellt eine Vorrichtung zum Abgeben eines Aerosols bereit mit: einem Ventilschaft, einer Membran mit eine Membranöffnung bildenden Wänden und einem Gehäuseteil mit eine Gehäuseöffnung bildenden Wänden, wobei der Ventilschaft die Membranöffnung und die Gehäuseöffnung durchläuft und in gleitendem Dichtungseingriff mit der Membranöffnung steht und wobei die Membran in Dichtungseingriff mit dem Gehäuseteil steht, wobei die Membran gegenüber Maßänderung stabil ist, wenn sie 1,1,1,2-Tetrafluorethan ausgesetzt ist, und einen Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk aufweist, ferner dadurch gekennzeichnet, daß das Membranmaterial eine Leckrate von weniger als 500 mg/Jahr bei Prüfung nach dem Leckraten- Prüfverfahren hat.
Außerdem stellt die Erfindung eine Dosiervorrichtung zum Abgeben eines Aerosols bereit, die zusätzlich zum Ventilschaft, zur Membran und zum Gehäuseteil gemäß der vorstehenden Diskussion aufweist: eine Behälterdichtung mit eine Behälterdichtungsöffnung bildenden Wänden und einen Dosierbehälter mit einem vorbestimmten Volumen und einem Einlaßende, einer Einlaßöffnung und einem Auslaßende, wobei das Auslaßende in Dichtungseingriff mit der Membran steht, der Ventilschaft die Einlaßöffnung und die Behälterdichtungsöffnung durchläuft und in Gleiteingriff mit der Behälterdichtungsöffnung steht und die Behälterdichtung in Dichtungseingriff mit dem Einlaßende des Dosierbehälters steht, und wobei der Ventilschaft zwischen einer ausgefahrenen geschlossenen Position, in der das Einlaßende des Dosierbehälters offen und das Auslaßende geschlossen ist, und einer zusammengedrückten offenen Position beweglich ist, in der das Einlaßende des Dosierbehälters im wesentlichen abgedichtet und das Auslaßende offen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform bildet das Gehäuseteil eine Formulierungskammer, und in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Formulierungskammer eine Aerosolformulierung mit einem Treibmitael, wobei das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan aufweist.
Bereitgestellt wird durch die Erfindung ferner eine Vorrichtung zum Abgeben eines Aerosols mit: einem Ventilschaft, einer Membran mit einem Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk und mit eine Membranöffnung bildenden Wänden und einem Gehäuseteil mit eine Formulierungskammer und eine Gehäuseöffnung bildenden Wänden, wobei der Ventilschaft die Membranöffnung und die Gehäuseöffnung durchläuft und in gleitendem Dichtungseingriff mit der Membranöffnung steht, und wobei die Membran in Dichtungseingriff mit dem Gehäuseteil steht, wobei die Vorrichtung in ihrer Formulierungskammer eine medizinische Aerosolformulierung enthält, und wobei die Membran gegenüber Maßänderung stabil ist, wenn sie der medizinischen Aerosolformulierung ausgesetzt ist.
Speziellen Einsatz finden Vorrichtungen der Erfindung im Zusammenhang mit Aerosolformulierungen, die HFC-134a oder HFC-227 als Treibmittel beinhalten. Leckverhalten und gleichmäßiger Betrieb sind in den Vorrichtungen der Erfindung im Vergleich zu ähnlichen Vorrichtungen mit herkömmlichen Membranmaterialien verbessert.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Zeichnung ist in Fig. 1 und 2 dargestellt.
Fig. 1 ist eine teilweise Querschnittansicht einer Ausführungsform einer Vorrichtung der Erfindung, wobei sich der Ventilschaft in der ausgefahrenen geschlossenen Position befindet.
Fig. 2 ist eine teilweise Querschnittansicht der Ausführungsform von Fig. 1, wobei sich der Ventilschaft in der zusammengedrückten offenen Position befindet.

Nähere Beschreibung der Erfindung

In der Verwendung hierin bedeutet der Begriff "stabil gegenüber Maßänderung, wenn sie 1,1,1,2-Tetrafluorethan ausgesetzt ist", daß eine Membran mit einer Dicke von etwa 1,0 mm (0,040 Inch), einem Innendurchmesser von etwa 2,5 mm (0,10 Inch) und einem Außendurchmesser von etwa 8,6 mm (0,34 Inch) ihren ursprünglichen Innen- und Außendurchmesser bei 30tägigem Einweichen (d. h. Eintauchen) in 1,1,1,2-Tetrafluorethan bei 20ºC und in der Analyse gemäß dem später beschrieben Quellprüfverfahren innerhalb von acht Prozent beibehält. Gleichermaßen ist ein Material, das gegenüber Maßänderung stabil ist, wenn es einem anderen Stoff ausgesetzt ist (z. B. HFC-227 oder einer Aerosolformulierung), auf die gleiche Weise definiert, wobei jedoch der spezielle Stoff als Einweichflüssigkeit zum Einsatz kommt.
Zum Minimieren und/oder Verhindern eines Austritts von Kühlmitteln, Treibmitteln oder anderen Formulierungskomponenten, speziell solchen Treibmitteln wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan und 1, 1,1, 2,3,3,3-Heptafluorpropan, aus einer abgedichteten Kammer, stellt die Erfindung eine Vorrichtung mit einem Elastomerdichtungsteil bereit. Das Dichtungsteil hat die Form einer Membran zur Verwendung im Zusammenhang mit einer Aerosolformulierung, vorzugsweise einer pharmazeutischen Aerosolformulierung, und hat eine Leckrate von unter 500 mg/Jahr, stärker bevorzugt unter 300 mg/Jahr, in der Prüfung gemäß dem später beschriebenen Leckraten-Prüfverfahren.
Ein Dichtungsteil zur Verwendung in einer Vorrichtung der Erfindung weist ein Elastomer mit einem Ethylen-Propylen- Dien-Kautschuk ("EPDM") auf. Solche Kautschuke sind weithin bekannt und z. B. in der Encyclopedia of Polymer Science & Engineering, Band 6, Seiten 522 bis 548, John Wiley & Sons, 1985 und in Developments in Rubber Technology and Synthetic Rubbers, Band 2, Applied Science Publishers, New York, 1981, Kapitel 4, Seite 87 offenbart. Allgemein kann die Dienkomponente eines EPDM-Grundkautschuks jedes geeignete nichtkonjugierte Dien sein, beispielsweise ein Lineardien, z. B. 1,4- Hexadien, oder ein bicyclisches Dien, z. B. Dicyclopentadien, Methylennorbornen, Methyltetrahydroinden o. ä. Der EPDM- Grundkautschuk kann durch Vulkanisieren in verschiedenen Graden vernetzt sein, um gewünschte Härte-- und Druckverformungsrest- bzw. Stauchungseigenschaften (später diskutiert) zu erhalten. Außerdem kann der EPDM herkömmliche Polymerzusatzstoffe, z. B. Verarbeitungshilfsmittel, Färbemittel, Klebrigmacher, Gleitmittel, Silika, Talkum oder Weichmacheröle, z. B. Mineralöl, in geeigneten Mengen enthalten, die vom Fachmann leicht auszuwählen sind. Vorzugsweise ist der EPDM frei von Haftmitteln, z. B. Silikonhaftinitteln.
Das Dichtungsteil kann einen EPDM (mit oder ohne solche wahlweise Polymerzusatzstoffe) als im wesentlichen die einzige Polymerkomponente enthalten. In einer weiteren Ausführungsform ist der EPDM als Teil einer thermoplastischen Elastomermischung oder -legierung vorhanden, d. h., er ist z. B. in Form von Teilchen vorhanden, die im wesentlichen gleichmä ßig in einer kontinuierlichen thermoplastischen Matrix dispergiert sind. Die Teilchengröße des EPDM kann vom Fachmann leicht ausgewählt werden. Geeignete thermoplastische Matrizen sind ausgewählt, um eine Mischung oder Legierung vorzusehen, die zweckmäßige Verarbeitungskennwerte hat (z. B. Schmelzpunkt). Zu Beispielen für Matrixmaterialien gehören Polyethylen und vorzugsweise Polypropylen. Der Vernetzungsgrad (Vulkanisationsgrad) des EPDM, die Teilchengröße des EPDM und die relativen Mengen des EPDM und des thermoplastischen Matrixmaterials sind so ausgewählt, daß eine geeignete Härte und Stauchung bzw. Druckfestigkeit bereitgestellt wird.
Eine zu hohe Durchlässigkeit der Membran für ein Aerosoltreibmittel macht eine Aerosolvorrichtung zum Einschließen des Treibmittels ungeeignet. Allerdings hat das Membranmaterial in einer Vorrichtung der Erfindung eine geeignete geringe Durchlässigkeit für 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1, 1,1, 2, 3,3,3-Heptafluorpropan, damit die Leekrate einer Vorrichtung der Erfindung für pharmazeutische Anwendungen geeignet ist (z. B. unter etwa 500 mg/Jahr in der Prüfung nach dem später beschriebenen Leckraten-Prüfverfahren liegt). Vom Fachmann lassen sich Materialien mit zweckmäßig geringer Durchlässigkeit problemlos auswählen. Beispielsweise ändert sich bekanntlich die Durchlässigkeit von EPDM-Materialien für 1, 1, 1,2-Tetrafluorethan mit der Iodzahl des EPDM und mit der im EPDM eingebauten Menge von Weichmacherül (siehe z. B. die US- A-5112660, Saito et al., hierin durch Verweis aufgenommen).
Festgestellt wurde, daß übermäßiges Dehnen oder Zusammenziehen der Membran in einem Aerosolventil zu einer unwirksamen dynamischen Abdichtung zwischen dem Ventilschaft und der Membran führen kann. Indes wurde festgestellt, daß EPDM- Materialien maßstabil sind, wenn sie 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan ausgesetzt sind. Das Membranmaterial ist so gegenüber Maßänderung stabil (gemäß der vorstehenden Definition dieses Begriffs), daß sich Membranmaße um höchstens 8%, vorzugsweise um höchstens etwa 5% und am stärksten bevorzugt um höchstens etwa 3% ändern.
Die Shore-A-Härte eines Membranmaterials zur Verwendung in der Erfindung liegt vorzugsweise zwischen etwa 50 und etwa 90, weiter bevorzugt zwischen etwa 70 und etwa 85. Ferner ist bevorzugt, daß das Material eine geeignete Stauchung hat, damit die statische Abdichtung zwischen der Membran und den anderen Komponenten der Vorrichtung (z. B. der Ventilpreßhülse und dem Dosierbehälter gemäß der Veranschaulichung in der beigefügten Zeichnung) über die Lebensdauer der Vorrichtung ausreichend bleibt. Die Stauchung kann nach ASTM D 395 gemessen werden (hierin durch Verweis eingefügt). Erwünscht sind Werte unter etwa 40, stärker bevorzugt unter etwa 35 und am stärksten bevorzugt unter etwa 20 (gemessen bei 70 Sunden, 20ºC nach Verfahren B von ASTM D 395).
Bestimmte geeignete Elastomere sind im Handel erhältlich. Zu EPDM-Kautschuken gehören 1KL70L3841 oder KL3866 (Kirkhill Rubber Company, Brea, CA). Andere geeignete EPDM lassen sich mit Verfahren herstellen, die dem Fachmann bekannt und allgemein in der Encyclopedia of Polymer Science & Engineering, Band 6, Seiten 522 bis 548, John Wiley & Sons, 1985 beschrieben sind. Zu den thermoplastischen Elastomermischungen und -legierungen gehören SANTOPRENTM-Elastomere 271- 64, 271-73 und 271-80 (Advanced Elastomer Systems, Akron, OH). Andere geeignete Mischungen und Legierungen lassen sich ' mit Verfahren herstellen, die dem Fachmann bekannt und z. B. in ItThermoplastic Elastomers Prepared by Dynamic Vulcanization", Beitrag Nr. 41, American Chemical Society Rubber Division, November 1992 (Coran et al.) und Rubber Chem. Technol. 1980, 83, 141 (Coran et al.) offenbart sind, die beide hierin durch Verweis eingefügt sind. Zu bevorzugten Elastomeren gehören die zuvor aufgeführten handelsüblichen Materialien.
Anhand der Zeichnung wird im folgenden die Vorrichtung der Erfindung beschrieben. Fig. 1 zeigt eine Vorrichtung 10 mit einem Ventilschaft 12, einem Gehäuseteil 14 und einer Membran 16. Das Gehäuseteil hat eine Gehäuseöffnung 18 bildende Wände, und die Membran hat eine Membranöffnung 17 bildende Wände. Der Ventilschaft durchläuft die Membranöffnung und steht im Gleiteingriff mit ihr. Außerdem steht die Membran im Dichtungseingriff mit dem Gehäuseteil 14. Die Membran 16 stellt ein Elastomerdichtungsteil dar. Ein solches Dich tungsteil kann einstückig sein oder die Form von mehreren, in einem Stapel angeordneten dünneren Schichten haben.
Bei der veranschaulichten Ausführungsform handelt es sich um eine Vorrichtung zur Verwendung mit pharmazeutischen Formulierungen. In der gezeigten Ausführungsform ist die Membran ein einzelnes Stück mit einer ausreichenden Dicke zum Herstellen einer wirksamen Abdichtung mit dem Gehäuseteil, vorzugsweise etwa 0,125 mm (0,005 Inch) bis etwa 1,25 mm (0,050 Inch). Sie hat einen Außendurchmesser von etwa 8,6 mm (0,0340 Inch) und einen Innendurchmesser, der zur Herstellung einer wirksamen Abdichtung mit dem Ventilschaft ausreicht. Da gewöhnlich Ventilschäfte mit einem Außendurchmesser von etwa 2,79 mm (0,110 Inch) zum Einsatz kommen, kann ein geeigneter Membraninnendurchmesser im Bereich von etwa 2,03 mm (0,080 Inch) bis etwa 2,67 mm (0,105 Inch) liegen. Vom Fachmann lassen sich zur Verwendung mit anderen allgemeinen Arten von Vorrichtungen geeignete Membranmaße leicht auswählen.
Der Ventilschaft 12 steht im Gleiteingriff mit der Membranöffnung 17. Eine Schraubenfeder 20 hält den Ventilschaft in einer ausgefahrenen geschlossenen Position gemäß Fig. 1. Der Ventilschaft 12 hat Wände, die eine Mündung 22 bilden, die mit einer Austrittskammer 24 im Ventilschaft kommuniziert. Ferner hat der Ventilschaft einen Kanal 26 bildende Wände.
In der gezeigten Ausführungsform weist das Gehäuseteil 14 einen Befestigungsnapf 28 und einen Kanisterkörper 30 auf und bildet eine Formulierungskammer 32. Zudem weist die dargestellte Ausführungsform eine Behälterdichtung 34 mit eine Behälterdichtungsöffnung 35 bildenden Wänden und einen Dosierbehälter 36 mit einem Einlaßende 38, einer Einlaßöffnung 40 und einem Auslaßende 42 auf. Ferner hat der Dosierbehälter Wände, die eine Dosierkammer 44 mit vorbestimmtem Volumen bilden (z. B. 50 ul). Das Auslaßende 42 des Dosierbehälters 36 steht im Dichtungseingriff mit der Membran 16, und der Ventilschaft 12 durchläuft die Einlaßöffnung 40 und steht im Gleiteingriff mit der Behälterdichtung 34.
Soll die Vorrichtung 10 mit einer Suspensionsaerosolformulierung verwendet werden, weist sie ferner einen Rückhalte napf 46 auf, der am Befestigungsnapf 28 befestigt ist und Wände hat, die eine Rückhaltekammer 48 und eine Öffnung 50 bilden. Bei beabsichtigter Verwendung mit einer Lösungsaerosolformulierung ist der Rückhaltenapf 46 wahlweise vorgesehen. Außerdem ist in der Vorrichtung 10 ein Dichtungsteil 52 in Form eines O-Rings gezeigt, der im wesentlichen die Formulierungskammer 32 abdichtet, die durch den Befestigungsnapf 28 und den Kanisterkörper 30 gebildet ist. Vorzugsweise weist das Dichtungsteil 52 das zuvor beschriebene Elastomer auf.
In Fig. 1 und 2 ist der Betrieb der Vorrichtung 10 veranschaulicht. In Fig. 1 befindet sich die Vorrichtung in der ausgefahrenen geschlossenen Position. Durch die Öffnung 50 ist eine offene Verbindung zwischen der Rückhaltekammer 48 und der Formulierungskammer 32 möglich, wodurch die Aerosolformulierung in die Rückhaltekammer eintreten kann. Durch den Kanal 26 ist eine offene Verbindung zwischen der Rückhaltekammer und der Dosierkammer 44 möglich, wodurch eine vorbestimmte Menge von Aerosolformulierung in die Dosierkammer durch die Einlaßöffnung 40 eintreten kann. Die Membran 16 dichtet das Auslaßende 42 des Dosierbehälters ab.
Fig. 2 zeigt die Vorrichtung 10 in der zusammengedrückten geschlossenen Position. Beim Herabdrücken des Ventilschafts 12 wird der Kanal 26 gegenüber der Behälterdichtung 34 so bewegt, daß die Einlaßöffnung 40 und Behälterdichtungsöffnung 35 im wesentlichen abgedichtet sind, wodurch eine abgemessene Formulierungsdosis innerhalb der Dosierkammer 44 abgetrennt wird. Weiteres Herabdrücken des Ventilschafts veranlaßt die Mündung 22, durch die Öffnung 18 und in die Dosierkammer zu gehen, wonach die abgemessene Dosis Umgebungsdruck ausgesetzt ist. Schnelles Verdampfen des Treibmittels bewirkt, daß die abgemessene Dosis durch die Mündung, in die Austrittskammer 24 und durch sie hindurch gepreßt wird. Gewöhnlich wird die Vorrichtung 10 in Kombination mit einem Betätigungsorgan verwendet, daß ein Inhalieren des resultierenden Aerosols durch einen Patienten erleichtert.
Eine besonders bevorzugte Vorrichtung der Erfindung ist eine Dosierkonfiguration, die im wesentlichen der vorstehenden Beschreibung und zeichnerischen Veranschaulichung ent spricht. Weitere spezielle Dosier- oder anderweitige Konfigurationen sind dem Fachmann bekannt und geeignet. Beispielsweise gehört zu den Vorrichtungen gemäß der Beschreibung in den US-A-4819834 (Thiel), 4407481 (E4olton), 3052382 (Gawthrop), 3049269 (Gawthrop), 2980301. (DeGorter), 2968427 (Meshberg), 2892576 (Ward), 2886217 (Thiel) und 2721010 (Meshberg) (sämtlich hierin durch Verweis aufgenommen) ein Ventilschaft, eine Membran und ein Gehäuseteil in der allgemeinen hierin beschriebenen Beziehung. Allgemein können sämtliche Dichtungsteile (z. B. Membranen, Dichtungen und Dichtungsmanschetten), die dazu dienen, das Entweichen von Komponenten, insbesondere Treibmittel, aus solchen Baueinheiten bzw. Anordnungen zu minimieren und/oder zu verhindern, das zuvor beschriebene Elastomer aufweisen.
Die Vorrichtungen der Erfindung finden spezielle Verwendung mit Aerosolformulierungen, zu denen ein HFC-134a oder HFG-227 aufweisendes Treibmittel gehört. Verwendet werden kann jede derartige Formulierung. Bevorzugt sind pharmazeutische Formulierungen.
Allgemein weisen bevorzugte pharmazeutische Formulierungen HFC-134a oder HFC-227 in einer zur Wirkung als Aerosoltreibmittel wirksamen Menge, ein lokal oder systemisch wirkendes und zur Verwendung durch Inhalieren geeignetes Medikament und etwaige wahlweise Formulierungsbindemittel auf. Zu Beispielen für Medikamente mit lokaler Wirkung in der Lunge gehören Bronchodilatatoren, z. B. Albuterol, Formoterol, Pirbuterol (z. B. Pirbuterolacetat) und Salmeterol sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze und Derivate, und Steroide, z. B. Beclomethason, Fluticason und Flunisolid sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Derivate, Solvate und Clathrate. Zu Beispielen für Medikamente mit systemischer Wirkung gehören Peptide, z. B. Insulin, Calcitonin, Interferone, koloniestimulierende Faktoren und Wachstumsfaktoren. In der Formulierung ist das Medikament in einer zum Bereitstellen einer vorbestimmten Anzahl therapeutisch wirksamer Dosen durch Inhalieren ausreichenden Menge vorhanden, die sich vom Fachmann unter Berücksichtigung des speziellen Medikaments in der Formulierung leicht bestimmen läßt. Zu wahlweisen Binde hilfsmitteln gehören jene, die beispielsweise in der EP-A- 372777 (Purewal et al., hierin durch Verweis aufgenommen) offenbart sind, z. B. ein polares Hilfslösungsmittel und weitere, die dem Fachmann bekannt sind.
Je nach der speziellen Konfiguration einer Vorrichtung der Erfindung kann eine pharmazeutische Aerosolformulierung in einen Aerosolkanister der Erfindung z. B. durch herkömmliche Druckabfüll- oder Kaltabfüllverfahren eingefüllt sein. Danach kann die Formulierung durch Inhalieren (z. B. in die Lunge) verabreicht werden, indem der Aerosolkanister mit einem Aerosolbetätigungsorgan gekoppelt und die Formulierung über das Betätigungsorgan abgegeben wird.

Membranherstellung

Membranen lassen sich durch herkömmliche, dem Fachmann bekannte Techniken herstellen, z. B. Formpressen, Strangpressen und Spritzgießen. Die hierin als Beispiele genannten EPDM-Kautschukmembranen wurden aus einer Folie ausgestanzt, die vom Zulieferer hergestellt war. Hergestellt wurden die hierin als Beispiele aufgeführten Membranen aus thermoplastischer Elastomermischung gemäß dem im folgenden dargelegten allgemeinen Verfahren.

Strangpressen

Eine Probe eines ausgewählten Elastomers wird in den Speisedurchlaß eines Einschneckenextruders Haake RHEOCORTTM gegeben, der mit einem Dreizonen-Extruderkopf Haake RHEOMIXTM versehen und mit einer Schnecke mit 1,9 cm (0,75 Inch) Durchmesser mit einer Steigung von 3 : 1 und einem Längen-Durchmesser-Verhältnis von 25 : 1 ausgerüstet ist (Schneckengeschwindigkeit: 180 U/min. Extrudertemperatur: 171ºC Zone 1, 182ºC Zone 2, 199ºC Zone 3; Düsentemperatur: 210ºC; Schmelzentemperatur: 164ºC). Das Extrudieren der Schmelze erfolgt durch eine Flachfilm- bzw. Foliendüse, die mit einer Beilage zur Herstellung der gewünschten Öffnung versehen ist, sowie über eine gekühlte Chromwalze. Die Dicke der resultierenden Folie wird durch geeignete Einstellung von Schneckendrehzahl und Drehzahl der gekühlten Walze gesteuert. Aus der Folie werden Membranen manuell mit einem Stempel geeigneter Größe ausgeschnitten.

Prüfverfahren

Dichtungsteile wurden gemäß der nachfolgenden Beschreibung geprüft.

Leckrate

Aerosolkanisterkörper (10 ml) werden mit einer Aerosolformulierung gefüllt und mit einem Dosierventil versehen, das im wesentlichen der vorstehenden Beschreibung und Darstellung entspricht und eine Membran mit einer ausgewählten Größe und einem ausgewählten Material aufweist. Das Ventil wird mehrmals betätigt, um sich seiner Funktion zu versichern. Die Masse der gefüllten Vorrichtung wird gemessen. Die gefüllte Vorrichtung wird unter den angegebenen Bedingungen für eine Zeit stehengelassen, wonach die Masse erneut gemessen wird. Der Masseverlust im zeitlichen Verlauf wird auf ein Jahr extrapoliert und in mg/Jahr protokolliert.
In der Verwendung in den Ansprüchen beinhaltet das "Leckraten-Prüfverfahren" fünfundzwanzig unabhängige Bestimmungen gemäß der vorstehenden Beschreibung unter Verwendung von HFC-134a als Aerosolformulierung und unter Verwendung eines Ventils mit einem Ventilschaft aus rostfreiem Stahl mit einem Außendurchmesser von 2,79 mm (0,110 Inch), ausgerüstet mit einer Membran aus dem festgelegten Membranmaterial. Die Membran ist 0,89 mm (0,035 Inch) dick und hat einen Innendurchmesser von 2,41 mm (0,095 Inch) und einen Außendurchmesser von 8,64 mm (0,34 Inch).

Ventilabgabe

Die Masse einer gefüllten Vorrichtung wird gemessen. Anschließend wird die Vorrichtung umgedreht und einmal betätigt. Erneut wird die Masse gemessen, und die Ventilabgabe wird als Differenz protokolliert. Eine Messung der Ventilabgabe über die gesamte Nutzungsdauer beinhaltet die Durchführung der vorgenannten Ventilabgabemessung für jede Betätigung eines Ventils, bis die Formulierung verbraucht ist (normalerweise etwa 200 Betätigungen).

Quellprüfung

Membranen mit einer Dicke von etwa 1,0 mm (0,040 Inch), einem Innendurchmesser von etwa 2,5 mm (0,10 Inch) und einem Außendurchmesser von etwa 8,6 mm (0,39: Inch) werden in eine durchsichtige geschlossene Meßkammer (Comes Maschinenbau AG, Möhlin, Schweiz) gegeben. Die Zelle wird mit einer Einweichflüssigkeit gefüllt und bei der angegebenen Temperatur für die angegebene Zeitdauer gelagert. Die Abmessungen der Membranen werden durch Betrachtung der Membranen mit einem Mikroskop durch das Fenster der Zelle gemessen. Eine Innendurchmesser- und Außendurchmesseränderung wird als Mittel von drei unabhängigen Bestimmungen protokolliert.
Die in den nachfolgenden Tabellen aufgeführten Formulierungen dienen zur Demonstration der Erfindung, wobei alle Teil- und Prozentangaben gewichtsbezogen sind.
Wie in den nachfolgenden Tabellen gezeigt ist, sind einige der Dichtungsteile anderen zur Verwendung beim dynamischen Abdichten eines unter Druck stehenden Aerosolbehälters überlegen. Mitunter enthalten die nachfolgenden Tabellen Daten, die mit anderen Daten unvereinbar erscheinen. Allgemein lassen sich diese abweichenden Ergebnisse auf Versagen mehrerer (z. B. ein oder zwei) Fläschchen in der Prüfgruppe zurückführen.
In den nachfolgenden Tabellen bezeichnet "ID" den Innendurchmesser der Membran; 'ss" einen 'Jentilschaft aus rostfreiem Stahl; "pl" einen Ventilschaft aus DelrinTM-Acetalharz; und "N" die Anzahl unabhängiger Bestimmungen zur Bewertung der Leckraten- und Ventilabgabewerte. Bei Angabe von zwei Werten stellt der erste die Anzahl von Bestimmungen zur Bewertung der Leckrate dar, und der zweite stellt die Anzahl von Bestimmungen zur Bewertung der Ventilabgabe dar. Die Leckrate und Ventilabgabe sind zusammen mit der Standardabweichung angegeben. Sofern nichts anderes angegeben ist, beträgt der Außendurchmesser der Membranen 8,64 mm (0,34 Inch) und die Dicke 0,89 mm (0,035 Inch).
Zum Vergleich wurden Membranen aus "Bung"-Kautschuk und Butylkautschuk hergestellt, wobei beide Materialien gewöhnlich in handelsüblichen Dosierinhalatoren zum Einsatz kommen. Diese Membranen wurden mit Formulierungen gemäß den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 geprüft (aufrechte Lagerung des Aerosolkanisters bei einer Temperatur von 30ºC). TABELLE 1 - BUNAKAUTSCHUK TABELLE 2 - BUTYLKAUTSCHUK
Die Ergebnisse in den Tabellen 1 und 2 zeigen, daß bei Verwendung mit den angegebenen Formulierungen "Bung"-Membranen allgemein Leckraten über 300 mg/Jahr bei einer allgemein akzeptablen Streuung der Ventilabgabe zeigen. Außerdem zeigen die Ergebnisse, daß die Butylkautschukmembranen akzeptable Leckraten bei Verwendung mit den angegebenen Formulierungen haben, die Streuung der Ventilabgabe aber nicht akzeptabel ist.
Manuell geschnittene Membranen wurden aus den in den nachfolgenden Tabellen 3 bis 9 aufgeführten Materialien hergestellt. Die Membranen wurden in 50-pll-Dosieraerosolventile SPRAYMISERTM eingebaut und mit den in den jeweiligen Tabellen angegebenen Formulierungen geprüft (wmgedrehte Lagerung der Aerosolkanister bei 40ºC, außer im Zusammenhang mit Tabelle 9, wo die Lagertemperatur 30ºC betrug). Kein Eintrag heißt, daß keine Messung erfolgte. TABELLE 3 - SANTOPRENTM-HARZ 271-64 TABELLE 4 - SANTOPRENTM-HARZ 271-73 TABELLE 5 - SANTOPRENTM-HARZ 271-80 TABELLE 6 - SANTOPRENTM-HARZ 271-64 TABELLE 7 - SMITOPRENTM-HARZ 271-73 TABELLE 8 - SANTOPRENTM-HARZ 271-80 TABELLE 9 - KIRKHILL KL70L3866 EPDM-KAUTSCHUK
Die Ergebnisse in den Tabellen 3 bis 9 oben zeigen, daß die angegebenen Materialien eine akzeptable Leckrate und Streuung der Ventilabgabe bei Verwendung als Membranmaterialien in Dosierinhalatoren haben, die Formulierungen mit HFC- 134a als Treibmittel enthalten.
Bestimmte thermoplastische Elastomerlegierungsmaterialien wurden zu einer 1,0 mm (0,040 Inch) dicken Folie stranggepreßt. Membranen mit einem Innendurchmesser von 2,4 mm (0,095 Inch) und einem Außendurchmesser von 8,64 mm (0,340 Inch) wurden ausgestanzt und anschließend 11 Tage bei 20ºC in den angegebenen Formulierungen eingeweicht sowie auf Maßstabilität gemessen. Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 10 gezeigt. TABELLE 10
Membranen wurden aus einer 0,89 mm (0,035 Inch) dicken Folie aus einem EPDM-Rautschukmaterial ausgestanzt. Der ID betrug 2,49 mm (0,089 Inch) und der AI) 8,64 mm (0,340 Inch). Die Membranen wurden elf (11) Tage bei 30ºC in der angegebenen Formulierung eingeweicht. Gemessen wurde die Maßstabilität. Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 11 gezeigt. TABELLE 11
Die als Beispiele aufgeführten Materialien haben eine geeignete Maßstabilität in den angegebenen Formulierungen. Ein thermoplastisches Elastomerlegierungsmaterial auf der Grundlage von Propylen und einem EPDM-Kautschuk (SANTO- PRENTM 271-64) wurde zu einer 1,0 mm (0,040 Inch) dicken Folie extrudiert. Membranen mit einem ID von 2,4 mm (0,095 Inch) und einem AD von 8,64 mm (0,0340 Inch) wurden ausge stanzt. Die Membranen wurden in 50-ul-Dosieraerosolventile SPRAYMISERTM eingebaut und mit den in den nachfolgenden Tabellen 12 und 13 angegebenen Formulierungen geprüft (die Aerosolkanister wurden bei 30ºC aufrecht zur Leckratenmessung und umgedreht zur Messung der Ventilabgabe sowie der Ventilabgabe über die gesamte Nutzungsdauer gelagert). TABELLE 12 TABELLE 13
Die Ergebnisse in Tabelle 12 zeigen, daß das als Beispiel aufgeführte Material eine sehr niedrige Leckrate bei Verwendung mit den angegebenen Formulierungen hat. Tabelle 13 zeigt eine geeignete Ventilabgabe über die gesamte Nutzungsdauer für die Formulierung 5. Darstellungsgemäß hat jedoch die Formulierung 6, in der kein Ethanol vorhanden ist, eine hohe Streuung der Ventilabgabe über die Lebensdauer der Formulierung.

Claims

1. Vorrichtung (10) zum Abgeben eines Aerosols mit: einem Ventilschaft (12), einer Membran (16) mit eine Membranöffnung (17) bildenden Wänden und einem Gehäuseteil (14) mit eine Gehäuseöffnung (18) bildenden Wänden, wobei der Ventilschaft (12) die Membranöffnung (17) und die Gehäuseöffnung (18) durchläuft und in gleitendem Dichtungseingriff mit der Membranöffnung (17) steht und wobei die Membran (16) in Dichtungseingriff mit dem Gehäuseteil (14) steht, wobei die Membran (16) gegenüber Maßänderung stabil ist, wenn sie 1,1,1,2-Tetrafluorethan ausgesetzt ist, und einen Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk aufweist, ferner dadurch gekennzeichnet, daß das Membranmaterial eine Leckrate von weniger als 500 mg/Jahr bei Prüfung nach dem Leckraten-Prüfverfahren hat.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Ethylen-Propylen- Dien-Kautschuk die einzige Polymerkomponente der Membran ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Ethylen-Propylen- Dien-Rautschuk in Form von Teilchen vorhanden ist, die in einer kontinuierlichen thermoplastischen Matrix dispergiert sind.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei die thermoplastische Matrix Polypropylen oder Polyethylen ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Membran eine Leckrate von weniger als 300 mg/Jahr bei Prüfung nach dem Leckraten-Prüfverfahren hat.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner mit einer Behälterdichtung (34) mit eine Behälterdichtungsöffnung (35) bildenden Wänden und einem Dosierbehälter (36) mit einem vorbestimmten Volumen und einem Einlaßende (38), einer Einlaßöffnung (40) und einem Auslaßende (42), wobei das Auslaßende (42) in Dichtungseingriff mit der Membran (16) steht, der Ventilschaft (12) die Einlaßöffnung (40) und die Behälterdichtungsöffnung (35) durchläuft und in Gleiteingriff mit der Behälterdichtungsöffnung (35) steht und die Behälterdichtung (34) in Dichtungseingriff mit dem Einlaßende (38) des Dosierbehälters steht, und wobei der Ventilschaft (12) zwischen einer ausgefahrenen geschlossenen Position, in der das Einlaßende (38) des Dosierbehälters offen und das Auslaßende (42) geschlossen ist, und einer zusammengedrückten offenen Position beweglich ist, in der das Einlaßende (38) des Dosierbehälters im wesentlichen abgedichtet und das Auslaßende (42) offen ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei das Gehäuseteil eine Formulierungskammer bildet.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die Formulierungskammer eine Aerosolformulierung mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan enthält.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die Formulierung eine pharmazeutische Formulierung mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan in einer wirksamen Menge, um als Aerosoltreibmittel zu funktionieren, und einem Medikament in einer ausreichenden Menge ist, um eine vorbestimmte Anzahl therapeutisch wirksamer Dosen zur Inhalation bereitzustellen.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das Medikament Albuterolsulfat ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das Medikament Beclomethasondipropionat ist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das Medikament Pirbuterolacetat ist.

13. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die Formulierung ferner ein polares Hilfslösungsmittel aufweist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei das polare Hilfslösungsmittel Ethanol ist.

15. Vorrichtung (10) zum Abgeben eines Aerosols mit: einem Ventilschaft (12), einer Membran (16) mit einem Ethylen- Propylen-Dien-Kautschuk und mit eine Membranöffnung (17) bildenden Wänden und einem Gehäuseteil (14) mit eine Formulierungskammer (32) und eine Gehäuseöffnung (18) bildenden Wänden, wobei der Ventilschaft (12) die Membranöffnung (17) und die Gehäuseöffnung (18) durchläuft und in gleitendem Dichtungseingriff mit der Membranöffnung (17) steht, und wobei die Membran (16) in Dichtungseingriff mit dem Gehäuseteil. (14) steht, wobei die Vorrichtung in ihrer Formulierungskammer (32) eine medizinische Aerosolformulierung enthält, und wobei die Membran gegenüber Maßänderung stabil ist, wenn sie der medizinischen Aerosolformulierung ausgesetzt ist, und eine Leckrate von weniger als 500 mg/Jahr bei Prüfung nach dem Leckraten-Prüfverfahren hat.

16. Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei die medizinische Aerosolformulierung 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2, 3,3,3-Heptafluorpropan aufweist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei der Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk die einzige Polymerkomponente der Membran ist.

18. Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei der Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk in Form von Teilchen vorhanden ist, die in einer kontinuierlichen thermoplastischen Matrix dispergiert sind.

19. Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei die thermoplastische Matrix Polypropylen oder Polyethylen ist.