DE69100053T2

DE69100053T2 - Arzneimittelzusammensetzung in stabiler wässriger Suspensionsform auf der Basis von Sucralfat und einem Antacidum sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number: DE69100053T2
Application number: DE91400054T
Authority: DE
Inventors: Herve Davin
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1990-01-12
Filing date: 1991-01-11
Publication date: 1993-10-21
Anticipated expiration: 2011-01-12
Also published as: FR2657010B1; EP0437406A1; DK0437406T3; FR2657010A1; DE69100053D1; ES2055551T3; EP0437406B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat für die Verabreichung auf oralem Wege, das in Form einer stabilen Suspension vorliegt, in Abwesenheit eines viskositätserhöhenden Agens, welches das Sucralfat mit antaciden Substanzen assoziiert, die in der Lage sind, die Gastroacidität zu neutralisieren, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Bei dem Sucralfat handelt es sich um basisches Aluminiumsaccharosesulfat. Es wird in der Humanmedizin für die Behandlung von Magengeschwüren und Zwölffingerdarm-Geschwüren verwendet. Wenn das Sucralfat in einer Dosis von 0,5 bis 2 g pro Tag absorbiert wird, wirkt es auf den Verdauungstrakt, wobei es die Magen- und Zwöffingerdarm-Schleimhaut mit einem Schutzgel bedeckt.
Die Bildung dieses Gels ist eine Folge der Reaktion zwischen dem Sucralfat und der Chlorwasserstoffsäure des Magenmediums. Das dabei gebildete Gel ist sehr stark haftend. Es bedekct die Wände des Magens und des Zwölffingerdarms und wegen des elktromagnetischen Tropismus, den es für die positiv geladenen Proteinmoleküle aufweist, bildet es mit diesen einen Komplex, der das Geschwür vom Mageninhalt isoliert und schützt. Darüber hinaus inhibiert das Sucralfat die proteolytische Aktivität des Pepsins. Auf diese Weise erlaubt und fördert es die natürliche Vernarbung des Geschwürs.
Das Sucralfat liegt allgemein in trockener Form vor, beispielsweise als Tabletten, Granulate oder Pulver. In dem europäischen Patent EP-A-0 136 100 sind beispielsweise bereits wäßrige Suspensionen von Sucralfat vorgeschlagen worden, die geeignet sind für die Behandlung von Geschwüren sowohl des Mundes, der Speiseröhre, des Magens und des Zwölffingerdarms.
Diese wäßrigen Zusammensetzungen, die ein Suspendieragens in Kombination mit einem Suspensions-Adjuvans, beispielsweise ein Cellulosederivat in Kombination mit Sorbit, enthalten, weisen jedoch keine verbesserte Aktivität gegenüber den trockenen Ausfällungsformen von Sucralfat auf.
Eine Verbesserung der Leistungen wurde bereits in dem europäischen Patent EP-A-0 286 978 vorgeschlagen, wobei das vorher in einer Chlorwasserstoffsäure-Lösung gelöste Sucralfat wieder ausgefällt wird; die gelatinöse und klebrige Masse wird durch Zentrifugieren abgetrennt, durch Dispergieren und Rühren in Wasser gewaschen, wobei diese Operation mehrmals wiederholt wird, um das vorher gebildete Natriumchlorid zu eliminieren.
Dieses Verfahren weist jedoch mehrere Nachteile auf: eine langwierige Behandlung, beträchtliche Sucralfat-Verluste wegen der Ausfällung, die nur partiell ist, und der nachfolgenden Waschungen. Es ist daher nur unter hohen Kosten durchführbar.
Das den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildende Verfahren betrifft trinkbare Sucralfat-Suspensionsformulierungen, die direkt ohne Waschen und damit ohne Verluste an kostspieligem aktivem Prinzip (Wirkstoff) erhalten werden, in Kombination mit einem Neutralisationsmittel für die Magensäure.
Das charakteristische Prinzip der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die antacide Substanz im Verlaufe einer Wiederausfällung des Sucralfats in situ gebildet wird.
Erfindungsgemäß ist das Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die in Form einer wäßrigen stabilen Suspension auf Basis von Sucralfat und einer antaciden Substanz vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man die folgenden aufeinanderfolgenden Stufen durchführt:
- Auflösung des Sucralfats in einer sauren wäßrigen Lösung, dann
- Wiederausfällung des Sucralfats und gleichzeitige in situ-Bildung der antaciden Substanz durch Umsetzung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Sucralfat- Lösung unter starkem Rühren mit einer wäßrigen Suspension eines Oxids, Hydroxids und/oder Salzes von Magnesium, Calcium und/oder Aluminium, wobei die Reaktion bis zur Erzielung eines pH-Wertes des Reaktionsmediums zwischen 4,3 und 4,9 durchgeführt wird.
Bei der für die Stufe der Auflösung des Sucralfats verwendeten wäßrigen Säurelösung handelt es sich um eine wäßrige Phosphorsäure-, Citronensäure-, Weinsäure-, Milchsäure- und/oder Gluconsäurelösung. Das in der Stufe der Wiederausfällung gegebenenfalls verwendete Salz ist ein Carbonat oder ein Hydrogencarbonat.
Die genannte antiacide Substanz wird im Verlaufe der Herstellung der Sucralfat-Suspension gebildet. Sie tritt auf in der Phase der Solubilisierung und dann in der Phase der Wiederausfällung.
Nachstehend wird ein spezielles Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens näher erläutert.
25 g Sucralfat (entsprechend 20 g wasserfreier Substanz) werden unter Rühren bei Umgebungstemperatur in 60 ml Phosphorsäurelösung einer Konzentration zwischen 10 und 85 Gew.-% gelöst. Diese Lösung wird anschließend mit einer wäßrigen Suspension von Magnesiumoxid mit einer Konzentration zwischen 0,5 und 20 Gew.-% behandelt. Die Zugabe dieser Suspension erfolgt vorteilhaft bei Umgebungstemperatur unter sehr starkem Rühren, um die Reaktionsprodukte zu dispergieren und fein zu zerkleinern. Dies wird fortgesetzt, bis ein pH-Wert zwischen 4,3 und 4,9 erhalten worden ist. Die Zugabe kann vollständig oder teilweise erfolgen durch Zugabe der wäßrigen Magnesiumoxid-Suspension. Gegebenenfalls wird der pH-Wert durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung mit einer Konzentration zwischen 10 und 40 Gew.-% eingestellt.
Die so erhaltene Suspension enthält wiederausgefälltes Sucralfat in sehr feiner Form. Die Teilchengröße liegt in der Größenordnung von einigen Mikrometern. In diesem speziellen Fall ist das Sucralfat kombiniert mit dem suspendierten Magnesiumphosphat und gegebenenfalls mit einem Mengenanteil an gelöstem Natriumphosphat für den Fall, daß die Einstellung des pH-Wertes durch Verwendung einer Natriumhydroxidlösung vervollständigt worden ist.
Die bei diesem Verfahren erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen weisen verschiedene neue Eigenschaften auf:
- das Sucralfat liegt in Form eines sehr feinen Niederschlags vor, der direkt ohne irgendwelche Verluste und unter Anwendung nur einer einzigen Manipulation erhalten wird. Die spezielle Teilchengrößenverteilung des Sucralfats verstärkt seine physiologischen Eigenschaften, die mit der erhöhten Oberfläche des aktiven Prinzips (Wirkstoffes) und seinem Bedeckungsvermögen verbunden sind;
- es liegen Salze mit Eigenschaften vor, die zu denjenigen des Sucralfats komplementär sind, insbesondere auf dem Gebiet der Antigeschwür-Therapie. Das Magnesiumphosphat wird auf diese Weise wegen seiner antaciden Eigenschaften verwendet, ebenso das Natriumphosphat, das als Puffersubstanz wirkt; die Anwesenheit dieses Magnesiumsalzes, das abführende Eigenschaften aufweist, erlaubt die Kompensation der Verstopfungswirkung des Sucralfats. Darüber hinaus wirkt das Magnesiumphosphat als Suspendiermittel und verbessert die rheologischen Eigenschaften der Suspension, nämlich die Stabilität, die Thixotropie und die Viskosität.
Selbstverständlich kann die so erhaltene Suspension auf klassische Weise mit verschiedenen anderen galenischen Adjuvantien versetzt werden, beispielsweise mit:
- Süßungsmitteln, wie Zucker, Sorbit, Glycerin oder Natriumsaccharose;
-Aromen, wie Karamel, Milch, Vanille;
- Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoate, Sorbinsäure, Benzoesäure.
Es ist außerdem festzustellen, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die bei dem vorstehend beschriebenen galenischen chemischen Verfahren erhalten werden, außer den bereits genannten technischen und wirtschaftlichen Vorteilen den Vorteil einer therapeutischen Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen.
Bei einem Tier zeigen die Streßgeschwür-Tests eine Erhöhung der Wirksamkeit dieser Zusammensetzungen; verglichen mit den trockenen Formen von Sucralfat wird die gleiche Antigeschwür-Aktivität mit geringeren Dosen an Wirkstoff (etwa 1/2 bis 1/3 der Dosis) erzielt.
Bei einem Menschen haben die im Rahmen von klinischen Tests bewerteten Zusammensetzungen die gleiche Zunahme der Aktivität gezeigt. Außerdem ergab die mit dem Paar Phosphorsäure-Magnesiumoxid erhaltene Zusammensetzung das günstigste Ergebnis. Dies wird wie folgt interpretiert:
- feine Korngrößenverteilung des Sucralfats;
- antacide neutralisierende Wirkung der Zusammensetzung;
- längere Wirkungsdauer, die eine Herabsetzung der Dosierung auf zwei bis drei Gaben von 0,5 g Wirkstoff pro Tag (anstelle von drei Gaben von 1 g) erlaubt;
- Verminderung des Verstopfungs-Phänomens dank der cholecystokinetischen Wirkung des Magnesiums;
- sehr gute Akzeptanz wegen der bequemen Einnahme der Suspension mit angenehmem Geschmack und bemerkenswerten organoleptischen Eigenschaften.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die in Form einer stabilen wäßrigen Suspension vorliegt, auf Basis von Sucralfat und einer antaciden Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß man die folgenden aufeinanderfolgenden Stufen durchführt:

- Auflösung des Sucralfats in einer sauren wäßrigen Lösung, dann

- Wiederausfällung des Sucralfats und gleichzeitige in situ-Bildung der antaciden Substanz durch Umsetzung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Sucralfat- Lösung unter starkem Rühren mit einer wäßrigen Suspension eines Oxids, Hydroxids und/oder Salzes von Magnesium, Calcium und/oder Aluminium, wobei die Reaktion bis zur Erzielung eines pH-Wertes des Reaktionsmediums zwischen 4,3 und 4,9 durchgeführt wird.

2. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe der Auflösung des Sucralfats mit Hilfe einer wäßrigen Phosphorsäure-, Zitronensäure, Weinsäure-, Milchsäure- und/oder Gluconsäurelösung durchgeführt wird.

3. Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das in der Stufe der Wiederausfällung verwendete Salz ein Carbonat oder ein Hydrogencarbonat ist.

4. Herstellungsverfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die saure wäßrige Lösung eine 10 bis 85 gew.-%ige Phosphorsäurelösung ist.

5. Herstellungsverfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe der Wiederausfällung durchgeführt wird durch Umsetzung mit einer wäßrigen, 0,5 bis 20 gew.-%igen Magnesiumoxid-Suspension.

6. Herstellungsverfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe der Magnesiumoxidsuspension ausdrücklich eingestellt wird.

7. Herstellungsverfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe einer wäßrigen, 10 bis 40 gew.-%igen Natriumhydroxidlösung eingestellt wird.

8. Herstellungsverfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe der Wiederausfällung bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird.

9. Herstellungsverfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Phosphorsäurelösung, eine wäßrige Magnesiumoxidsuspension und gegebenenfalls eine wäßrige Natriumhydroxidlösung verwendet.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die in Form einer stabilen wäßrigen Substanz vorliegt, auf Basis von Sucralfat und einer antaciden Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte antacide Substanz in der Stufe der Wiederausfällung des Sucralfats in situ gebildet wird.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem antaciden Agens um das Magnesiumphosphat handelt, das gegebenenfalls mit Natriumsulfat assoziiert ist.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß das wiederausgefällte Sucralfat in Form von feinen Teilchen mit einer mittleren Teilchengröße in der Größenordnung von einigen Mikron (um) vorliegt.

13. Pharmazeutische zusammensetzung nach den Ansprüchen 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie erhalten wird durch Anwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 9.