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DE3019032C2 - Antacider Wirkstoff auf Magnesium-Aluminiumhydroxid-Basis, seine Herstellung und Verwendung - Google Patents

Antacider Wirkstoff auf Magnesium-Aluminiumhydroxid-Basis, seine Herstellung und Verwendung

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Publication number
DE3019032C2
DE3019032C2 DE3019032A DE3019032A DE3019032C2 DE 3019032 C2 DE3019032 C2 DE 3019032C2 DE 3019032 A DE3019032 A DE 3019032A DE 3019032 A DE3019032 A DE 3019032A DE 3019032 C2 DE3019032 C2 DE 3019032C2
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DE
Germany
Prior art keywords
magnesium
active ingredient
aluminum
hydroxide
antacid
Prior art date
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Expired
Application number
DE3019032A
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English (en)
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DE3019032A1 (de
Inventor
Adolf Dr. 7800 Freiburg Knecht
Michael Dr. Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Goedecke GmbH
Original Assignee
Goedecke GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to DD81229967A priority patent/DD158506A5/de
Priority to EP81302161A priority patent/EP0040521B1/de
Priority to DE8181302161T priority patent/DE3160645D1/de
Priority to YU1258/81A priority patent/YU43495B/xx
Priority to AT81302161T priority patent/ATE4169T1/de
Priority to HU811406A priority patent/HU184854B/hu
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Priority to PH25650A priority patent/PH16895A/en
Priority to AU70821/81A priority patent/AU541114B2/en
Priority to ES502318A priority patent/ES502318A0/es
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Priority to DE19813145163 priority patent/DE3145163C1/de
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Priority to US06/513,136 priority patent/US4482542A/en
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Priority to JP2022347A priority patent/JPH0341029A/ja
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    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
    • C01F7/00—Compounds of aluminium
    • C01F7/02—Aluminium oxide; Aluminium hydroxide; Aluminates
    • C01F7/34—Preparation of aluminium hydroxide by precipitation from solutions containing aluminium salts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/08—Oxides; Hydroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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Description

Aluminium- und Magnesiumhydroxide, insbesondere in Gelform, hcoen sich als wirksame Antacida bei der Behandlung von Magecäbersä- „Tung und Ulcera erwiesen.
Die Hprs'-.lung eines praklisv brauchbaren Antacidums auf der Basis Aluminium-Magnesiumhydroxid stößt jedoch auf erhebliche Schwierigkeiten, da sich die verschiedensten Einflüsse negativ auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeil auswirken. Ein Überschuß (in physiologischem Sinne) von Magnesiumhydroxid verursacht zum Beispiel nicht nur ein rasches Ansteigen des pH-Wertes des Magensaftes über den Neutralpunkt und induziert so einen Reboundeffekt, d. h. erst recht üoermäßige Säureproduktion, sondern ist auch Ursache einer starken laxatlven Wirkung. Ein Überschuß von Aluminiumhydroxid bewirkt hingegen meistens eine unerwünschte Obstipation
Bei den üblichen Fällungsmethoden werden zudem Basen, wie z. B. Natriumhydroxid angewandt, deren Kationen sich aus den voluminösen (Jelen durch Auswa sehen nicht vollständig entfernen lassen und demzufolge ebenfalls unerwünschte Eigenwirkungen entfalten.
Insbesondere Natriumionen dürfen beim Vorliegen von Bluthochdruck. Nieren- und Herzerkrankungen aber keinesfalls vorhanden sein.
Wegen der Schädlichkeit der Natriumionen ist Im US-Patent 4105 579 angestrebt worden, Aluminiumhydroxld-Gel durch Fällung von Aluminiumsalzen mit einer wäßrigen Magnesiumcarbonatlösung und anschließender Filtration in reiner Form zu gewinnen. Man erhält dadurch zwar ein Nälflum-freles Alümlniumhydroxld-GeI, jedoch Ist dies aus den obengenannten Gründen nicht unmittelbar als Antacldum verwendbar, sondern muß noch mit einem Anteil an Magnesiumhydroxid vermischt werden.
In der DE-PS 23 27 768 wird als Fällungsmittel für Aluminiumhydroxid wäßriges Ammoniak verwendet.
Das Verfahren löst das Problem jedoch nur scheinbar, da Ammoniumionen ebenfalls physiologisch unerwünscht sind und vom Gel ebenso wie Alkaliionen hartnäckig festgehalten werden.
Wie aus der DE-PS 16 17 277 (Spalte 2, Zeilen 55 bis 63) weiter bekannt ist, ist es außerordentlich schwierig. Aluminium- und Magnesiurnhydroxidgele zu trocknen, ohne daß sie einen wesentlichen Teil ihrer säurebindenden Aktivität verlieren. Für Aluminiumhydroxidgele wird dieser Nachteil sogar als charakteristisch bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung hat nun die Aufgabe, einen antaciden Wirkstoff zu schaffen, welcher außer Aluminium und Magnesium keine weiteren Kationen aufweist und im trockenen Zustand auch nach längerer Lagerung seine säurebindende Pufferkapazität nicht verliert und welcher eine außergewöhnliche Langzeitwirkung hat. ohne daß während irgendeines Zeitraumes der Behandlung die ideale Pufferzone zwischen etwa pH 3 und pH 5 verlassen wird.
Die Aufgabe läßt sich überraschend dadurch lösen, daß man festes Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid als Fällungsmiitel für Aluminiumhydroxid aus einer Lösung von Aluminiumsulfat [AI2(SO4)I] in Wasser verwendet und das erhaltene Produkt nach Entfernung wasserlöslicher Bestandteile in an sich bekannter Weise isoliert und gewünschtenfalls trocknet. Die Ausgangsprodukte sollten hierbei im Atomverhältnis (Mg: Al) von 1 : I bis 3 : 1. bev>vzugt 1.3 : 1 bis 2 : I eingesetzt werden. Die Fällungsreaktion ist dann beendet, wenn das Reaktionsgemisch einen pH-Wert zwischen 4.0 und 7,0 erreicht hat. Bevorzugt ist der Bereich zwischen pH 5.0 und pH 6,5.
Gemäß US-Patent 32 39 416 ist bereits versucht worden, ein basisches Aluminiumchlorid IAIi(OHJ1CU bzw. AI2(OH)XI] mit entsprechenden untoxischen Erdalkaliverbindungen umzusetzen. Hierbei ist jedoch wegen der Besetzung des Aluminiumkomplexes mit Hydroxylgruppen eine Quervernetzung im Endprodukt nur noch partiell möglich. Dementsprechend wird eine gelartige Fällung, ein sogenanntes Cogel erhaben, das von den Eigenschaften des erfindungsgemäß erhaltenen Endproduktes erheblich abweicht und das außfidem durch mehrfaches Waschen umständlich von den unerwünschten Chloridionen befreit werden muß. Im übrigen wird zur Erzielung eines geeigneten pfl-Werts zur Umsetzung bei diesem Verfahren meistens der Zusatz von NajCOi bzw. NaHCO. erforderlich.
Ein ähnlicher, an der Aulgabenlösung vorbeigehender Vorschlag ist in CA 1975. 83. 84853 e gemacht worden. Auch hler wird vorhydrolysiertes und in seiner Reaktionsfähigkeit eingeschränktes multibasisches Aluminiumsulfat mit Magnesiumhydroxid versetzt Durch die Hydrolyse mit Natriumhydrogencarbonat werden unerwünschte Natriumionen eingeschleppt, die aus dem entstehenden Gel kaum mehr zu entfernen sind.
Im US-Patent 41 05 579 wird ein Verfahren zur Herstellung eines mehr oder weniger reinen Aluminiumhydroxids durch Fällung aus Aluminiumehloridlösungen (alternativ auch Nitrat und Sulfat) mittels Erdalkalicarbonat beschrieben, wodurch unerwünschte Carbonatanteilc ins Endprodukt gelangen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines antaciden Wirkstoffs auf Magnesium-Aluminlumhydroxid-Basis durch Reakllon mindestens einer basischen Magnesiumverbindung mit Aluminiumsulfat In wäßriger Lösung und In bestimmtem Mengenverhältnis, dadurch gekennzeichnet, daß man Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid im Atomverhältnis
von 1 : 1 bis 3 : 1 (Mg : AI) mit der Lösung von Aluminiumsulfat umsetzt, bis der pH-Wert des Gemisches den Bereich zwischen 4,0 und 7,0 erreicht hat, worauf wasserlösliche Bestandteile in an sich bekannter Weise aus dem Gemisch entfernt werden und dieses isoliert und gewünschtenfalls getrocknet wird.
Nach Abtrennung der leicht wasserlöslichen Bestandteile erhält man ein Produki mit folgenden Eigenschaften:
1. Das Atomverhältnis Aluminium : Magnesium liegt zwischen 0,5 : I und 7:1, bevorzugt zwischen 1 : ι und 6:1.
2. Der pH-Wert einer wäßrigen Suspension liegt zwischen 5,5 und 9,0, bevorzugt zwischen 6,0 und 8,5.
3. Eine Dosis des erfijidungsgemäß hergestellten Produktes mit 20 mMol Aluminium, erreicht bei der Bestimmung des Säurebindungsvermögens nach K. Schaub (Pharm. Act. HeIv. 38 S. 16, 1963) bereits natn 1 Minute den pH-Wert von 3,5. In den allermeisten Fällen steigt der pH-Wert nicht über 4,5. In allen Fällen liegt er unterhalb 5,0 und bleibt trotz Zugabe von künstlichem Magensaft (nach Schaub) mindestens 120 Minuten, in vielen Ff.Men bU zu 160 Minuten oberhalb von pH 3,0.
4. Der erhaltene Wirkstoff enthält ausschließlich die in den Ausgangsprodukten enthaltenen physiologisch verträglichen Kationen und als Anionen ausschließlich Sulfat- und Hydroxylionen und eignet sich dadurch auch zur hochdosierten Antacida-Therapie.
Erfindungsgemäß ist es gelungen, mit einfachsten Mitteln und ohne fremde Zusätze, einen antacid hochwirksamen Wirkstoff herzustellen, der nach heutiger Kenntnis ein ideales Wirkungsprofil aufweist.
Er besitzt insbesondere folgende von einem idealen Antacidum heute zu fordernde Eigenschaften und ist daher dem bekannten Stand der Technik überlegen:
1. Die Wirkung setzt sofort ein, ohne daß es wegen Überschreitung der zulässigen Grenze von pH 5 zu einer erhöhten Magensäuresekretion und einem Reboun.-Effekt kommt.
2. Die Pufferung des Magensaftes innerhalb des engen Idealbereiches von pH 3 bis pH 5 hält mindestens 2 Stunden an.
3. Das Antacidum vermindert die Pepsin-Aktivität, ohne diese jedoch völlig zu inhibieren.
4. Das ,\ntacidur.i hat keine schädlichen Nebenwirkungen, da Magnesium- und Aluminiumionen in einem ausgewogenen Verhältnis zueinander stehen und unerwünschte Kationen wie Natrium. Calcium, Ammonium. Wismut etc. und Anionen wie Chlorid. Carbonat etc. nicht vorhanden sind.
5. Das Aniacidum bindet auch Gallensäuren, die bei der Entstehung der hämorrhaglschen Gastritis und des Ulkus eine Rolle spielen.
6. Der Wirkstoff Ist stabil, behält seine Puiferkapazliät auch in getrockneter Form über lange Zelt und schmeckt völlig neutral.
7. In Antaclda-Suspenslonen dieses Wirkstoffs ist wegen des optimalen pH-Bereichs eine Konservierung zur Vermeidung mikrowellen Wachstums sicher möglich.
8. Das Antacidum fällt. Im Gegensatz zu den bekannten Gelen, als gut filtrier- oder zentrlfuglerbares Pulver an, das sich sehr gut weiterverarbeiten läßt.
Das erfindungsgeniälie Herstellungsverfahren führt zu einem HydroxidgemlsCb bzw. Hydroxld/Oxldgemlsch, bei dem die starke Basizität des Magnesiumhydroxidbzw. Oxid-Anteils durch das aus der Lösung ausgefällte Aluminiumhydroxid-Gel zunächst verdeckt wird, so daß diese erst allmählich zur Wirkung kommt.
Dies führt zu einer bisher nicht erreichten Abflachung der pH-Kurve des Magensaftes, welche für die bekannten Hydroxidmischungen kurz nach der Applikation stets ein deutliches Maximum über pH 5 aufweist, im vorliegenden Fall jedoch sehr flach und durchweg unterhalb pH 5
to verläuft.
Eine genaue chemische Analyse der Struktur des erfindungsgemäßen antaciden Wirkstoffs ist bisher nicht durchgeführt worden. Es wird aber davon ausgegangen, daß das Sulfation aufgrund seiner Zweiwertigkeit Brükken und somit möglicherweise schwerer lösliche basische Mischsalze bildet, die einen mehr oder weniger großen Anteil des Suifat-Anlons fest gebunden enthalten, jedoch physiologisch völlig unbedenklich sind. Ob dieser AnIonen-Anteil für die hervorragenden physiologischen Eigenschaften des erfindungsgemäß hergestellten Antacldums mitverantwortlich ist oder ob diese vorwiegend auf der heterogenen Fällungsmethode <nd einer sich hierdurch möglicherweise ergebenden Absc'irmung des bastschen Magnesiumhydroxids durch Aluminiumhydroxid bzw. durch dessen Mischsalze beruhen, ist noch nicht geklärt. Es hat sich jedoch gezeigt, daß der Sulfatgehalt auch ii'e physikalischen Eigenschaften, wie z. B. die gute Filtrierbarkeit positiv beeinflußt.
Es muß beachtet werden, daß das ideale Atomverhältnis von Aluminium zu Magnesium von den Ausgangsmaterialien abhängt. Bei zu großem Aluminiumsalz-Überschuß kann das Magnesiumhydroxid völlig aufgelöst werden; zumindest ist dann die Ausbeute an antacidem Wirkstoff gering und es bildet sich ein so feiner Niederschlag, daß dessen Abtrennung schwierig wird. Bei zu großem Magnesiumhydroxid- bzw. -oxid-Überschuß erreicht man zw&r eine gut abtrennbare Fällung, das Produkt nimmt aber dann mehr und mehr die unerwünschten Eigenschaften des reinen Magneslumhydroxids an und die Kinetik des Säurebindungsvermögens (nach Schaub) verschlechtert sich. Bei Beginn der Behandlung tritt dann deutlich ein pH-Maximum oberhaio pH 5 auf. das für Magnesiumhydroxid bzw. -oxid typisch Ist.
Das Atomverhältnis im antaciden Endprodukt wird von dem quantitativen Atomverhältnis Aluminium : Magnesium in den Ausgangsmaierlallen bestimmt Durch Wahl eines bestimmten Atomverhältnisses läßt sich Im antaciden Endprodukt sehr einfach ein Atomverhältnls Aluminium : Magnesium innerhalb des bevorzugten Beieiches von 0,5 : 1 und 7 : 1 einstellen. Die Korngröße des eingesetzten Magnesiumhydroxids bzw. Magnesiumoxids liegt vorzugsweise zwischen 10 und 50 μ-m. Auch die verwendeten Wassermengen haben Einfluß ajf de physikalischen Eigenschaften des antaciden Produktes. Hierbei ist darauf zu achten, daß die Konzentration der Aluminiumsulfatlösung und der Magnesiumhydroxid- bzw. -oxid-Suspenslon nicht zu hoch ist, da das Produkt sonst nur schlecht abfiltriert werden kann.
Bevorzugt werden <*lne 0,2 bis 0,3 molare wäßrige Alumlnlumsulfatlösung und eine etwa 1 molare Magnesiumhydföxld-Süspenslön als Ausgängsfnätefläl.
Für das Herstellungsverfahren Ist es gleichgültig, ob man das Aluminiumsulfat in Lösung zu einer AuI-schlämmung des Magnesiumhydroxids oder Magneslumoxlds gibt oder ob man umgekehrt verfährt und die Hydroxid- bzw. Oxidaufschlämmung In die Lösung des Aluminiumsulfats einträgt. Es Ist jedoch wichtig, den
pH-Wert des Gemisches nach dem Zusammengeben laufend zu kontrollleren und das Gemisch so lange zu rühren bis sich der gewünschte pH-Wert eingestellt hat.
Da Im Endprodukt der Aluminiumgehalt mit steigender Rührdauer auf Kosten des Magnesiumgehaltes zunimmt ist es möglich, das Molverhältnis bis zu einem gewissen Grad auch über die Reaktionsdauer zu steuern. Die sauren pH-Werte Im Reaktionsgemisch steigen zu Beginn der Umsetzung rasch an und nähern sich dann asymptotisch dem Endwert. Für eine geeignete Qualität des antaclden Wirkstoffs sollten die Komponenten mindestens so lange miteinander reagieren, bis der pH-Bereich 4 bis 7 erreicht Ist. Die Reaktion kann durch Temperaturerhöhung ohne Veränderung des Endprodukts beschleunigt werden. Die Temperatur sollte jedoch 60° C nicht überschreiten.
Die wasserlöslichen Magnesium-Salze lassen sich nach Beendigung der Umsetzung durch Auswaschen sehr leicht entfernen. Bereits nach einmaligem Waschen des abfiltrierten antaclden Wirkstoffes belinden sich weniger als 2% der gelösten Stoffe (bezogen auf das getrocknete Produkt) im ersten Waschwasser. Die löslichen und untoxischen Salze sind damit bereits so weit aus dem antaclden Wirkstoff entfernt, dalJ dieser unmittelbar verwendet werden kann.
In der Praxis wird höchstens zweimal gewaschen. Der Sulfatgehalt des bei 110" C 4 Stunden getrockneten, antaclden Produktes Hegt Im Bereich von 5'\. bis 25'v. bevorzugt im Bereich von IO'\, bis 20'\..
Tabelle Versuchsreihe Mg(OH)2 mit AI2(S04b · 18H2O
Zur Ermittlung des optimalen, molaren Atomverhälinlsses (d. h. Im Endprodukt möglichst lange Pufferungszelt über pH = 3,0 und kein Anstieg des pH-Wertes über 5,0 bei der Bestimmung des Säurebindungsvermögens nach K. Schaub) von Magnesium zu Aluminium bei den Ausgangsmaterialien kann man eine Versuchsreihe durchführen. Dabei werden stets gleiche Mengen ' Mg(OH)2 mit steigenden Mengen Aluminiumsulfat unter -, sonst konstanten Reaktionsbedingungen umgesetzt.
In der Tabelle sind die Ergebnisse dieser Versuchsreihe zusammengefaßt.
Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt: 2 g Mg(OH), werden In 18 c Wasser suspendiert. AI1(SO4)I · 18HiO wird im molaren Verhältnis elngevvo gen und Im Wasser ad 80 g gelöst, dann wird die Lösung unter Rühren zu Mg(OH h-Suspension gegeben. Das Reaklionsgemisch wird 3 Stunden gerührt; dabei wiril der pH-Wert des Reaktionsgemisches laufend gemessen. Der Niederschlag wird mittels G3-Fritte unter vermindertem Druck abliliriert und zweimal mit 50 ml Wasser gut ausgewaschen. Anschließend wird mittels durchströmender Luft gut getrocknet.
Schließlich wird das auf diese Welse gewonnene nnlacide Produkt auf sein Säurebindungsvermögen nach
K. Schaub untersucht. (Pharmaceuticu Acta Helvetica 1963. Vol. 38 S. 16):
Das Ergebnis der Versuche Ist in der Tabelle wiedergegeben:
Atomverhältnis Mg: Al
in den Ausgangs-
materia'ier. 		pH-Wert des
Reaktionsgemisches
nach Ende der Reaktion 		Ausbeute nach
Trocknen
110° C/4 Stunden 		Säurebindungsvermögen
Pufferungszeit
über pH = 3,0 		pH-Wert-Spitze
nach 20 Minuten
1 Mg : 0,60 Al 6,0 2,18 g 140 Min. 5,1
1 Mg : 0,65 Al 6,0 2,59 g 150 Min. 5,0
1 Mg : 0.70 Al 5,7 2,67 g 150 Min. 4,1
1 Mg : 0.75 Al 5,4 2,79 g 150 Min. 3,9
1 Mg : 0,80 Al 4,2 3,05 g 160 Min. 3,6
1 Mg : 0,85 Al 4,0 2,50 g 120 Min. 3,8
Das Atomverhaitnis wurde wie folgt berechnet:
2 g Mg(OH)2 = 0.03429 Mol Mg
8 g Al2(SCV), · 18H2O = 0,01200 Mol
AI2(SO4), 18H2O = 0,02400 Mol Al das entspricht einem Atomverhältnis in den Ausgangsmaterialien Mg : Al = 1 :0.7
Bei zu niedrigen Al-Sulfat-Mengen treten die nachteiligen Eigenschaften von Mg(OH)2 bezuglich der Säurebindung auf (d. h. pH-Wert-Spitze über 5,0!).
Bei zu großem Überschuß an Aluminiumsulfat kann das Mg(OH)2 völlig aufgelöst werden, nur AI(OH), als schwer filtrierbares Gel vorliegen oder im Extremfall sogar als klare Lösung.
Das günstigste Atomverhältnis läßt sich durch Auswertung der Werte für Ausbeute, Pufferungszeit und pH-Wert-Spitze leicht ermitteln. Man wählt dasjenige Atomverhälinfs innerhalb des bevorzugten pH-Bereichs ίρΗ-Wert-Spltze) dem bei günstigster Ausbeute die längste Pufferungszeit zugeordnet ist.
Durch Fällung hergestellte gelartige Aluminium- bzw.
Magnesiumhydroxide sind aufgrund ihrer Struktur äußerst schwer filtrierbar. Es hat sich ütwraschend gezeigt, daß das erfindungsgemäße Verfahren diesen Nachteil nicht zeigt und insbesondere in den bevorzugten Verfahrensbereichen ein ausgezeichnet fiitrierbares und elutionsfähiges Produkt liefert. Dies ist ein weilerer erheblicher technischer Vorteil gegenüber dem Stand der Technik
Der erfindungsgemäße antacide Wirkstoff kann nach schonender Trocknung unmittelbar in an sich bekannter Weise zu festen oralen Zubereitungsformen wie z. B. Kapseln, Dragees, Granulaten oder vorzugsweise Tabletten verarbeitet werden. Bei der Herstellung der festen oralen Zubereitungsformen werden in üblicher Weise Hilfs- und Trägerstoffe, wie z. B. Stärke, Lactose, Man nit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren wie z. B. Stearinsäure und ihre Salze bzw. Ester, Gelatine Agar-Agar, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere wie
/.. B. l'olyiilhylenglykol verwendet. Cewünschtenfalls können die Zubereitungen auch zusätzlich Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten. Die Zubereitung wird vorzugsweise so dosiert, daß die Dosierungseinheit 0,3 bis 1,0 g anlaeides Produkt enthüll. Man kann I bis 2 EInheiten dieser Zubereitung Im Absland von I bis 2 Stunden mehrmals litglich applizleren, da diese völlig untoxisch ist.
Der »rflndungsgemillie antacide Wirkstoff eignet sich in leucniem oder trockenem Zustand auch hervorragend zur Herstellung von Suspensionen, wobei neben den obengenannten Illllsmitteln zusätzlich Verdickungsmittel und übliche Suspensionsstabilisatoren zugegeben werden. Suspensionen sind allgemein bevorzugte Darrelchungsformcn für Antacida. weshalb diese im Rahmen der Erfindung besonders beansprucht werden.
Die flüssigen Zubercltungsformen enthalten pro Milliliter etwa 0.1 bis 0,2 g antacldes Produkt. Man erhiili so günstig zu applizierende Dosiselnheltcn von etwa 6 ml, die einem Teelöffel entsprechen. Auch hier werden, abhängig von der Schwere des Krankheltsblldes im Abstand von I bis 2 Stunden mehrmals täglich I bis 2 Dosis-Einheiten appli/lcrt.
Der erfindungsgemalJe antacide Wirkstoff liißt sich auch im feuchten Zustand als flüssige Arzneiform zubereiten, so daß Trocknungsmaßnahmen entfallen können.
Der erl'indungsgcmiiße Wirkstoff besitzt außerdem den großen Vorteil, daß er sich mit den üblichen Konservierungsmitteln, die praktisch nur Im schwach sauren bis neutralen pH-Bereich wirksam sind, konservieren CiUi. Wie oben beschrieben, zeichnen sich wiißrige Suspensionen drs Wirkstoffs gerade durch einen schwach sauren bis schwach basischen pH-Bereich aus. wührend alle herkömmlichen Zubereitungen, soweit bekannt, einen deutlich basischen pH-Wert aufweisen. So kann man den erlindungsgemäßen Wirkstoff in wäßriger Suspension beispielsweise durch Sorbinsäure, Benzoesäure oder PHB-Ester konservieren, die im basischen Bereich ihre Wirksamkeil verlieren.
Für die Herstellung von festen Arzneiformen ist ein schonendes Trocknungsverfahren einzusetzen, d. h. die thermische Belastung sollte möglichst gering sein.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne Einsalzmöglichkeilen und Verlahrcnsparameter zu beschränken:
Beispiel I
0.012 Mol Aluminiumsulfat mit variabler Menge Kristallwasser werden unter Rühren in 42 ml Wasser unier leichtem Erwärmen bis ca. 50° C gelöst. 0,034 Mol Magnesiumhydroxid, suspendiert in 30 ml Wasser, werden unter kräftigem Rühren zur Aluminiumsulfatlösung langsam zugegeben. Nach vollständiger Zugabe der Suspension wird das Reaktionsgeniisch so lange gerührt (etwa 1 Stunde) bis die wäßrige Suspension einen pH-Wert von 5,5 erreicht hat. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck durch eine Gi-Fritte filtriert und unier Resuspension zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Abfillrferen wird der Niederschlag zuerst bei Raumtemperatur, dann 4 Stunden bei 60° C getrocknet.
Ausbeute: 3,0 g
Der pH-Wert einer wäßrigen Suspension beträgt 6,0. Zusammensetzung: 0,02 MoI Aluminium
0,005 Mol Magnesium
Säurebindungsvermögen nach K. Schaub:
Pufferungszeit (über pH = 3,0): 150 Minuten
pH-Wen; nach 20 Minuten: 4,1
Der Verlauf des Säurebindungsvermögens ist unter verschiedenen Bedingungen in Flg. I und Fig. 2 wiedergegeben.
Beispiel 2
I kg Magnesiumhydroxid wird In 14 kg Wasser
suspendiert. Zu dieser Suspension wird eine bei 60' C hergestellte Lösung von 4 kg Aluminiumsulfat IAI1(SO4), · I8II,O| In 21 Liter Wasser unter Rühren zugegeben.
Nach 3 Stunden Rühren stellt sich im Reaktionsgemlsch ein pll-Wert von 5.8 ein.
Das Reaktionsgemisch wird sodann unter vermlnder-Ij tem Druck abflltrieri und zweimal mit je 15 Liter Wasser unter Resuspendieren gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 3,5 kg.
Beispiel 3
22.3 g Aluminiumsulfat [AIj(SO4)I 18HjO) werden In 750 g Wasser gelöst.
Anschließend wird unter Rühren 60 g Magneslumhydroxid in pulverisierter Form eingestreut. Es wird so lange gerührt, bis sich im Reaktionsgemisch ein pH-Wert von 4,7 eingestellt hat.
Die Fällung wird über eine Gi-Glasfrlue unter vermindertem Druck abfiltriert, mit ca 200 ml Wasser zweimal gut nachgewaschen und abschließend mit durchströmender Luft getrocknet.
Ausbeute: ca. 480 g.
Beispiel 4
39 g Magnesiumoxid werden in 0,5 Liter Wasser suspendiert.
Parallel dazu werden 240 g Aluminiumsulfat (AI2(SO4), ■ 18H2Ol In 0,7 Liter Wasser gelöst und anschließend unter Rühren der Magnesiumoxid-Suspension zugesetzt.
Das Gemisch wird solange gerührt, bis ein pH-Wert von 4,3 erreicht ist.
Nach zweimaligem Waschen mit je 200 ml Wasser wird das Produkt abliätriert und bei 30° C getrocknet.
Ausbeute: 300 g.
In den nachfolgenden Darstellungen Fig. I bis Fig. 3 ist das Säureblndungsvermögen (nach K. Schaub) des Beispiels 1 und eine Vergleichsmischung dargestellt.
Fig. 1 zeigt das Säurebindungsvermögen des Wirkstoffs nach Beispiel I in einer Dosierung von 3 g und 4,5 g Trockensubstanz. Man erkennt, daß nach etwa 15 Minuten ein sehr flaches pH-Maximum von etwa pH 4,4 erreicht wird, das nach weiteren 15 Minuten praktisch in eine Gerade ausläuft. Ein deutlicher pH-Abfall ist erst nach etwa 130 bzw. 180 Minuten (Tabelle) erkennbar.
Fig. 2 zeigt eine Vergleichskurve des Wirkstoffs nach Beispiel 1, wobei erkennbar ist, daß ein 3 Monate gelagertes Produkt nur geringe Aktivitätsverluste aufweist.
Fig. 3 zeigt den Kurvenverlauf des Säurebindungsvermögens einer herkömmlichen Mischung, bestehend aus 5 mMol Magnesiumhydroxid und 20 mMol Aluminiumhydroxid-Gel. Man erkennt deutlich das unerwünschte pH-Maximum, wobei bei dem 24 Stunden alten Präparat bereits nach 5 Minuten der pH von 5 überschritten wird. Es ist weiter ersichtlich, daß der pH-Wert in weniger als einer Stunde wieder unter 3 absinkt.
Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung eines antaciden Wirkstoffs auf Magnesium-Aluminiumhydroxid-Basis durch Reaktion mindestens einer basischen Magnesiumverbindung mit Aluminiumsulfat In wäßriger Lösung und in bestimmtem Mengenverhältnis, dadurch gekennzeichnet, daß man Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid im Atomverhält- nls 1: 1 bis 3 : 1 (Mg : AI) mit der Lösung von Aluminiumsulfat umsetzt, bis der pH-Wert den Bereich zwischen 4,0 und 7,0 erreicht hat, worauf wasserlösliche Bestandteile in an sich bekannter Weise aus dem Gemisch entfernt werden und dieses isoliert und gewünschtenfalls getrocknet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsprodukte im Atomverhältnis (Mg : Al) von 1,3 : 1 bis 2 : 1 eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung beendet, wenn das Reaktionsgemisch einen pH-Wert zwischen 5,0 und 6,5 erreicht hat.
4. Antacider Wirkstoff, hergestellt gemäß Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3.
5. Verwendung eines nach Anspruch I, 2 oder 3 hergestellten antaciden Wirkstoffs bei der Bekämpfung von Magen- und Daivnerkrankungen und der Hyperazidität.
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