DE69032083T2

DE69032083T2 - Carbamoylderivate

Info

Publication number: DE69032083T2
Application number: DE69032083T
Authority: DE
Inventors: Robert Toms Jacobs
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-12-10
Publication date: 1998-07-16
Anticipated expiration: 2010-12-11
Also published as: JPH0770061A; CA2031897A1; HUT56345A; BG50606A3; DE69032083D1; FI906084A0; HK1003830A1; ZA909898B; GB8927981D0; IE904448A1; YU233090A; TW219329B; CN1025786C; FI906084L; GB2238790A; KR100192999B1; DK0432984T3; JPH0822849B2; PT96154B; PL166516B1

Description

Die Erfindung betrifft neue Carbamoyl-Derivate, und zwar insbesondere neue 5-(2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-Derivate, welche die pharmakologischen Wirkungen eines oder mehrerer der als Leukotriene bekannten Arachidonsäure-Metaboliten antagonisieren (im folgenden als "Leukotrien-antagonistische Eigenschaften" bezeichnet). Die neuen Derivate sind immer dann verwendbar, wenn ein derartiger Antagonismus erwünscht ist. Daher sind diese Verbindungen zur Behandlung solcher Erkrankungen verwendbar, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen, beispielsweise zur Behandlung von allergischen oder entzündlichen Erkrankungen oder von entotoxischen oder traumatischen Schockzuständen. Die Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die neuen Derivate enthalten und für derartige Behandlungen verwendet werden, Verfahren zu ihrer Anwendung und Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen Derivate.
In der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 220 066 ist eine Reihe von Carbamoyl- Heterocyclen offenbart, welche 5-Carbamoylindol-Derivate der Formel Ia (die Formel ist im Anschluß an die Beispiele zusammen mit den anderen mit römischen Ziffern bezeichneten Formeln angegeben) umfaßt, wobei u.a. R¹ (2-10C)Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Fluor-Substituenten enthält, umfaßt, Ra Wasserstoff oder Methyl ist, Rc Wasserstoff oder (1-4C)Alkoxy ist, Rd Wasserstoff und (1-10C)Alkyl umfaßt, und M einen Rest der Formel -CO.NH.SO&sub2;R&sup6; umfaßt, wobei die Werte für R&sup6; (1-12C)Aryl umfassen, das einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl ausgewählt sind, sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon. Es wurde nun gefunden, und dies ist die Grundlage der beanspruchten Erfindung, daß neue Carbamoyl-Derivate der Formel Ia, bei denen R¹ 2-Methyl- 4,4,4-trifluorbutyl ist und die anderen Gruppen die unten definierten konkreten Werte haben, besonders günstige Leukotrien-antagonistische Eigenschaften haben.
Erfindungsgemäß wird ein 5-(2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-Derivat der Formel I sowohl in racemischer Form als auch in Form eines im wesentlichen reinen Enantiomers, insbesondere der (R)-Form, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereitgestellt.
Es ist klar, daß aufgrund des asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatoms in der 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl-Gruppe die Verbindung der Formel I in optisch aktiven und racemischen Formen vorliegen und isoliert werden kann. Die Verbindung kann Polymorphismus zeigen. Die Verbindung kann Solvate bilden. Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung jede beliebige racemische, optisch aktive oder polymorphe Form oder Solvat oder Gemische daraus umfaßt, welche Leukotrien-antagonistische Eigenschaften besitzt, wobei im Stand der Technik gut bekannt ist, wie optische aktive Formen hergestellt werden (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optischen aktiven Ausgangsmaterialien) und wie die Leukotrien-antagonistischen Eigenschaften mit den im folgenden beschriebenen Standardtests bestimmt werden. Es kann bevorzugt sein, die Verbindung der Formel I in einer Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie beispielsweise mindestens 95 %, 98 % oder 99 % enantiomeren Überschuß (ee) der (R)-Form enthält.
Vorzugsweise hat die 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl- Gruppe die optisch aktive (R)-Form.
Konkrete Formen der Verbindung der Erfindung sind in den Beispielen beschrieben und können entweder in Form der freien Säure oder als entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz verwendet werden.
Beispiele für geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind Salze, die mit Basen gebildet werden, die ein physiologisch akzeptables Kation bilden, beispielsweise Alkalimetall(insbesondere Lithium, Natrium und Kalium)-, Erdalkalimetall(insbesondere Calcium und Magnesium)-, Aluminium- und Ammoniumsalze, sowie Salze, die mit geeigneten organischen Basen wie Triethylamin, Morpholin, Piperidin und Triethanolamin hergestellt wurden.
Eine Verbindung der Formel I kann nach Verfahren hergestellt werden, welche im chemischen Stand der Technik zur Herstellung von strukturell analogen carbocyclischen Verbindungen gut bekannte Verfahren umfassen. Derartige Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, nämlich wie oben definiert, werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt, und durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, in denen die allgemeinen Reste die definierten Bedeutungen haben:
(A) Eine entsprechende Verbindung der Formel II, bei der T Carboxy ist (diese Verbindung wird im folgenden mit "Benzoesäure der Formel II" bezeichnet) wird mit 2-Methylbenzolsulfonamid in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umgesetzt, oder ein reaktives Derivat einer Benzoesäure der Formel II wird mit 2-Methyl-benzolsulfonamid umgesetzt, oder ein Salz davon.
So kann beispielsweise eine freie Benzoesäure der Formel II mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, oder mit einem Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz davon, gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Base, beispielsweise 4- Dimethylaminopyridin, und mit 2-Methylbenzolsulfonamid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 50ºC, vorzugsweise aber bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur, umgesetzt werden.
Alternativ kann ein reaktives Derivat einer Benzoesäure der Formel II, beispielsweise ein Säurehalogenid (z.B. das Säurechlorid), Säureanhydrid oder ein gemischter Säureanhydrid (beispielsweise der mit N,N-Diphenylcarbaminsäure und der Benzoesäure der Formel II durch Umsetzung mit dem Natriumsalz der letzteren Säure mit N,N-Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid gebildete), mit einem Alkalimetallsalz (beispielsweise dem Lithium-, Natrium-, oder Kaliumsalz) von 2-Methylbenzolsulfonamid, bequemerweise bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, umgesetzt werden.
Eine Benzoesäure der Formel II, bei der T eine Carboxy- Gruppe ist, ist erhältlich, indem ein geeigneter Benzoesäureester der Formel II, bei dem T COORh ist, wobei Rh eine bequem zu entfernende Säure-Schutzgruppe ist (diese Verbindung wird nachstehend mit "Benzoesäureester der Formel II" bezeichnet), beispielsweise Phenyl, Benzyl oder (1-6C)Alkyl, das gegebenenfalls einen Acetoxy-, (1-4C)Alkoxy- oder (1-4C)Alkylthio-Substituenten trägt, abgebaut wird. Ein besonderer Wert für Rh ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Methylthiomethyl, Phenyl oder Benzyl. Ein bevorzugter Wert für Rh ist Methyl.
Es ist klar, daß der Abbau eines Benzoesäureesters der Formel II unter Anwendung eines beliebigen einer Vielzahl von auf dem Fachgebiet der organischen Chemie gut bekannten Verfahren durchgeführt werden kann. Ein bevorzugtes Verfahren zum Abbau eines Esters der Formel II umfaßt die Umsetzung des Esters mit einer geeigneten Base, beispielsweise wie in Beispiel 1.f. beschrieben. Wenn ein derartiges Verfahren eingesetzt wird, ergibt sich die resultierende Benzoesäure der Formel II, bei der T eine Carboxy-Gruppe ist, am Anfang in Form des entsprechenden Salzes der zur Hydrolyse verwendeten Base und kann als solches isoliert oder durch ein herkömmliches Ansäuerungsverfahren in die freie Säure umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer geeigneten starken Säure wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure.
(B) 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin wird mit einer Carbonsäure der Formel III, bei der U Carboxy ist (diese Verbindung wird im folgenden mit "Indolcarbonsäure der Formel III" bezeichnet) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder mit einem reaktiven Derivat einer Indolcarbonsäure der Formel III acyliert. Dem Fachmann ist klar, daß die Verwendung von racemischem 2-Methyl-4,4,4- trifluorbutylamin ein racemisches Carbamoyl-Derivat der Formel I ergibt, und daß die Verwendung von im wesentlichen enantiomerenreinem 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin ein entsprechendes, im wesentlichen enantiomerenreines Carbamoyl-Derivat der Formel I ergibt.
So kann beispielsweise eine Indolcarbonsäure der Formel III mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, beispielsweise mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, oder mit einem Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz davon, umgesetzt werden, und zwar gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Base, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin, und mit 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin, oder mit einem Salz davon, insbesondere einem Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz, und zwar gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Base, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin, nämlich in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 85ºC, z.B. in Tetrahydrofuran bei oder in der Nähe von 67ºC.
Alternativ kann ein reaktives Derivat einer Indolsäure der Formel III, beispielsweise ein Säurehalogenid (z.B. das Säurechlorid), Säureanhydrid oder gemischter Säureanhydrid (beispielsweise der mit Ethylchlorformiat in Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin gebildete) oder eine niederer Alkylester (beispielsweise der Methylester), als Acylierungsmittel verwendet werden, und zwar bequemerweise zusammen mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan.
Eine Indolcarbonsäure der Formel III, bei der U eine Carboxy-Gruppe ist, ist durch Abbau eines geeigneten Indolesters der Formel III, bei dem U COORj ist, wobei Rj eine bequem zu entfernende Säure-Schutzgruppe bedeutet (diese Verbindung wird im folgenden mit "Indolester der Formel III" bezeichnet), beispielsweise Phenyl, Benzyl oder (1-6C)Alkyl, das gegebenenfalls einen Acetoxy-, (1-4C)Alkoxy- oder (1-4C)Alkylthio-Substituenten trägt, erhältlich. Ein besonderer Wert für Rj ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Methylthiomethyl, Phenyl oder Benzyl. Bevorzugte Werte für Rj umfassen Methyl und Benzyl.
Es ist klar, daß der Abbau eines Indolesters der Formel III unter Anwendung eines beliebigen einer Vielzahl von auf dem Fachgebiet der organischen Chemie gut bekannten Verfahren durchgeführt werden kann. Ein bevorzugtes Verfahren zum Abbau eines Indolesters der Formel III umfaßt die Umsetzung des Esters mit einer geeigneten Base, beispielsweise wie in Beispiel 3.c. beschrieben. Wenn ein derartiges Verfahren eingesetzt wird, ergibt sich die resultierende Indolcarbonsäure der Formel III, bei der U eine Carboxy-Gruppe ist, am Anfang in Form des entsprechenden Salzes der zur Hydrolyse verwendeten Base und kann als solches isoliert oder durch ein herkömmliches Ansäuerungsverfahren in die freie Säure umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer geeigneten starken Säure wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure.
Das neue 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin, und zwar sowohl in racemischer Form als auch in Form eines im wesentlichen reinen Enantiomers, insbesondere der (R)-Form (vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes isoliert, beispielsweise als Hydrochlorid), und seine Herstellung bilden weitere Aspekte der Erfindung, und zwar aufgrund der Verwendbarkeit als chemisches Zwischenprodukt. Das neue Amin kann in racemischer oder optisch aktiver Form aus 4,4,4-Trifluorbuttersäure oder einem Ester davon, beispielsweise dem Ethylester, wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden. So werden in Beispiel 1, Teile g.-j. und Teile k.-u. zwei ähnliche Verfahren zur Herstellung von racemischem 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin-Hydrochlorid beschrieben. Die Herstellung des optisch aktivenen (R)-2- Methyl-4,4,4-trifluorbutylamins, das in Form des Hydrochloridsalze isoliert wird, unter Verwendung des chiralen Hilfsreagenzes (4R,5S)-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon wird in Beispiel 2, Teile a.-g. beschrieben.
Wenn eine Verbindung der Formel I in im wesentlichen enantiomerenreiner Form erforderlich ist, ist sie nach einem Verfahren erhältlich, bei dem enatiomerenreine Ausgangsmaterialien verwendet werden, nämlich wie oben beschrieben, oder indem die gewünschte optisch aktive Form unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens abgetrennt wird. Wenn eine Verbindung der Formel I erhalten wird und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon erforderlich ist, kann das pharmazeutisch akzeptable Salz erhalten werden, indem die Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base, die ein physiologisch akzeptables Kation liefert, umgesetzt wird.
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren können nach Verfahren hergestellt werden, die ausgewählt sind unter Standardverfahren der organischen Chemie, Verfahren, die der Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, und Verfahren, die den oben beschriebenen Verfahren und denen in den Beispielen beschriebenen analog sind.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln II und III können bequem von Indol-5-carbonsäure (Formel IV, wobei U Carboxy ist) ausgehend hergestellt werden. So kann die Säure der Formel IV, bei der U Carboxy ist, nach einem herkömmlichen Verfahren zur Herstellung eines entsprechenden Esters der Formel IV, bei dem U den Wert COORj hat und Rj wie oben definiert ist, verestert werden. Ein Ester der Formel IV, bei dem U COORj ist, kann in der Position 3 des Indols unter Verwendung eines α-Brom-toluylsäureesters der Formel V, bei dem T COORh ist und Rh die oben definierten Werte hat, unter Anwendung eines Verfahrens substituiert werden, das dem in Beispiel 1.b. beschriebenen ähnelt, so daß sich ein entsprechender Diester der Formel VI ergibt, bei dem T COORh und U COORj ist. Ein α-Bromtoluylsäureester der Formel V kann nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise wie in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 220 066 oder in US-Patent 4 859 692 beschrieben. Ein Diester der Formel VI kann durch Alkylierung an der Position 1 des Indols in einen entsprechenden Diester der Formel VII umgewandelt werden, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.c. beschriebenen ähnelt und unter Verwendung eines herkömmlichen Alkylierungsmittels, beispielsweise Methyljodid.
Durch selektive Umwandlung der Ester-Gruppe der Formel COORj in eine Carboxy-Gruppe kann ein Diester der Formel VII, bei dem T COORh und U COORj ist, in eine entsprechende Indolcarbonsäure der Formel VII, bei der T COORh und U Carboxy ist, umgewandelt werden. Beispielsweise kann ein Diester der Formel VII, bei dem T COORh ist, wobei Rh Methyl und U COORj ist, wobei Rj Benzyl bedeutet, in eine entsprechende Indolcarbonsäure der Formel VII, bei der U Carboxy und T COORh ist, wobei Rh Methyl bedeutet, umgewandelt werden, und zwar durch Hydrogenolyse der Benzyl-Gruppe unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1.d. beschriebenen ähnelt. Die sich ergebende Indolcarbonsäure der Formel VII kann in einen entsprechenden Benzoesäureester der Formel II, bei dem T COORh ist, als Ausgangsmaterial umgewandelt werden, indem ein Verfahren angewendet wird, das dem von Abschnitt (B) oben ähnelt, nämlich beispielsweise wie in Beispiel 1.e. und Beispiel 2.h. beschrieben. Es ist klar, daß sich durch die Verwendung von racemischem 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin ein racemischer Benzoesäureester der Formel II ergibt und daß sich durch die Verwendung von im wesentlichen enantiomerenreinen Amin ein im wesentlichen enantiomerenreiner Benzoesäureester der Formel II ergibt.
Alternativ kann durch selektive Umwandlung der Ester-Gruppe der Formel COORh in eine Carboxy-Gruppe ein Diester der Formel VII, bei dem T COORh und U COORj ist, in eine entsprechende Benzoesäure der Formel VII, bei der T Carboxy und U COORj ist, umgewandelt werden. Beispielsweise kann ein Dimethylester der Formel VII, bei dem T COORh und U COORj ist, wobei sowohl Rh als auch Rj Methyl bedeuten, selektiv durch ein Verfahren hydrolysiert werden, das dem in Beispiel 3.a. beschriebenen ähnelt, so daß sich eine Benzoesäure der Formel VII ergibt, bei der T Carboxy und U COORj ist, wobei Rj Methyl bedeutet. Die sich ergebende Benzoesäure der Formel VII kann in einen Indolester der Formel III, bei dem U COORj ist, als Ausgangsmaterial umgewandelt werden, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem im obigen Abschnitt (A) ähnelt, nämlich wie in Beispiel 3.b. beschrieben.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II, bei denen T Carboxy oder COORh ist, und zwar sowohl in racemischer Form als auch in im wesentlichen enantiomerenreiner Form, sind neu und werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt, und zwar aufgrund ihrer Verwendbarkeit als chemische Zwischenprodukte. Wenn ein Ausgangsmaterial der Formel II erforderlich ist, das im wesentlichen enantiomerenrein ist, ist dem Fachmann klar, daß das Ausgangsmaterial unter Verwendung von im wesentlichen enantiomerenreinen 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin hergestellt werden kann, oder daß das racemische Ausgangsmaterial durch ein herkömmliches Verfahren aufgetrennt werden kann.
Wie bereits angegeben, besitzt die Verbindung der Formel I Leukotrien-antagonistische Eigenschaften. Sie antagonisiert somit mindestens eine der Wirkungen eines oder mehrerer der als Leukotriene bekannten Arachidonsäure-Metaboliten, beispielsweise C&sub4;, D&sub4; und/oder E&sub4;, die als starke Spasmogene (insbesondere in der Lunge) bekannt sind, welche die Gefäßpermeabilität erhöhen und bei der Pathogenese von Asthma und Entzündungen sowie beim endotoxischen Schock und beim traumatischen Schock eine Rolle spielen. Die Verbindung der Formel I ist daher zur Behandlung von Erkrankungen verwendbar, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen und bei denen die Antagonisierung von deren Wirkung erwünscht ist. Derartige Erkrankungen umfassen beispielsweise allergische Lungenerkrankungen wie Asthma, Heufieber und allergische Rhinitis und bestimmte entzündliche Erkrankungen wie Bronchitis, ektopisches und atopisches Ekzem und Psoriasis sowie die vasospastische kardiovaskuläre Krankheit und endotoxische und traumatische Schockzustände.
Die Verbindung der Formel I ist ein starker Leukotrien- Antagonist und immer dann verwendbar, wenn eine derartige Wirkung erwünscht ist. Beispielsweise ist die Verbindung der Formel I als pharmakologischer Standard zur Entwicklung und Standardisierung von neuen Krankheitsmodellen und Assays bei der Entwicklung von neuen therapeutischen Mitteln zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen, verwendbar.
Bei der Verwendung zur Behandlung einer oder mehrerer der oben erwähnten Erkrankungen wird die Verbindung der Formel I im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, welche eine oben definierte Verbindung der Formel I in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält, wobei die Zusammensetzung an den gewählten besonderen Verabreichungsweg angepaßt ist. Derartige Zusammensetzungen werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Sie sind unter Anwendung von herkömmlichen Verfahren und Arzneimittelträgern und Bindemitteln erhältlich und können in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung, in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion, in Form von Aerosolen oder Vernebelungslösungen oder -suspensionen zur Verabreichung durch Inhalation und in Form von Pulvern in Verbindung mit pharmazeutisch akzeptablen inerten festen Verdünnungsmitteln wie Lactose zur Verabreichung durch Isufflation vorliegen. Wenn eine feste Form einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, kann die Verwendung einer amorphen Form bevorzugt sein, welche amorphe Form hergestellt werden kann, indem eine wäßrige Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, zu einer Lösung des Natriumsalzes der Verbindung der Formel I in einem Alkohol- Wasser-Gemisch, beispielsweise in einem Methanol-Wasser- Gemisch, gegeben wird, um die Verbindung der Formel I auszufällen.
Zur oralen Verabreichung kann bequemerweise eine Tablette oder Kapsel verwendet werden, die bis zu 250 mg (und typischerweise 5 bis 100 mg) der Verbindung der Formel I enthält. Auf ähnliche Weise kann zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension verwendet werden, die bis zu 10 % G/G (und typischerweise 0,05 bis 5 % G/G) der Verbindung der Formel I enthält.
Die Dosis der zu verabreichenden Verbindung der Formel I wird notwendigerweise nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Prinzipien variiert, wobei der Verabreichungsweg und die Schwere des Zustandes und die Größe und das Alter des Patienten, der behandelt wird, berücksichtigt werden. Im allgemeinen wird jedoch die Verbindung der Formel I einem Warmblüter (beispielsweise einem Menschen) so verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,01 bis 25 mg/kg (und gewöhnlich 0,1 bis 5 mg/kg) aufgenommen wird.
Die Leukotrien-antagonistischen Eigenschaften der Verbindung der Formel I können unter Anwendung von Standardtests gezeigt werden. So können sie beispielsweise in vitro gezeigt werden, indem das Standardverfahren unter Verwendung von Trachea-Streifenpräparationen aus Meerschweinchen angewendet wird, daß von Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211, 436) und außerdem in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 220 066 und im US- Patent 4 859 692 beschrieben wurde.
Die Selektivität der Wirkung der Verbindungen als Leukotrien-Antagonisten, und zwar im Gegensatz zu unspezifischen Beruhigungsmitteln für die glatte Muskulatur, kann demonstriert werden, indem das obige In-vitro- Verfahren unter Verwendung des unspezifischen Spasmogens Bariumchlorid in einer Konzentration von 1,5 x 10&supmin;³ M, wieder in Gegenwart von 5 x 10&supmin;&sup6; M Indomethacin, durchgeführt wird.
Alternativ können die antagonistischen Eigenschaften der Verbindung der Formel I in vitro mit dem von Aharony (Fed. Proc. 1987, 46, 691) beschriebenen Rezeptor-Liganden- Bindungsassay gezeigt werden. Nach diesem Verfahren werden Membranfraktionen, welche die LTD&sub4;/E&sub4;-Rezeptoren enthalten, aus dem Lungenparenchym von Meerschweinchen präpariert und 30 min bei 22ºC mit 1 nM ³H-LTD&sub4; in Abwesenheit oder in Gegenwart des untersuchten Antagonisten inkubiert. Die spezifische Bindung, die unter Bedingungen bestimmt wird, durch die der enzymatische Metabolismus von ³H-LTD&sub4; verhindert wird, ist das Nettoergebnis der gesamten ³H- LTD&sub4;-Bindung abzüglich der in Gegenwart eines 1-2000-fachen Überschusses an unmarkiertem LTD&sub4; bestimmten unspezifischen Bindung. Jeder Assay wird zweifach durchgeführt, und die Ergebnisse (Ki-Werte) sind typischerweise der Mittelwert mehrerer derartiger Bestimmungen in individuellen Rezeptor- Chargen.
Die prozentuale Inhibition durch einen untersuchten Antagonisten im Verhältnis zur Bindung der Kontrolle (Träger alleine) wird ausgedrückt als Fraktion der log [Antagonisten]-Konzentration (in molaren Einheiten) und der halbmaximalen Inhibition (IC&sub5;&sub0;), die durch computer- gestützte nicht-lineare Kleinste-Quadrate-Analyse bestimmt wurde. Die Bindungskonstanze (Ki) wird dann mit der Cheng- Prusoff-Gleichung aus IC&sub5;&sub0; berechnet:
wobei [L] die ³H-LTD&sub4;-Konzentration und Kd die Affinitätskonstante von LTD&sub4; für diesen Rezeptor ist, die für jede Charge separat bestimmt wird (Biochem. Pharmacol 1973, 22, 3099-3108).
Im allgemeinen haben die untersuchten Verbindungen der Formel I in einem der obigen Tests bei einer Konzentration von etwa 10&supmin;&sup8; M oder viel weniger eine statistisch signifikante Wirkung als LTC&sub4;-, LTD&sub4;- und/oder LTE&sub4;- Antagonisten. Beispielsweise wurde für die Verbindung von Beispiel 2 typischerweise ein pKi-Wert von 9,4 bestimmt.
Die Wirksamkeit als Leukotrien-Antagonist kann ferner in vivo in Labortieren demonstriert werden, beispielsweise mit einem Routine-Meerschweinchen-Aerosol-Test, der von Snyder et al. (J. Pharmacol. Methods 1988, 19, 219) beschrieben wurde. Dieser Test kann die besonders günstigen Leukotrien- antagonistischen Eigenschaften des Carbamoyl-Derivats der Formel I zeigen. Nach diesem Verfahren werden Meerschweinchen mit der Testverbindung in Form einer Lösung in Poly(ethylenglykol) (im allgemeinen 1 h) vordosiert, worauf sie der Einwirkung eines Leukotrien-LTD&sub4;-Aerosols ausgesetzt werden (begonnen wird mit 2 ml einer Lösung mit 30 ug/ml), wobei die Wirkung der Testverbindung auf die Durchschnittsdauer der durch Leukotrien ausgelösten Veränderung des Atmungsmusters (z.B. Beginn der Dyspnoe) aufgezeichnet und mit der von undosierten Kontroll- Meerschweinchen verglichen wird. Der durch eine Testverbindung hervorgerufene prozentuale Schutz wurde aus der zeitlichen Verzögerung bis zum Beginn der Dyspnoe im Vergleich zu Kontrolltieren berechnet. Typischerweise wurde eine ED&sub5;&sub0; von 1,1 umol/kg für die Verbindung von Beispiel 2 im Anschluß an die orale Verabreichung bestimmt, ohne daß es irgendwelche Anzeichen für unerwünschte Nebenwirkungen bei mehreren Vielfachen der minimal wirksamen Dosis gab. Zum Vergleich wurde für die Verbindung der Formel Ia, bei der R¹ Cyclopentylmethyl, Ra Wasserstoff, Rd Methyl, Rc Methoxy und M ein Rest der Formel -CO.NH.SO&sub2; ist, wobei R&sup6; 2-Methylphenyl bedeutet (Beispiel 10 der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 220 066) eine orale ED&sub5;&sub0; von 19,2 umol/kg bestimmt.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nichtbeschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, sofern nichts anderes angegeben ist, allgemein folgendes gilt:
(i) Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben, Arbeitsvorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25ºC, luft- oder feuchtigkeitsempfindliche Umsetzungen wurden unter einer Inertatmosphäre (Argon oder Stickstoff) durchgeführt,
(ii) die Abdampfung von Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter verringertem Druck (600 bis 4 000 Pascal, 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt,
(iii) die Blitzchromatographie wurde auf Merck Kieselgel (Art. 9385) durchgeführt und die Säulenchromatographie auf Merck Kieselgel 60 (Art. 7734) [diese Materialien wurden von E. Merck, Darmstadt, Deutschland bezogen], die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Analtech 0,25 mm Silicagel-GHLF-Platten (Art. 21521) durchgeführt, die von Analtech, Newark, DE, USA erhältlich sind, die Gas-Flüssigkeitschromatographie (GLC) wurde auf einer 0,2 mm x 25 m Quarzglas-Kapillarsäule mit 5 % Phenylmethylsilicon als stationärer Phase mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,7 ml/min und dem folgenden Ofentemperaturprogramm durchgeführt: 50ºC, 5 min, dann 10ºC/min ansteigend auf 275ºC, die Injektortemperatur betrug 225ºC und die des Detektors 275ºC, Retentionszueiten (tR) sind in Minuten angegeben,
(iv) im allgemeinen wurde der Verlauf von Umsetzungen durch TLC verfolgt, und die Reaktionszeiten sind nur zur Veranschaulichung angegeben,
(v) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und (Z) bedeutet Zersetzung, die Schmelzpunkte sind die mit den wie beschrieben hergestellten Materialien erhaltenen, Polymorphismus kann zur Isolation von Materialien führen, die bei einigen Präparationen unterschiedliche Schmelzpunkte haben,
(vi) sämtliche Endprodukte waren im wesentlichen TLC- rein und hatten zufriedenstellende Kernmagnetresonanz (NMR)-Spektren und mikroanalytische Daten,
(vii) die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung,
(viii) sofern angegeben, sind die NMR-Daten in Form der δ-Werte der diagnostischen Hauptprotonen in Teile pro Million Teile (ppm) in bezug auf Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben, bestimmt bei 80 MHz, 250 MHz, 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung von CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6; oder CD&sub3;OD als Lösungsmittel, für die Signalform werden herkömmliche Abkürzungen verwendet, beispielsweise s, Singulett, d, Dublett, m, Multiplett, br, breit, usw., die "beobachteten" (statt der berechneten) Verschiebungen für komplexe Signale sind angegeben, außerdem bezeichnet "Ar" eine aromatische Gruppe oder Signal, die Bestimmung des enantiomeren Überschusses (ee) wurde durch ¹&sup9;F-NMR durchgeführt, und zwar unter Verwendung des chiralen Verschiebungsreagenzes 2,2,2-Trifluor-1-(9-anthryl)ethanol-d&sub1;&sub1; (TFAE-d&sub1;&sub1;), die Fluor-Resonanz einer Verbindung der Formel I, gelöst in CDCl&sub3;, die bei etwa -63,8 ppm in bezug auf CFCl&sub3; auftritt, wenn bei 376,5 Mz gemessen wird, ergibt eine größere Verschiebung für das Signal des (R)-Isomers als für das Signal des (S)-Isomers in Gegenwart von zugegebenem (R)-(-)-TFAE-d&sub1;&sub1;,
(ix) die verringerten Drücke sind als absolute Drücke in Pascal (Pa) angegeben, andere Drücke sind als Überdrücke in bar angegeben,
(x) die chemischen Symbole haben ihre üblichen Bedeutungen, im allgemeinen werden die Symbole für die Einheiten des SI-Systems verwendet, die zur Verwendung im SI-System akzeptiert sind (z.B. 1, ml, g, mg, h, min), ferner werden die folgenden Abkürzungen verwendet: V (Volumen), G (Gewicht), Fp. (Schmelzpunkt), Kp. (Siedepunkt),
(xi) Lösungsmittelverhältnisse sind in Volumen:Volumen (V/V) angegeben, und
(xii) die Massenspektren (MS) wurden mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im Chemische- Ionisation(CI)-Modus oder im Elektronenstoß(EI)-Modus aufgenommen, im allgemeinen wird nur der Peak angegeben, der dem Eltern-Ion zuordenbar ist.

Beispiel 1

3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl-1-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid

Eine Lösung von 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4- trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure (250 mg), 4-Dimethylaminopyridin (69,8 mg), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (127 mg) und 2-Methylbenzolsulfonamid (95,4 mg) in Methylenchlorid (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 h gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt, gewaschen (10%ige (G/V) Chlorwasserstoffsäure, Wasser) und eingedampft. Der sich ergebende rosafarbene Schaum wurde in Methylenchlorid gelöst (5 ml), durch einen 0,45 um Membranfilter filtriert und durch Zugabe von Hexan (50 ml) ausgefällt. Der Feststoff wurde durch Filtration unter Erhalt der Titelverbindung (189,2 mg, 57 %) in Form eines blaßpinkfarbenen Pulver gesammelt. Fp.: 147-149ºC.
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S:
C H N
berechnet: 60,48; 5,24; 6,83;
gefunden: 60,39; 5,60; 6,59.
Die Ausgangs-Benzoesäure wurde folgendermaßen hergestellt:

a. Indol-5-carbonsäurebenzylester

Eine Lösung von Indol-5-carbonsäure (68,3 g), Benzylalkohol (64,9 g) und Triphenylphosphin (157,0 g) in Tetrahydrofuran (1,2 l) wurde auf 5ºC abgekühlt und tropfenweise mit Azodicarbonsäurediethylester (90,0 g) behandelt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde die Reaktion 24 h gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether (1 l) aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde unter Erhalt eine gelben Sirups eingedampft, der dann durch Blitzchromatographie durch aufeinanderfolgende Elution mit 2:1, 1:1 und 1:2 Hexan:Methylenchlorid unter Erhalt eines gelbweißen Feststoffs gereinigt wurde. Dieses Material wurde mit 1:1 Hexan:Methylenchlorid (300 ml) trituriert und unter Erhalt von Indol-5-carbonsäurebenzylester in Form eines weißen Feststoffs (74,2 g, 70 %) filtriert.
Fp.: 127-129ºC.
Teil-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 5,39 (s, 2H, CH&sub2;), 6,61 (m, 1H, Indol-H(2)), 8,56 (br, 1H, NH).

b. 4-(5-Benzyloxycarbonylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybezoesäuremethylester

Eine Lösung von Indol-5-carbonsäurebenzylester (86,8 g), 4- Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (89,5 g) und Kaliumjodid (57,4 g) in N,N-Dimethylformamid (900 ml) wurde 10 h auf 80ºC erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Waschfraktionen wurden vereinigt und mit Diethylether extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie durch aufeinanderfolgende Elution mit 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45:50 und 10:40:50 Ethylacetat:Hexan: Methylenchlorid unter Erhalt von 4-Jodmethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (27,8 g), rückgewonnenem Indol-5-carbonsäurebenzylester (29,6 g) und dem Rohprodukt in Form eines gelbbraunen Feststoffs (50,6 g) gereinigt. Durch Behandlung des rückgewonnenen Indol-5-carbonsäurebenzylesters (29,6 g) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) mit 4-Jodmethyl-3- methoxybenzoesäuremethylester (29,8 g) bei 80ºC, und zwar 12 h lang, und sich anschließendes Eindampfen ergab sich ein dunkler Rückstand, der in Diethylether gelöst und mit Wasser gewaschen wurde (3-mal). Die wäßrigen Waschfraktionen wurden vereinigt und mit Diethylether extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie durch aufeinanderfolgende Elution mit 0:1:1, 2:48:50, 5:45:50 und 10:40:50 Ethylacetat:Hexan:- Methylenchlorid unter Erhalt von weiterem Rohprodukt in Form eines gelbbraunen Feststoffs (31,9 g) gereinigt. Das vereinigte Rohprodukt (82,5 g) wurde in Diethylether (400 ml) suspendiert, 30 min auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter Erhalt von 4-(5-Benzyloxycarbonylindol-3- ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester in Form eines bernsteinfarbenen Feststoffs (46,1 g, 31 %) filtriert.
Teil-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): 3,84 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 3,88 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,14 (s, 2H, CH&sub2;), 5,35 (s, 2H, OCH&sub2;), 6,97 (d, 1H, Indol-H(2)), 8,15 (br, 1H, NH), 8,37 (s, 1H, Indol- H(4)).

c. 4-(5-Benzyloxycarbonyl-1-methylindol-3-yl-methyl)-3- methoxybenzoesäuremethylester

Eine Lösung von 4-(5-Benzyloxycarbonylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäuremethylester (46,1 g) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (2,83 g) in N,N-Dimethylformamid (300 ml) gegeben, und zwar bei 5ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre. Das Gemisch wurde 30 min bei 5ºC gerührt und dann mit Jodmethan (16,6 g) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser (400 ml) eingegossen, mit Wasser (250 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (250 ml) verdünnt. Die sich ergebende wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit warmem Diethylether trituriert und unter Erhalt von 4-(5-Benzyloxycarbonyl-1- methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester in Form eines elfenbeinfarbenen Feststoffs (42,4 g, 89 %) trituriert.
Teil-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 3,75 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,87 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,12 (s, 2H, CH&sub2;), 5,36 (s, 2H, OCH&sub2;), 6,82 (s, 1H, Indol-H(2)), 8,38 (d, 1H, Indol- H(4)).

d. 4-(5-Carboxy-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester

Eine Lösung von 4-(5-Benzyloxycarbonyl-1-methylindol-3- ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester (41,0 g) und Ameisensäure (40 ml) in N,N-Dimethylformamid (600 ml) wurde mit 10%igem (G/G) Palladium-auf-Kohlenstoff (10 g) behandelt und 24 h unter Wasserstoff (3,45 bar) geschüttelt. Dann wurde der Katalysator durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat unter Erhalt eines bernsteinfarbenen Feststoffs eingedampft. Der Feststoff wurde mit warmem Diethylether trituriert und unter Erhalt von 4-(5-Carboxy-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester in Form eines hellgrauen Feststoffs (28,9 g, 88 %) filtriert. Fp.: 249-251ºC.
Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,78 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,64 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,09 (s, 2H, CH&sub2;), 7,12 (s, 1H, Indol-H(2)), 8,16 (s, 1H, Indol-H(4)), 12,44 (br, 1H, CO&sub2;H).

e. 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-benzoesäuremethylester

Eine Lösung von 4-(5-Carboxy-1-methylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäuremethylester (2,0 g) 1,4-Dimethylaminopyridin (0,71 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,3 g), Triethylamin (1,0 ml) und 4,4,4-Trifluor-2-methylbutylamin-Hydrochlorid (1,2 g) in Methylenchlorid (28 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, gewaschen (10%ige (G/V) Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der sich ergebende bernsteinfarbene Schaum wurde durch Blitzchromatographie durch Elution mit 1:1 Ethylacetat:Hexan unter Erhalt von 3-Methoxy-4-[1-methyl-5- (2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester in Form eines weißen Pulvers (2,2 g, 82 %) gereinigt. Fp.: 168-170ºC.
Teil-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 1,12 (d, 3H, CHCH&sub3;), 2,00 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 3,34 - 3,52 (m, 2H, NCH&sub2;), 3,75 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,90 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,13 (s, 2H, CH&sub2;), 6,21 (t, 1H, NH), 6,82 (s, 1H, Indol-H(2)), 8,02 (s, 1H, Indol-H(4)).

f. 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure

Eine Lösung von 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4- trifluorbutylcarbaomyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester (0,64 g) in Methanol (315 ml), Tetrahydrofuran (3,5 ml) und Wasser (1,3 ml) wurde mit Lithiumhydroxid- Monohydrat (0,34 g) behandelt. Dann wurde das Gemisch 18 h gerührt und die organischen Lösungsmittel abgedampft. Die sich ergebende wäßrige Lösung wurde mit 10%iger (G/V) Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der weiße Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum unter Erhalt von 3- Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure in Form eines weißen Pulvers (0,55 g, 88 %) getrocknet.
Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,00 (d, 3H, CHC &sub3;), 3,21 (m, 2H, NCH&sub2;), 3,76 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,07 (s, 2H, CH&sub2;), 7,15 (m, 2H, ArH), 7,46 (m, 3H, ArH), 7,68 (dd, 1H, ArH), 8,10 (d, 1H, ArH), 8,44 (t, 1H, NHCO).
Das im obigen Schritt e. verwendete 4,4,4-Trifluor-2- methylbutylamin wurde folgendermaßen hergestellt:

g. 4,4,4-Trifluor-2-methylbuttersäureethylester

Eine Lösung von Diisopropylamin (19,5 ml) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei 0ºC wurde mit n-Butyllithium (71 ml, 1,5 M in Hexanen) behandelt. Die sich ergebende Lösung wurde 30 min bei 0ºC gerührt und dann auf -70ºC abgekühlt. Eine Lösung von 4,4,4-Trifluorbuttersäureethylester (14 ml) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde langsam zu der Lithiumdiisopropylamid-Lösung gegeben, worauf das sich ergebende Gemisch bei -70ºC 30 min gerührt wurde. Dann wurde eine Lösung von Jodmethan (11,5 ml) in Tetrahydrofuran in einer Portion dazugegeben und das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gelöscht und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, gewaschen (10%ige (G/V) Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Die sich ergebende blaßgelbe Flüssigkeit wurde durch Destillation unter Erhalt von 4,4,4-Trifluor-2-methylbuttersäureethylester in Form einer farblosen Flüssigkeit (7,8 g, 46 %) gereinigt.
Kp.: 125-128ºC.
Teil-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 1,30 (m, 6H, CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3;), 2,15 (m, 1H, H-C(3)), 2,64 (m, 1H, H-C(3)), 2,72 (m, 1H, H-C(2)), 4,16 (q, 2H, OCH&sub2;).

h. 4,4,4-Trifluor-2-methylbuttersäure

Eine Lösung von 4,4,4-Trifluor-2-methylbuttersäureethylester (7,7 g) in Methanol (21 ml), Tetrahydrofuran (21 ml) und Wasser (8,4 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-Monohydrat (3,5 g) behandelt. Das Gemisch wurde 48 h gerührt, worauf die organischen Lösungsmittel abgedampft wurden. Die sich ergebende wäßrige Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit 6 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde gewaschen (Wasser und Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt von 4,4,4-Trifluor-2-methylbuttersäure in Form einer blaßgelben Flüssigkeit (6,5 g, 99 %) eingedampft.
Teil-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 1,34 (d, 3H, CH&sub3;), 2,18 (m, 1H, H-C(3)), 2,67 (m, 1H, H-C(3)), 2,74 (m, 1H, H-C(2)), 10,6 (br, 1H, CO&sub2;H).

i. 4,4,4-Trifluor-2-methylbutyramid

Eine Lösung von 4,4,4-Trifluor-2-methylbuttersäure (6,5 g) in Methylenchlorid (42 ml) wurde zu einer Lösung von 1,1- Carbonyldiimidazol (7,5 g) in Methylenchlorid (40 ml) gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde das Gemisch 30 min auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und wasserfreies Ammoniak 20 min lang durch das Gemisch blubbern gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (10%ige (V/V) Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Diethylether:Hexan unter Erhalt von 4,4,4- Trifluor-2-methylbutyramid in Form eines weißen Feststoffs (4,4 g, 69 %) gereinigt. Fp.: 90,5-91,5ºC.
Teil-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 1,30 (d, 3H, CH&sub3;), 2,13 (m, 1H, H-C(3)), 2,62 (m, 1H, H-C(3)), 2,71 (m, 1H, H-C(2)), 5,56 (br, 2H, CONH&sub2;).

j. 4,4,4-Trifluor-2-methylbutylamin-Hydrochlorid

Eine Lösung von 4,4,4-Trifluor-2-methylbutyramid (3,3 g) in Diethylether (50 ml) wurde zu einer unter Rückfluß siedenden Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (1,2 g) in Diethylether (50 ml) gegeben, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, daß der Rückfluß aufrecht erhalten wurde. Die Reaktion wurde 2 h auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann auf 0ºC abgekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (1,2 ml), 10%iger (G/V) wäßriger Natriumhydroxid- Lösung (1,2 ml) und Wasser (3,6 ml) gelöscht. Die sich ergebende Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Dann wurde wasserfreier Chlorwasserstoff durch das Filtrat blubbern gelassen, und zwar 5 min lang, worauf das Lösungsmittel unter Erhalt von 4,4,4-Trifluor-2-methylbutylamin-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs (3,3 g, 88 %) abgedampft wurde.
Fp.: 224-225ºC.
Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,04 (d, 3H, CH&sub3;), 2,81 - 2,60 (br, 2H, NCH&sub2;), 8,29 (br, 2H, NH&sub2;).
Alternativ kann das in dem obigen Schritt e. verwendete Amin-Hydrochlorid folgendermaßen hergestellt werden:

k. 2-Methyl-4,4,4-trifluorbuttersäure

Zu Natriumhexamethyldisilazan (0,945 M in Tetrahydrofuran) (667 ml, 0,63 mol) in Tetrahydrofuran (0,9 l) wurde bei -78ºC unter Stickstoff eine Lösung von 4,4,4-Trifluorbuttersäureethylester (90,6 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde zu dem kräftig gerührten Gemisch so schnell wie möglich Methyljodid (112 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 2 h mit einem Bad mit einer Temperatur von 0ºC erwärmt. Dann wurden Methanol (1 l) und 1 N Lithiumhydroxid (1,2 l) dazugegeben und 48 h weitergerührt. Das Gemisch wurde mit 2 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und bei 30ºC eingedampft. Nach der Vereinigung mit dem Produkt von separaten Umwandlungen von 4,4,4-Trifluorbuttersäureethylester (97,79 g) ergab sich durch Destillation 2-Methyl-4,4,4-trifluorbuttersäure (173,24 g, 96 %) in Form einer brauen Feststoff-Flüssigkeit, die mit 4,4,4-Trifluorbuttersäure und 2,2-Dimethyl- 4,4,4-trifluorbuttersäure kontaminiert war.
Kp.: 48,0-108ºC (9 900 Pa).
GLC: tR = 6,1 min.

l. 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyrylchlorid

Zu 2-Methyl-4,4,4-trifluorbuttersäure (172 g) in Methylenchlorid (150 ml) und N,N-Dimethylformamid (3,5 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff (tropfenweise) Oxalylchlorid (125 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h gerührt. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels ergab die Destillation unter Verwendung einer Destillationssäule mit konzentrischer Röhre (40 cm x 15 mm) 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyrylchlorid (etwa 99 % rein, 79,87 g, 42 %). Kp.: 115,0-116,0ºC (bei Atmosphärendruck, bei Raumtemperatur zu 763,27 mm Hg bestimmt).
GLC: tR = 5,04 min.
MS(CI): 139 (M+H-HCl).

m. 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyramid

In 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyrylchlorid (35 g) in Methylenchlorid (300 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff 15 min lang Ammoniak blubbern gelassen. Das Gemisch wurde bei 0ºC 1 h gerührt und dann 16 h bei Raumtemperatur, worauf Ethylacetat (600 ml) und 1:1 (V/V) 10%ige Chlorwasserstoffsäure:Kochsalzlösung (500 ml) dazugegeben wurde. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit dem Produkt einer identischen Umsetzung vereinigt. Der vereinigte Feststoff wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst und unter Erhalt von 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyramid (56,9 g, 91 %) in Form eines farblosen Feststoffs zu Hexan (2 l) gegeben. Fp.: 90,5-91,5ºC.
GLC: tR = 12,04 min.
MS(CI): 156 (M+H).
Analyse für C&sub5;H&sub8;F&sub3;NO:
C H N
berechnet: 38,72; 5,20; 9,03;
gefunden: 38,59; 5,11; 8,56.

n. 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin-Hydrochlorid.

Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (15,5 g) in Diethylether (290 ml) wurde eine Lösung von 2-Methyl-4,4,4- trifluorbutyramid (31,74 g) in Diethylether (0,5 l) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß leichter Rückfluß erzielt wurde. Nach 12-stündigem Erhitzen auf Rückfluß und Abkühlen auf 0ºC wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumsulfat-Lösung gelöscht und auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde das Gemisch getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch Diatomeenerde filtriert und mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure (14,9 g, 0,409 mol) behandelt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit dem Produkt einer ähnlichen Umsetzung von 2-Methyl-4,4,4- trifluorbutyramid (25 g) vereinigt. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid und Diethylether und sich anschließender Trituration mit Ethylacetat ergab sich 2-Methyl-4,4,4- trifluorbutylamin-Hydrochlorid (51,35 g, 79 %) in Form eines hellpinkfarbenen Feststoffs.
Fp.: 224,5-225,5ºC.
MS(CI): 142 (M+H-HCl).
Analyse für C&sub5;H&sub1;&sub1;ClF&sub3;N:
C H N
berechnet: 33,81; 6,24; 7,89;
gefunden: 33,93; 6,13; 8,17.

Beispiel 2

(R)-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid

Ein Gemisch aus (R)-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl- 4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure (14,28 g), 4-Dimethylaminopyridin (4,39 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (8,34 g) und 2-Methylbenzolsulfonamid (5,85 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (270 ml) gelöst, worauf die Lösung unter einer Inertatmosphäre 48 h gerührt wurde. Dann wurde das Gemisch mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt und 3-mal mit 1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die vereinigten Chlorwasserstoffsäure-Waschfraktionen wurden mit Methylenchlorid rückgewaschen. Dann wurden die vereinigten organischen Extrakte zweimal mit Wasser gewaschen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in einem geringen Volumen Methanol und 1 N Natriumhydroxid gelöst, und diese Lösung wurde durch Blitzchromatographie über Octadecylsilyl-gebundenem Silicagel ("Regis PREP-40-ODS"-unregelmäßig geformte Teilchen mit einem Durchmesser von 32-74 um, 72 % Silanol- Bedeckung, 21 % Kohlenstoff-Beladung) (450 g) durch Elution mit 50:50 Methanol:Wasser, pH 7,1, gereinigt. Die geeigneten Fraktionen (TLC, Rf = 0,73, Octadecylsilyl-gebundenes Silicagel, 200 um-Schicht, 12 % Kohlenstoff-Beladung, 80:20 Methanol:Wasser, pH 6,1, 0,1 % Ammoniumacetatpuffer) wurden vereinigt, das Methanol abgedampft und die übrigbleibende wäßrige Lösung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen (Wasser) und im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung (16,7 g, 88 %) in Form eines weißen Feststoffs getrocknet.
Fp.: 117-120ºC, ee mindestens 99 %.
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S:
C H N
berechnet: 60,48; 5,24; 6,83;
gefunden: 60,32; 5,32; 6,66.
Die Ausgangs-Benzoesäure wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 4,4,4-Trifluorbuttersäure

Eine Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (324 g) in Wasser (1,8 l) wurde zu einer gerührten Lösung von 4,4,4- Trifluorbuttersäureethylester (436 g) in Methanol (2,0 l) und trockenem Tetrahydrofuran (2,0 l) gegeben, worauf die Suspension über Nacht gerührt wurde. Nachdem die Suspension zum Teil eingedampft worden war, wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 6 M Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand unter Erhalt von 4,4,4-Trifluorbuttersäure (347 g, 95 %) destilliert (Kp.: 165-168ºC). Fp.: 27-30ºC.
Teil-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 2,33 - 2,57 (m, 2H, CF&sub3;C &sub2;), 2,66 (t, 2H, C &sub2;CO&sub2;H).

b. 4,4,4-Trifluorbutyrylchlorid

Dimethylformamid (1,0 ml) und Oxalylchlorid (239 ml) wurden zu einer 0ºC-Lösung von 4,4,4-Trifluorbuttersäure (343 g) in trockenem Methylenchlorid (230 ml) gegeben und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Methylenchlorid wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand unter Erhalt von 4,4,4-Trifluorbutyrylchlorid (328 g, 85 %) destilliert.
Kp.: 103-106ºC.
Teil-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 2,47 - 2,64 (m, 2H, CF&sub3;C &sub2;), 3,19 (t, H, CH&sub2;COCl).

c. (4R,5S)-4-Methyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-phenyl-2- oxazolidinon

Eine Lösung von n-Butyllithium (2,0 mol) in Hexan wurde zu einer gerührten Lösung von (4R,5S)-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2- oxazolidinon (353 g) in trockenem Tetrahydrofuran (2500 ml) gegeben, und zwar bei -78ºC unter einer Inertatmosphäre. Die Lösung wurde 15 min bei -70ºC gerührt und dann während 30 min bei -60ºC mit 4,4,4-Trifluorbutyrylchlorid (320 g) versetzt, worauf das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt wurde. Dann wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die etherische Schicht wurde gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure, Kochsalzlösung (zweimal)), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt des Rohprodukts (604 g, etwa 100 %) eingedampft. Filtration durch 3000 ml Silicagel unter Verwendung von 1:1 Methylenchlorid:Hexane als Elutionsmittel ergab einen weißen Feststoff. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid:Hexane ergab sich (4R,5S)- 4-Methyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-phenyl-2-oxazolidinon (519 g, 86 %). Fp.: 93-95ºC.
Teil-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 0,91 (d, 3H, CH&sub3;), 2,45 - 2,65 (m, 2H, CF&sub3;C &sub2;), 3,18 - 3,40 (m, 2H, CH&sub2;CO), 4,78 (m, 1H, 4-H Oxazolidinon), 5,70 (d, 1H, 5-H Oxazolidinon), 7,30 - 7,44 (m, 5H, Ar).

d. (4R,5S)-4-Methyl-3-((2R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-phenyl-2-oxazolidinon

Zu einer gerührten Lösung von Natriumbis(trimethylsilylamid) (1,9 mol) in Tetrahydrofuran (1900 ml), die auf -40ºC abgekühlt worden war, wurde eine Lösung von (4R,5S)- 4-Methyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-phenyl-2-oxazolidinon (517 g) in trockenem Tetrahydrofuran (800 ml) unter einer Inertatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 1/2 h bei -40ºC gehalten und dann während einer weiteren halben Stunde auf -35ºC erwärmt. Zu diesem Gemisch wurde während etwa 15 min Jodmethan (142 ml) gegeben, wobei die innere Temperatur der Reaktion zwischen -35ºC und -30ºC gehalten wurde. Dann wurde das Gemisch weitere 2 h bei -30ºC gerührt und das kalte Reaktionsgemisch über gekühltes wäßriges Ammoniumchlorid (700 g in 2 l Wasser) gegossen. Das Gemisch wurde mit Diethylether verdünnt (1 l) und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde gewaschen (25%iges G/V wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung). Die wäßrigen Portionen wurden mit 1:1 Methylenchlorid: Diethylether und Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt des Rohprodukts (595 g) in Form eines rötlichen Öls eingedampft. Durch Filtration durch Silicagel (3000 ml) unter Verwendung eines Gradienten von 1 bis 5 % Ethylacetat in Hexanen und sich anschließendes Eindampfen ergab sich ein weißer Feststoff (490 g), bei dem es sich um ein Gemisch aus dem genannten Produkt, dem diastereomeren methylierten Nebenprodukt und unmethyliertem Ausgangsmaterial handelte. Durch Kristallisation aus Diethylether:Hexane ergab sich (4R,5S)-4-Methyl-3-((2R)-2-methyl- 4,4,4-trifluorbutyryl)-5-phenyl-2-oxazlidinon (370 g, 68 %) in Form eines weißen Feststoffs. Fp.: 68-70ºC. Die HPLC- Analyse (Zorbax Silicagel, 4,6 mm x 25 cm, 1:9 Ethylacetat:Hexane, FR = 1,5 ml/min, UV-Detektor bei 254 nm) ergab, daß diese Probe zu etwa 99 % rein war (Retentionsvolumen = 2,6). Eine zweite Umkristallisation dieses weißen Feststoffs aus Diethylether:Hexane ergab eine analytische Probe (4R,55)-4-Methyl-3-( (2R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-phenyl-2-oxazolidinon (300 g, 55 %) in Form von durchsichtigen farblosen Nadeln. Fp.: 74,5-75ºC.
Teil-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 0,89 (d, 3H, 4-CH&sub3; von Oxazolidinon), 1,33 (d, 3H, CH(C &sub3;)CO), 2,10 - 2,31 (m, iH, CF&sub3;(C &sub2;), 2,74 - 2,97 (m, 1H, CF&sub3;C &sub2;), 4,03 - 4,17 (m, iH, CHCO), 4,79 (m, 1H, 4-H von Oxazolidinon), 5,71 (d, 1H, 5-H von Oxazolidinon), 7,26 - 7,44 (m, 5H, Phenyl).
HPCL-Analyse wurde wie oben durchgeführt und ergab 99,9 % Reinheit.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;F&sub3;NO&sub3;:
C H N
berechnet: 57,14; 5,11; 4,44;
gefunden: 57,17; 5,16; 4,59.

e. (R)-2-Methyl-4,4,4-trifluorbutan-1-ol

Lithiumaluminiumhydrid (10,26 g) wurde zu einer gerührten Lösung von (4R,5S)-4-Methyl-3-((2R)-2-methyl-4,4,4- trifluorbutyryl)-5-phenyl-2-oxazolidinon (28 g) in trockenem Diethylether (200 ml) gegeben, und zwar bei -20ºC unter einer Inertatmosphäre, worauf das Gemisch auf 0ºC erwärmt wurde. Nach 2 h bei 0ºC wurden Wasser (10,27 ml), 10%iges G/V Natriumhydroxid (10,27 ml) und Wasser (31 ml) dazugegeben und das Gemisch 20 min gerührt. Die Salze wurden abfiltriert und mit destilliertem Diethylether gewaschen. Die Diethylether-Lösung wurde getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und mit Pentan verdünnt. Dies führte zur Ausfällung von rückgewonnenem (4R,5S)-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2- oxazolidinon, das durch Filtration isoliert wurde. Durch Konzentration des Filtrats durch Destillation ergaben sich mehrere Fraktionen. Bei den ersten Fraktionen (Badtemperatur bis 60ºC) handelte es sich um Pentan und Diethylether, ein zweiter Satz von Fraktionen (Badtemperatur 60ºC bis 100ºC) waren 12 g eines Öls, bei dem es sich um 40:60-Gemisch aus (R)-2-Methyl-4,4,4-trifluorbutan- 1-ol (als 4,8 g Alkohol berechnet) und Diethylether, nämlich gemäß NMR, handelte. Durch Erwärmen des übrig bleibenden teerartigen Rückstandes (Badtemperatur 85ºC) unter Vakuum (13 330 Pa) ergaben sich weitere 7,2 g (R)-2- Methyl-4,4,4-trifluorbutan-1-ol (Gesamtausbeute 12,0 g, 94 %).
Teil-NMR (300 MHz,CDCl&sub3;-D&sub2;O-Gemisch): 1,06 (d, 3H, CH&sub3;), 1,41 (br t, 1H, OH), 1,86 - 2,07 (m, 2H, C (CH&sub3;) plus 1 CF&sub3;C &sub2;), 2,31 - 2,42 (m, 1H, 1 CF&sub3;C &sub2;), 3,49 (dd, 1H, 1 C &sub2;OH), 3,58 (dd, 1H, 1 C &sub2;OH).

f. (R)-2-(2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyl)-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion

Azodicarbonsäurediethylester (15,4 ml) wurde bei 0ºC zu einer gerührten Aufschlämmung von (R)-2-Methyl-4,4,4- trifluorbutan-1-ol (etwa 12,0 g), Phthalimid (13,4 g) und Triphenylphosphin (23,7 g) in Diethylether (etwa 6,5 g, vgl. oben) und trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) gegeben, über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 8 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid versetzt und die Aufschlämmung filtriert. Das Filtrat wurde durch Blitzchromatographie durch Elution mit 1:1 Methylenchlorid:Hexane unter Erhalt von (R)-2-(2- Methyl-4,4,4-trifluorbutyl)-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (17,1 g, 75 %) in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
Fp.: 45-47ºC.
Teil-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 1,08 (d, 3H, CH&sub3;), 1,94 - 2,07 (m, 1H, CF&sub3;C &sub2;), 2,14 - 2,31 (m, 1H, CF&sub3;CH&sub2;), 2,36 - 2,50 (m, 1H, C CH&sub3;), 3,58 (dd, 1H, CH&sub2;N), 3,64 (dd, 1H, CH&sub2;N).

g. (R)-2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin-Hydrochlorid

Hydrazinmonohydrat (3,1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-2-(2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyl)-1H-isoindol-1,3- (2H)-dion (17,1 g) in wasserfreiem Ethanol (85 ml) gegeben und auf Rückfluß erhitzt. Nach 3 h Rückfluß wurde die Lösung abgekühlt, Ethanol (40 ml) dazugegeben und die Lösung durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und filtriert. Das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch Sublimation (Badtemperatur 170ºC, bei 6,6 Pa) unter Erhalt von (R)-2- Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs (9,89 g, 88 %) gereinigt.
Fp.: 187-191ºC.
Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;-D&sub2;O-Gemisch): 1,05 (d, 3H, CH&sub3;), 2,06 - 2,36 (m, 2H, CF&sub3;CH&sub2;), 2,36 - 2,54 (m, 1H, C CH&sub3;), 2,73 (dd, 1H, CH&sub2;N), 2,87 (dd, 1H, CH&sub2;N), 8,20 (br s, 2H, NH&sub2;).

h. (R)-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester

Ein Gemisch aus (R)-2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin- Hydrochlorid (9,79 g), 4-(5-Carboxy-1-methylindol-3- ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester (20,55 g), 4- Dimethylaminopyridin (7,45 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (15,07 g) und Triethylamin (9,3 ml) wurde in trockenem Methylenchlorid (240 ml) gelöst, worauf die Lösung unter einer Inertatmosphäre 18 h lang gerührt wurde. Dann wurde das Gemisch mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und zweimal mit 1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die vereinigten Säurewaschfraktionen wurden mit Methylenchlorid rückextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie durch Elution mit 97:3 Methylenchlorid:Ethylacetat unter Erhalt von (R)-3-Methoxy- 4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol- 3-ylmethyl]benzoesäuremethylester (14,48 g, 55 %) in Form eines weißen Feststoffs gereinigt. Fp.: 150-151ºC.
Teil-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 1,12 (d, 3H, CH&sub3;), 1,98 - 2,08 (m, 1H, C CH&sub3;), 2,12 - 2,44 (m, 2H, CF&sub3;CH&sub2;), 3,30 - 3,58 (m, 2H, CH&sub2;N), 3,76 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,13 (s, 2H, ArC &sub2;Ar'), 6,23 (br t, 1H, NHCO).

i. (R)-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure

Eine Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (7,68 g) in Wasser (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-3- Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester (14,38 g) in Methanol (120 ml) und destilliertem Tetrahydrofuran (120 ml) gegeben, und zwar unter einer Inertatmosphäre. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Wasser (250 ml) und destilliertem Tetrahydrofuran (23 ml) gelöst, durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit Wasser (150 ml) verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser unter Erhalt von (R)-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2- methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure (14,28 g, 100 %) gewaschen.
Fp.: 218-223ºC.
Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,00 (d, 3H, CH&sub3;), 2,04 - 2,28 (m, 2H, CF&sub3;C &sub2;), 2,32 - 2,44 (m, 1H, C CH&sub3;), 3,21 (br t, 2H, CH&sub2;N), 3,76 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,07 (s, 2H, ArC &sub2;Ar'), 8,43 (br t, 1H, NHCO).

Beispiel 3

Zu einem Gemisch aus 4-(5-Carboxy-1-methylindol-3- ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (103,5 g), 4-Dimethylaminopyridin (112,4 g) und 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (51,8 g) in Tetrahydrofuran (von Natriumbenzophenonketyl destilliert) (2,0 l), das 2 h gerührt worden war, wurde (R)-2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin-Hydrochlorid (42,6 g) gegeben, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt wurde (etwa 18 h, unvollständige Umsetzung) und dann 2 h auf Rückfluß erhitzt wurde (vollständige Umsetzung). Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (2 l) verdünnt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand (138,6 g) wurde mit dem unreinen Produkt ähnlicher Verfahren (28,0 g) vereinigt und durch Blitzchromatographie durch Elution mit Methylenchlorid:- Ethylacetat (aufeinanderfolgend: 1:0, 9:1 und 3:1) unter Erhalt eines Feststoffs gereinigt, der zweimal mit Ether unter Erhalt der rohen Titelverbindung (135,2 g) trituriert wurde, welche aus Ethanol (1,2 l) und Aceton (0,3 l) umkristallisiert (durch Kochen auf etwa 0,9 l konzentriert und dann im Kühlschrank gekühlt) und im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung (117,1 g, 65 % Rückgewinnung) in Form eines weißen kristallinen Feststoffs getrocknet wurde.
Fp.: 141,5-143,5ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,01 (d, 3H, CH&sub3;), 2,0 - 2,2 (m, 2H, CF&sub3;CH&sub2;), 2,3 - 2,5 (m, 1H, C CH&sub3;), 2,61 (s, 3H, ArC &sub3;), 3,23 (br t, 2H, CH&sub2;N), 3,76 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,07 (s, ArC &sub2;Ar'), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,38 - 7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,46 (br t, 1H, NHCO).
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S:
C H N
berechnet: 60,48; 5,24; 6,83;
gefunden: 60,47; 5,27; 6,67.
Das 5-Carboxyindol-Derivat als Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

a. 4-(5-Methoxycarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäure

Zu einer Lösung von 4-(5-Methoxycarbonyl-1-methylindol-3- ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester (105,1 g) in Tetrahydrofuran (1,4 l) wurden Methanol (450 ml) und deionisiertes Wasser (450 ml) gegeben und im Anschluß daran eine äquimolare Menge Lithiumhydroxid-Monohydrat (12,00 g). Nachdem das Reaktionsgemisch etwa 20 h gerührt worden war, wurde es durch Zugabe von 6 N Chlorwasserstoffsäure (60 ml) auf pH 2 angesäuert. Durch Abdampfen der organischen Lösungsmittel fiel das Rohprodukt (104,2 g) aus, das abfiltriert und im Vakuum getrocknet und dann durch Lösen in siedendem Tetrahydrofuran (600 ml), Zugabe von Toluol (etwa 1,2 l) und Konzentration auf etwa 1 l umkristallisiert wurde. Nach dem Abkühlen und Rühren über Nacht, durch Filtration und Trocknen im Vakuum ergab sich eine erste Ausbeute (71,1 g). Eine zweite ähnliche Umkristallisation dieses Materials aus Tetrahydrofuran (500 ml) und Toluol (1 l) ergab 4-(5-Methoxycarbonyl-1-methylindol-3- ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure (58,3 g, 57,7 %) in Form eines gebrochenweißen Feststoffs.
NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,78 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,07 (s, ArC &sub2;Ar'), 7,17 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,43 - 7,50 (m, 3H), 7,75 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H).
Die gleiche Benzoesäure, die nach einem ähnlichen Verfahren erhalten, aber durch Blitzchromatographie durch Elution mit Methylenchlorid:Tetrahydrofuran:Essigsäure (aufeinanderfolgend: 1:0:0, 1:9:0 und 0:400:1) gereinigt wurde, worauf die beim Stehen in den Methylenchlorid:Tetrahydrofuran- Fraktionen gebildeten Kristalle isoliert und im Vakuum getrocknet wurden, hatte einen Fp. von 228,0-229,5ºC. Eine weitere Menge an dieser Benzoesäure (23,6 g, 23,3 %) sowie rückgewonnener Diester (11,5 g), 10,7 %) ergaben sich durch Konzentration und Blitzchromatographie der Mutterlaugen durch Elution mit Methylenchlorid:Tetrahydrofuran (aufeinanderfolgend: 1:0, 3:1, 2:1).

b. 4-(5-Methoxycarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid

Zu einer Lösung von 4-(5-Methoxycarbonyl-1-methylindol-3- ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure (125,9 g) in Tetrahydrofuran (3,0 l, von Natriumbenzophenonketyl destilliert) (hergestellt durch Erhitzen auf 50ºC bis zur vollständigen Lösung, worauf mit einem Eis-Wasser-Bad auf Raumtemperatur abgekühlt wurde), wurde 4-Dimethylaminopyridin (56,6 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (102,4 g) gegeben, worauf das Gemisch 1 h gerührt wurde. Zu dem Gemisch wurde 2-Methylbenzolsulfonamid (67,1 g) gegeben, worauf das Reaktionsgemisch etwa 3 Tage (aus Bequemlichkeitsgründen) gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (2,0 l) verdünnt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (zweimal) und Kochsalzlösung (dreimal, bie zur Neutralität) gewaschen, worauf die wäßrigen Extrakte mit Ethylacetat rückgewaschen wurden. Die vereinigte Ethylacetat-Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt einer Aufschlämmung eines Feststoffes in Ethylacetat (etwa 0,5 l) zum Teil eingedampft, die über Nacht im Kühlschrank gekühlt wurde. Durch Sammeln des Feststoffs ergab sich das Rohprodukt (158,5 g, 88 %, im wesentlichen TLC-rein) in Form eines hellpinkfarbenen Feststoffs. Durch Umkristallisation durch Lösen in heißem Tetrahydrofuran (1,5 l), heißes Filtrieren, Verdünnen mit Ethylacetat (2,0 l) und Abdampfen auf ein Endvolumen von etwa 2,5 l ergab sich eine erste Ausbeute an 4-(5-Methoxycarbonyl-1-methylindol-3- ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (105,5 g, 59 %) in Form eines weißen Feststoffs.
Fp.: 211-213ºC.
NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,60 (s, 3H, ArC &sub3;), 3,76 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,82 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 3,92 (s, 3H, ArOC &sub3;), 4,04 (s, 2H, ArC Ar'), 7,15 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38 - 7,58 (m, 6H), 7,75 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H).
(Zwei weitere Ausbeuten (35,5 g, 20 %) und Rohprodukt (39,5 g) durch Konzentration der Mutterlaugen ergaben sich ebenfalls.)

c. 4-(5-Carboxy-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2- methylphenylsulfonyl)benzamid

Ein Gemisch aus 4-(5-Methoxycarbonyl-1-methylindol-3- ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (130,0 g), Tetrahydrofuran (1,0 l) und 1 N Natriumhydroxid (1,0 l) wurde über Nacht auf etwa 60ºC erhitzt und dann mit weiteren 1 N Natriumhydroxid (200 ml) behandelt und weitere 5 h auf 60ºC erhitzt (wahrscheinlich nicht erforderlich). Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (250 ml) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen (dreimal), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines Feststoffs eingedampft, der bei 50ºC im Vakuum unter Erhalt von 4-(5-Carboxy-1-methylindol-3-ylmethyl)-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (12,9 g, 100 %, wenn als 0,45-Hydrat berechnet) getrocknet wurde.
Fp.: 255-257ºC.
NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,60 (s, 3H, ArC &sub3;), 3,76 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,05 (s, 2H, ArC &sub2;Ar'), 7,15 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,39 - 7,51 (m, 5H), 7,58 (br t, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub6;S.0,45 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 62,37; 5,01; 5,60;
gefunden: 62,60; 5,03; 5,52.
Der im obigen Schritt a. verwendete 4-(5-Methoxycarbonyl-1- methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester kann aus Indol-5-carbonsäuremethylester und 4-Brommethyl-3- methoxybenzoesäuremethylester erhalten werden, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem oben in Beispiel 1.b. beschriebenen ähnelt, worauf sich die Methylierung unter Anwendung eines Verfahrens anschließt, das dem oben in Beispiel 1.c. beschriebenen ähnelt. 4-(5-Methoxycarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester, erhalten durch Veresterung von 4-(5- Carboxy-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure mit Methanol und Acetylchlorid, worauf durch ein Bett aus Silicagel filtriert, mit Methylenchlorid in einem kontinuierlichen Extraktor eluiert, eingedampft und mit Ether trituriert wurde, hatte einen Fp. von 138-139ºC.

Beispiel 4

Es folgen repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon (im folgenden mit "Verbindung X" bezeichnet) verwendet werden können: (i) Tablette 1 (ii) Tablette 2 (iii) Kapsel

(iv) Injektion 1 (1 mg/ml)

mg/ml
"Verbindung X" (in Form der freien Säure) 1,0
Dibasisches Natriumphosphat 12,0
Monobasisches Natriumphosphat 0,7
Natriumchlorid 4,5
1,0 N Natriumhydroxid-Lösung (pH-Einstellung auf 7,0-7,5) q.s.
Wasser zur Injektion q.s. auf 1 ml

(v) Injektion 2 (10 mg/ml)

mg/ml
"Verbindung X" (in Form der freien Säure) 10,0
Monobasisches Natriumphosphat 0,3
Dibasisches Natriumphosphat 1,1
Polyethylenglykol 400 200,0
0,1 N Natriumhydroxid-Lösung (pH-Einstellung auf 7,0-7,5) q.s.
Wasser zur Injektion q.s. auf 1 ml

(vi) Aerosol

mg/Dose
"Verbindung X" 20,0
Ölsäure 10,0
Trichlormonofluormethan 5 000,0
Dichlordifluormethan 10 000,0
Dichlortetrafluorethan 5 000,0
Es ist klar, daß die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß wohlbekannten pharmazeutischen Techniken variiert werden können, um verschiedene Mengen und Typen des Wirkstoffs "Verbindung X" bereitzustellen. Das Aerosol (vi) kann in Verbindung mit einem Standard-Aerosolspender mit Dosiereinrichtung verwendet werden. Formeln

Claims

1. 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1 in racemischer Form.

3. Verbindung nach Anspruch 1 in der im wesentlichen reinen (R)-Form.

4. Pharmazeutisch akzeptables Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem es sich um ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz handelt.

5. 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid in der im wesentlichen reinen (R)- Form.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das dadurch gekennzeichnet ist, daß:

(A) eine entsprechende 3-Methoxy-4-[1-methyl-5- (2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3- ylmethyl]benzoesäure mit 2-Methylbenzolsulfonamid in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umgesetzt wird oder ein reaktives Derivat der Benzoesäure mit 2- Methylbenzolsulfonamid, oder einem Salz davon, umgesetzt wird, oder

(B) 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin mit 4-(5- Carboxy-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2- methylphenylsulfonyl)benzamid in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder mit einem reaktiven Derivat des Carboxyindols acyliert wird,

wobei, wenn eine Verbindung in im wesentlichen enantiomerenreiner Form erforderlich ist, das Verfahren gegebenenfalls unter Verwendung eines im wesentlichen enantiomerenreinen Ausgangsmaterials durchgeführt wird,

worauf alternativ, wenn eine Verbindung in im wesentlichen enantiomerenreiner Form erforderlich ist, die gewünschte optisch aktive Form unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens abgetrennt wird,

und worauf, wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz erforderlich ist, das 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2- methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]- N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid mit einer geeigneten Base, die ein physiologisch akzeptables Kation liefert, umgesetzt wird.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.

8. 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-benzoesäure, oder ein Ester dieser Benzoesäure mit einem Alkohol der Formel HORh, wobei Rh eine bequem zu entfernende Säure- Schutzgruppe ist, oder ein Basenadditionssalz dieser Benzoesäure.

9. 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylamin oder ein Säureadditionssalz davon.

10. Verbindung nach Anspruch 9 in der im wesentlichen reinen (R)-Form.