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DE69030387T2 - Chinoloncarbonsäure-metallionsäurekomplexe - Google Patents

Chinoloncarbonsäure-metallionsäurekomplexe

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Publication number
DE69030387T2
DE69030387T2 DE69030387T DE69030387T DE69030387T2 DE 69030387 T2 DE69030387 T2 DE 69030387T2 DE 69030387 T DE69030387 T DE 69030387T DE 69030387 T DE69030387 T DE 69030387T DE 69030387 T2 DE69030387 T2 DE 69030387T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
oxo
difluorophenyl
piperazinyl
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69030387T
Other languages
English (en)
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DE69030387D1 (de
Inventor
Laman A. Libertyville Il 60048 Al-Razzak
Francisco J. Lindenhurst Il 60046 Alvarez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23822659&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69030387(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of DE69030387D1 publication Critical patent/DE69030387D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69030387T2 publication Critical patent/DE69030387T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F5/069—Aluminium compounds without C-aluminium linkages

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Description

  • Diese Anmeldung ist eine Teilfortsetzung der ebenfalls anhängigen U.S. Anmeldung mit der Seriennummer 07/458 927, angemeldet am 29. Dezember 1989.
    • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen gerichtet, die Chinoloncarbonsäure -- zwei- oder dreiwertiges Metallion -- Säurekomplexe enthalten und auf Verfahren zu deren Herstellung sowie auf deren Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen. Insbesondere ist die Erfindung auf solche Zusammensetzungen gerichtet, die für die intravenöse Verabreichung bei verminderter venöser Reizung geeignet sind.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Chinoloncarbonsäuren sind als wirkungsvolle antibakterielle Wirkstoffe bekannt. Einige dieser Verbindungen weisen jedoch eine geringe Löslichkeit bei neutralen pH-Werten auf, eine Eigenschaft, die deren Eignung für die parenterale Verabreichung an Patienten negativ zu beeinflussen vermag. Darüber hinaus ist eine übliche Nebenwirkung der intravenösen Verabreichung ein unangenehmes Gefühl aufgrund von Venenreizung. Die Hämolyse, die in einigen Fällen bei intravenöser Verabreichung von Chinoloncarbonsäure beobachtet werden kann, ist ein weiterer nicht wünschenswerter Nebeneffekt.
  • Eine besonders wirksame antibakterielle Verbindung aus der Klasse der Chinoloncarbonsäuren ist das Temafloxacin, eine Chinolon-3-carbonsäure nach folgender Formel: die den chemischen Namen 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4- dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure trägt. Temafloxacin ist im U.S. Patent Nr. 4 730 000 von Chu offenbart.
  • Temafloxacin und seine Derivate und Salze weisen eine antibakterielle Wirksamkeit auf, und es ist bekannt, daß sie zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Warmblütern nützlich sind. Die Löslichkeit der Temafloxacinbase in Wasser beträgt jedoch weniger als 0,5mg/ml. Es können saure oder basische Salze bei extremen pH-Werten hergestellt werden, wie z. B. bei weniger als pH 4 bei sauren Salzen oder bei mehr als pH 10 bei basischen Salzen. Unglücklicherweise sind solche Lösungen für parenterale Formulierungen aufgrund ihrer nicht physiologischen pH-Werte wenig geeignet, da man annimmt, daß diese bei der Injektion zu den oben genannten Reizungserscheinungen der Venen beitragen. Darüber hinaus sind diese Lösungen bei hohen Konzentrationen wie zum Beispiel solchen, die größer als 10mg/ml sind, physikalisch relativ instabil.
  • Über die Herstellung gewisser parenteral verabreichbarer Zusammensetzungen von Chinoloncarbonsäuren ist von Preiss et al. in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 287 926 und von Grohe et al. in den U.S. Patenten Nr. 4 808 583 und 4 705 789 berichtet worden. Die Anmeldung von Preiss et al. offenbart die Herstellung von hochgereinigten Chinoloncarbonsäuren, von denen ausgesagt wird, daß sie zur Verabreichung in parenteraler Lösung geeignet sind. Die hochgereinigte Chinoloncarbonsäure wird hergestellt, indem das Chinolon oder ein Salz davon mit einer Säure, vorzugsweise in Anwesenheit von Aktivkohle, aufgelöst wird. Die Mischung wird 0,15 bis 150 Stunden lang beibehalten, wonach sie filtriert wird, und wonach die Chinoloncarbonsäure durch die Zugabe eines basischen Reagenzes ausgefällt wird. Die ausgefällte Chinoloncarbonsäure wird dann zur parenteralen Verwendung aufgelöst. Es wird berichtet, daß dieses Verfahren stabile pharmakologische Lösungen von Chinoloncarbonsäuren erzeugt, wie etwa von Ciprofloxacin.
  • Die obigen US Patente von Grohe et al. offenbaren Milchsäuresalze von, Chinoloncarbonsäuren, wie auch Säureadditionssalze, von denen berichtet wird, daß sie in Lösung bei pH-Werten zwischen 2,5 und 7 stabil sind, jedoch noch sicherer bei pH-Werten zwischen 3,5 und 4,5. Die Chinoloncarbonsäuren oder deren Salze werden in Milchsäure aufgelöst, gefolgt von der Konzentrationseinstellung mit Wasser oder der Titration des pH-Wertes mit Natriumhydroxid oder Säuren, wie etwa Methansulfonsäure oder Propionsäure.
  • Jedoch sind höher-konzentrierte Lösungen von Chinoloncarbonsäuren, die chemisch und physikalisch in der Nähe von physiologishen pH-Werten stabil sind, und die für die parenterale Verabreichung an humane oder veterinäre Patienten geeignet sind, in der Literatur unbekannt. Es ist ebenfalls beobachtet worden, daß viele Formulierungen von Chinoloncarbonsäuren bei der Infusion Hämolyse hervorrufen. Infolge dessen verbleibt ein Bedarf an stabilen Zusammensetzungen von Chinoloncarbonsäuren, die keine venöse Reizung und/oder Hämolyse hervorrufen, wie sie oft beobachtet werden, wenn bekannte Zusammensetzungen intravenös verabreicht werden.
  • Ein weiteres relenvates Dokument des Standes der Technik ist Chem. Pharm. Bull. 26, 1505-1510 (1978).
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen einer Chinoloncarbonsäure, wie etwa Temafloxacin gerichtet, die für die orale oder parenterale Verabreichung an einen humanen oder einen Veterinärpatienten geeignet sind. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Chinoloncarbonsäure-- Metallion--säurekomplexe, wie etwa einen Komplex von Temafloxacin mit einem zwei- oder dreiwertigen Metallkation und einer Säure, die in einem physiologisch verträglichen Träger gelöst sind, der wenn nötig (auf einen pH von 4-10 und eine gewünschte Konzentration eingestellt ist. Vorzugsweise wird der pH auf einen pH von 6-8 eingestellt. Diese Zusammensetzungen sind besonders für die intravenöse Verabreichung nützlich, insofern als daß sie verminderte venöse Reizung bei der Injektion aufweisen, und daß herausgefunden wurde, daß sie die Hämolyse, die bei der alleinigen Infusion der Chinoloncarbonsäuren eintritt, zurückdrängen.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Zusammensetzung eines Chinolincarbonsäure--Metallion-Säurekomplexes bei einem neutralen pH-Wert. Bei einer moglichen Herstellungsweise gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Chinoloncarbonsäure in einer Lösung eines zwei- oder dreiwertigen Metallsalzes suspendiert. Die Suspension wird dann entweder angesäuert oder alkalisch gemacht, gefolgt von der Einstellung der Lösung auf einen pH von 4-10. Die Lösung, die den gelösten Komplex enthält, wird dann filtriert und bis zur Verwendung gelagert.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen. Bei diesem Verfahren wird eine parenterale oder orale Zusammensetzung eines Chinoloncarbonsäure--Metallion--Säurekomplexes einem humanen oder Veterinärpatienten verabreicht, der einer solchen Behandlung bedarf. Der Komplex wird vorzugsweise intravenös oder intramuskulär bei einer therapeutisch wirksamen Dosierung, die zum Hervorrufen eines antibakteriellen Effektes ausreichend ist, verabreicht.
    • EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen gerichtet, die zur Behandlung bakterieller Infektionen verwendet werden können.
  • Unter einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen offenbart, die einen Salzkomplex einer Chinoloncarbonsäure in einer stabilen Lösung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen, und die einen pH von 4-10 aufweisen. Von diesen Zusammensetzungen wurde gefunden, daß sie bei hoher Konzentration physikalisch stabil sind, und daß sie ein unerwartetermaßen reduziertes Ausmaß an venöser Irritation bei der intravenösen Injektion hervorrufen, wenn man sie mit den bisher bekannten Zusammensetzungen vergleicht.
  • Der Ausdruck "Chinoloncarbonsäure", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet nicht nur die gemeinhin bekannten Chinolonantibiotika und deren Derivate, sondern auch deren Salze. Beispiele für Chinoloncarbonsäuren, die von der Formulierung in einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung profitieren können, umfassen Temafloxacin, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Sarafloxacin und Difloxacin, wie auch deren Hydrochlorid- und ähnliche Salze. Andere Chinoloncarbonsäuren können ebenfalls eine geringe Loslichkeit besitzen und/oder venöse Reizung bei der Injektion hervorrufen, und sie können vereinfacht verabreichbar sein, wenn sie als einer der Komplexe gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.
  • Der Ausdruck "Komplex", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet die Assoziation einer Chinoloncarbonsäure mit einem Metallion und einer organischen oder anorganischen Säure. Zusätzlich können solche Komplexe mit einem basischen Gegenion assoziiert sein. Obwohl die Theorie nicht der Einschränkung dienen soll, wird angenommen, daß diese Komplexe im wesentlichen die Assoziation von 3-Carbonsäure- und 4-Oxofunktionalitäten jeweils mit dem polyvalenten Metallion umfassen. Infolge dessen, kann vorweg genommen werden, daß von den obigen Chinolonen verschiedene Verbindungen ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung formuliert werden können.
  • Metallionen, die zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen solöhe, die zur Ausbildung der obigen Komplexe geeignet sind, und die physiologisch in Konzentrationen toleriert werden, die zur Erzeugung einer wirksamen Dosis der Chinoloncarbonsäuren, wie sie verabreicht wird, toleriert werden. Dies sind zweiwertige Metallionen, wie etwa Magnesium, Calcium, Mangan, Zink, Cadmium, Eisen (Fe²&spplus;) und dergleichen, wie auch dreiwertige Metallionen, wie etwa Aluminium, Cer (Ce³&spplus;), Eisen (Fe³&spplus;) und dergleichen. Ein bevorzugtes Metallion zur Verwendung in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung ist das Magnesium.
  • Säuren, die zur Ausbildung der Komplexe der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen organische Säuren, wie etwa Milchsäure, Essigsäure, Nikotinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Lactobionsäure, Mandelsäure, Isethionsäure, Glucuronsäure, Cysteinsäure, und dergleichen. Eine bevorzugte Säure zur Verwendung bei der Erfindung ist die Glucuronsäure.
  • Der Ausdruck "physiologisch verträglicher Träger", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet jedweden Verdünner oder jedwede andere Formulierungshilfe, die mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist, und die für den Patienten unschädlich ist. Der physiologisch verträgliche Träger kann eine Vielzahl von Formen anneheen, in Abhängigkeit von der gewünschten Formulierung zur Verabreichung und in Abhängigkeit vom beabsichtigten Verabreichungsweg. Beispielhafte Träger für die parenterale Verabreichung umfassen Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Ringerlösung und dergleichen, aber sie können jedoch auch andere wässerige oder nicht wässerige Lösungsmittel oder Trägerstoffe umfassen, wie etwa Alkohole, Polyole, pflanzliche Öle, injizierbare organische Ester, wie etwa Ethyloleat und Mischungen derselben. Die Vorbeugung gegenüber der Einwirkung von Mikroorganismen kann mittels des Einschlusses verschiedener antibakterieller und antifungieller Agenzien sichergestellt werden, wie von zum Beispiel von Paraben, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es kann ebenfalls wünschenswert sein, isotonische Agenzien mit zu umfassen, wie etwa Zucker, Natriumchlorid und dergleichen.
  • Unter einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung offenbart, das als erstes die Suspension einer Chinoloncarbonsäure in einer Lösung eines zwei- oder dreiwertigen Metallionensalzes und dann daraus das Herstellen einer Lösung mit einem Chinoloncarbonsäure--Metallion-- Säurekomplex bei einem pH von 4-10 umfaßt. Die Ausbildung einer Lösung des Komplexes kann auf viele verschiedene Weisen erzielt werden. Wenn zum Beispiel die suspendierte Chinoloncarbonsäure in basischer Form vorliegt, wie etwa als Temafloxacinbase, kann die Suspension mit einem Überschuß an Säure wie etwa HCl oder Methansulfonsäure behandelt werden, bevor sie mit einer Base in Richtung auf einen gelösten Komplex bei einem neutraleren pH Wert rücktitriert wird. Der vor der Titration erreichte pH-Wert kann sehr niedrig sein, wie etwa pH 1, obwohl weniger saure Bedingungen üblicherweise ausreichend sind.
  • Alternativ kann eine Chinoloncarbonsäure zunächst suspendiert und dann mit einem Basenüberschuß, wie etwa mit NaOH, behandelt werden, gefolgt von einer sauren Rücktitration in Richtung auf einen gelösten Komplex mit dem gewünschten pH-Bereich hin. Daher kann der vor der Titration erreichte pH sehr hoch sein, wie etwa pH 12, aber auch hier reichen weniger alkalische Bedingungen üblicherweise aus, um die Ausbildung des gelösten Komplexes zu erzielen.
  • Bei einem alternativen Verfahren, von dem herausgefunden wurde, daß es geeignet ist, wenn die supendierte Chinoloncarbonsäure ein saures Salz ist, wie etwa Temafloxacinhydrochlorid, kann die Suspension direkt mit einer Base in Richtung auf einen gelösten Komplex bei einem neutraleren pH hin titriert werden.
  • In jedem Fall muß teilchenförmiges Material dann etwa durch Filtration entfernt werden. Die Lösung kann vor der Verwendung ebenfalls sterilisiert werden, wie zum Beispiel durch Filtration durch ein die Bakterien zurückhaltendes Filter oder mittels des Einbezugs sterilisierender Agenzien.
  • Beispiele für Säuren, die bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind solche, die physiologisch verträglich sind, einschließlich organischen Säuren, wie etwa solchen, die bereits aufgeführt sind, und einschließlich anorganischen Säuren wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, und dergleichen. Die Basen, die verwendet werden können, sind solche, die ähnlich ohne ungebührendes Risiko für den Patienten verabreicht werden können, und sie umfassen Lysin, Arginin, Ethylendiamin, Cholin, Ethanolamin, Dibenzylethylendiamin und dergleichen.
  • Die Löslichkeiten der Komplexe der Chinoloncarbonsäuren, die gemäß dem obigen Verfahren hergestellt wurden, sind im Vergleich zu den zuvor bei neutralem oder fast neutralem pH erhältlichen wesentlich besser. Beispielsweise wird die Löslichkeit eines Temafloxacinkomplexes gemäß der vorliegenden Erfindung auf ungefähr 300mg/ml bei einem pH von 4 bis 10 gesteigert, verglichen mit einer Löslichkeit von Temafloxacin von weniger als ungefähr 0,5mg/ml bei ähnlichen pH-Werten. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen sind daher zur Auflösung in Konzentrationen bei pH-Werten von 4-10 in der Lage, die mehr als 600 mal größer sind, als die Chinoloncarbonsäuren, die nicht in Komplexen wie solchen gemäß der Erfindung assoziiert sind.
  • Die Komplexe gemäß der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um eine bakterielle Infektion bei einem humanen oder Veterinärpatienten zu behandeln, wobei die Behandlung die Verabreichung an diesen Patienten einer therapeutisch wirkungsvollen Menge einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung für einen Zeitraum umfaßt, der ausreichend ist, um einen antibakteriellen Effekt hervorzurufen. Der Ausdruck "therapeutisch wirkungsvoll", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine ausreichende Menge der Verbindung, um die bakterielle Infektion bei einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis zu behandeln, das auf jedwede medizinische Behandlung angewendet werden kann. Es ist jedoch gemeint, daß die tägliche Gesamtdosis der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung vom kurierenden Arzt entschieden wird, im Rahmen der medizinischen Beurteilung. Die tatsächlichen Dosispegel der aktiven Bestandteile in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können verändert werden, so daß man eine Menge der aktiven Verbindung oder der aktiven Verbindungen erhält, die wirkungsvoll ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt bei einem besonderen Patienten zu erzielen, in Abhängigkeit von den Zusammensetzungen und der Verabreichungsart. Die ausgewählten Dosierpegel hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Aktivität der besgnderen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der zu behandelnden Krankheit und dem Zustand und der medizinischen Vorgeschichte des Patienten, der behandelt wird.
  • Besondere Beispiele für Komplexe der vorliegenden Erfindung umfassen folgende:
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--HCl (Temafloxacin--Mg--HCl);
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Methansulfonat (Temafloxacin--Mg--methansulfonat);
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-flüor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Isethionat (Temafloxacin--Mg--isethionat)
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Ca--HCl (Temafloxacin--Ca--HCl);
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Al--Methansulfonat (Temafloxacin--Al--Methansulfonat);
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Glucuronat (Temafloxacin--Mg--Glucuronat);
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Lactat (Temafloxacin--Mg--Lactat)
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Mandelat (Temafloxacin--Mg--Mandelsäure);
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Cysteat (Temafloxacin--Mg--Cysteinsäure; und
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--HCl--Mg--Cholin (Temafloxacin HCl--Mg--Cholin).
  • Von allen diesen ist 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4- dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure- Mg--Glucuronat (Temafloxacin--Mg--Glucuronat) und insbesondere Temafloxacin--Mg--Glucuronat--NaOH und Temafloxacin--Mg-- Glucuronat--Lysin, bei denen die bevorzugten Komplexe jeweils mit NaOH und Lysin titriert werden, ein besonders bevorzugter Komplex.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele beschrieben, die der Veranschaulichung der hier beanspruchten Erfindung und nicht etwa der Einschränkung ihres Schutzumfanges dienen.
    • Beispiel 1 1-(2,4-Difluorphenyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--HCl
  • Eine Lösung von Temafloxacin-Mg-HCl, die für die intravenöse Verabreichung geeignet ist, wurde gemäß einem Verfahren hergestellt, bei dem Magnesiumchloridhexahydrat (5,6g, 2,5 Äquivalente) in 900ml Wasser für die Injektion (WFI, "water for injection") aufgelost wurde. Temafloxacinhydrochlorid (5,0g, 11mmol) wurde in dieser Lösung suspendiert.
  • Larginin (1,93g, 1 Äquivalent) wurde als nächstes zugesetzt, um die Lösung zu neutralisieren und um das Temafloxacin aufzulösen. Der pH wurde mit einer L-Arginin Lösung auf pH 7 eingestellt, und Natriumchlorid (6,29) wurde zugesetzt, um Isotonizität zu erreichen. Die resultierende Lösung wurde mit WFI auf 1 Liter eingestellt und mittels Filtration durch einen 0,2 Mikron Filter unter Erzeugung einer 4,6mg/ml Lösung (ausgedrückt als Äquivalentgewicht der Temafloxacinbase) von Temafloxacin--Mg--KCl Komplex bei pH 7 sterilisiert.
    • Beispiel 2 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Methansulfonat
  • Eine stabile Lösung von Temafloxacin--Mg-- methansulfonatkomplex wurde gemäß einem Verfahren hergestellt, bei dem die Temafloxacinbase (2,0g, 4,8mmol) in Wasser (20ml) und einer 1M MgCl&sub2; Lösung (12ml) suspendiert wurde. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt und Methansulfonsäure (rein, 400µl) wurde zugesetzt, bis der pH der Lösung ungefähr pH 1,5 betrug. Es wurde eine Argininlösung zugetropft, bis die Lösung aufklarte und der pH ungefähr zwischen pH 6,6 und ungefähr pH 6,9 lag.
  • Wasser (180ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde durch ein 0,2 Mikron Filter filtriert und mit sterilem Wasser unter Erzeugung einer 10mg/ml Lösung des Komplexes auf 200ml eingestellt.
    • Beispiel 3 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Isethionat
  • Eine stabile Lösung von Temafloxacin--Mg--Isethionatkomplex wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei die Methänsulfonsäure durch 5ml einer 1M Isethionsäurelösung ersetzt wurde.
    • Beispiel 4 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Ca--HCl
  • Eine stabile Lösung eines Temafloxacin--Ca--HCl Komplexes wurde gemäß einem Verfahren hergestellt, bei dem Temafloxacin- HCl (98,1g, 0,216mol) in einer Calciumchloridlösung (2 bis 3 M, 216ml) suspendiert wurde und mit 1N NaOH (216ml) auf einen neutralen pH eingestellt wurde. Es wurde Wasser (315ml) zugesetzt, und die Lösung wurde gerührt, bis sich das ganze Temafloxacin gelöst hatte. Der pH wurde mit 1N NaOH auf pH 6,2 eingestellt, und das Volumen wurde mit Wasser auf 900ml eingestellt. Die Lösung wurde durch ein 0,2 Mikron Filter unter Erzeugung einer 100mg/ml Lösung (bezogen auf das Gewicht der Temafloxacinbase) des Komplexes filtriert.
    • Beispiel 5 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Ca--HCl
  • Alternativ wurde eine stabile Lösung eines Temafloxacin--Ca-- HCl-Komplexes gemäß einem Verfahren hergestellt, bei dem die Temafloxacinbase (220mg, 0,53mmol) in 0,1M CaCl&sub2; suspendiert wurde (10ml, 2 molare Äquivalente an Ca²&spplus; Ionen). Es wurde Natriumhydroxid (1N, 550µl) zu der Lösung zugesetzt und gerührt. Die resultierende Suspension (ungefähr pH 11) wurde auf einen neutralen pH-Wert eingestellt und mit 1N HCl (200-400µl) auf einen End-pH zwischen pH 7 und pH 8 geklärt. Die Lösung wurde durch ein 0,2 Mikron Filter filtriert, unter Erzeugung einer 20- 21mg/ml Lösung des Komplexes.
    • Beispiel 6 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Al--Methansulfonat
  • Eine stabile Lösung;eines Temafloxacin--Al-- Methansulfonatkomplexes wurde gemäß einem Verfahren hergestellt, bei dem Temafloxacin-HCl (500mg, 0,92mmol) in einer Lösung von Aluminiummethansulfonat (0,27M, 0,40mmol) zusammen mit Wasser (2,0ml) suspendiert wurde. Der pH wurde mit 1N NaOH auf 6,5 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert, wobei eine Lösung von ungefähr 100mg/ml (bezogen auf das Gewicht der Temafloxacinbase) des Komplexes erzeugt wurde.
    • Beispiel 7 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Glucuronat
  • Eine stabile Lösung von Temafloxacin--Mg--Glucuronat wurde gemäß einem Verfahren hergestellt, bei dem Temafloxacinbase (800mg, 1,92mmol) in einer Lösung von Magnesiumchloridhexahydrat (584,2mg, 2,88mmol) in 100ml 5%iger Dextrose in Wasser suspendiert wurde. D-Glucuronsäure (409,9mg, 2,11mmol) wurde zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die resultierende Lösung (pH ungefähr 3,59) wurde dann tropfenweise mit 1N NaOH bis zum Aufklaren (ungefähr pH 6,7) titriert und durch ein 0,45 Mikron Filter filtriert. Das Volumen wurde mit 5% Dextrose in Wasser auf 200ml gesteigert, und die Lösung (pH ungefähr 6,9) wurde durch ein 0,2 Mikron Filter laufen lassen.
    • Beispiel 8 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Ma--Glucuronat
  • Alternativ wurde eine stabile Lösung von Temafloxacin--Mg-- Glucuronat gemäß einem Verfahren hergestellt, bei dem Temafloxacinbase (435,2mg) mit 50ml Normalkochsalzlösung vermischt wurde, zu der 0,96ml 1N NaOH Lösung zugesetzt worden waren. Nach 5-minütigem Rühren wurde die Glucuronsäure (223,3mg) zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 5 Minuten lang gerührt. Die resultierende Suspension wurde bis zum Aufklaren mit 1N NaOH titriert (ungefähr 1,0ml) und durch ein 0,45 Mikron Filter filtriert. Das Volumen der Lösung (pH ungefähr 6,7) wurde dann mit WFI auf 100ml erhöht und durch ein 0,2 Mikron Filter laufen lassen.
    • Beispiel 9 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mp--Glucuronat--Lysin
  • Eine stabile Lösung voh Temafloxacin--Mg--Glucuronat--Lysin wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 hergestellt, außer daß 1N Lysin (1ml) anstelle von NaOH verwendet wurde.
    • Beispiel 10 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Glucuronat--Cholin
  • Eine stabile Lösung von Temafloxacin--Mg--Glucuronat--Cholin wurde gemäß dem Verfahren nach Beispiel 7 hergestellt, außer daß 1N Cholinbase (1ml) anstelle von NaOH verwendet wurde.
    • Beispiel 11 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Lactat
  • Eine stabile Lösung von Temafloxacin--Mg-Lactat wurde gemäß dem Verfahren nach Beispiel 7 hergestellt, außer daß 225mg Milchsäure USP (2,5mol) anstelle der Glucuronsäure verwendet wurden.
    • Beispiel 12 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Mandelat
  • Eine stabile Lösung von Temafloxacin--Mg--Mandelat wurde gemäß dem Verfahren nach Beispiel 7 hergestellt, außer daß 350,5mg Mandelsäure (2,3mol) anstelle der Glucuronsäure verwendet wurden.
    • Beispiel 13 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Cysteinsäure
  • Eine stabile Lösung von Temafloxacin--Mg--Cysteat kann gemäß dem Verfahren nach Beispiel 7 hergestellt werden, außer daß 390mg Cysteinsäure anstelle von Glucuronsäure verwendet werden.
    • Beispiel 14 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure HCl--Mg--Cholin
  • Eine stabile Lösung von Temafloxacin HCl--Mg--Cholin wurde gemäß einem Verfahren hergestellt, bei dem Temafloxacin HCl (454mg, 1mmol) und Magnesiumchloridhexahydrat (304mg, 1,5mmol) in 75ml Normalkochsalzlösung suspendiert wurden, und 10 Minuten lang (pH ungefähr 3,8) gerührt. Cholinbase (rein, ungefähr 100µl) wurde tropfenweise zugesetzt, bis sich bei einem pH von ungefähr 6,7 eine klare Lösung ausgebildet hatte. Die Lösung wurde dann durch ein 0,45 Mikron Filter filtriert, und das Volumen wurde mit Normalkochsalzlösung auf 100ml gesteigert. Diese Lösung wurde dann durch ein 0,2 Mikron Filter (pH ungefähr 6,97, Osmolarität 338) filtriert.
    • Beispiel 15 Venenreizung bei Ratten
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wurden in Bezug auf die Venenreizung bei intravenöser Verabreichung unter Verwendung eines Rattenschwanzvenenmodells getestet, bei dem eine Entfärbung des Schwanzes nach der täglichen Infusion eines Testpräparats beobachtet wird. Es wurden drei Versuche durchgeführt: In Versuch I wurde jeweils vier Ratten pro Gruppe die Testzusammensetzungen drei aufeinanderfolgende Tage bei einer Konzentration von 4mg/ml verabreicht (diese und andere Konzentrationen werden als Äquivalentgewicht der Temafloxacinbase ausgedrückt); bei Versuch II wurden drei Ratten pro Gruppe an fünf aufeinanderfolgenden Tagen Testzusammensetzungen bei 6mg/ml verabreicht; und bei Versuch III wurden zwei Gruppen von drei Ratten jeweils die Testzusammensetzungen an fünf aufeinanderfolgenden Tagen bei 4mg/ml und 8mg/ml jeweils verabreicht. Alle Ratten erhielten eine Dosis von 100mg/kg/Tag bei einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,3ml/Minute.
  • Jede Ratte wurde nach jeder Infusion zweimal begutachtet: einmal 1-2 Stunden nach der Injektion und erneut nach 24 Stunden. Die Entfärbung wurde wie folgt bewertet:
  • 5 = Normales Erscheinungsbild des Schwanzes
  • 4 = Einzelne rote/pinkfarbene Entfärbungspunkte
  • 3 = Mehrfache rote/pinkfarbene Entfärbungspunkte
  • 2 = Einzelner purpurfarbener Entfärbunspunkt
  • 1 = Mehrfacher purpurfarbene Entfärbungspunkte
  • 0 = Ungefähr ein viertel des distalen Schwanzes ist purpurfarben entfärbt.
  • Die zusammengefaßten Bewertungen wurden für jede Gruppe im Verlauf eines jeden Versuches aufsummiert. Die gesamten und normalisierten Bewertungen (berechnet als der Gruppengesamtwert, geteilt durch die Anzahl der Tiere, geteilt durch die Anzahl der Messungen) sind in Tabelle 1 unten gezeigt, und sie zeigen die Verminderung der Venenirritation auf, die durch die Formulierung von Temafloxacin als einer der Komplexe gemäß der vorliegenden Erfindung erzielt wurde. Tabelle 1
  • Kontrollwert A = Lysinsalz von Temafloxazin.
  • Kontrollwert B = Natriumsalz von Temafloxazin.
  • Kontrollwert C = Nur Normalkochsalzlösung.
  • Kochsalzlösung = Die Endzusammensetzung wurde unter Verwendung von Normalkochsalzlösung hergestellt.
  • * = Alle Zusammensetzungen wurden unter Verwendung von Normalkochsalzlösung hergestellt, außer wo angegeben (D5W = 5% Dextrose in Wasser)
  • ** = Es wurde keine purpurfarbene Entfärbung an irgendeinem Tier beobachtet.
  • *** = Eine vierte Kontrollgruppe, bei der Temfloxacin HCl bei 4mg/ml in Normalkochsalzlösung verabreicht wurde, wurde nach dem ersten Tag aufgrund der extremen Reizung und der Nekrose in der Nähe der Injektonsstelle ausgesetzt.
  • Es wurde ein vierter Versuch durchgeführt, um die günstigsten der oben genannten Zusammensetzungen näher zu vergleichen. Beim Versuch IV wurde zwei Gruppen von drei Ratten jeweils die Testzusammensetzungen (in Normalkochsalzlösung) an fünf aufeinanderfolgenden Tagen bei 6mg/ml verabreicht. Allen Ratten wurde eine Dosis von 100mg/kg/Tag gegeben, bei einer Infusionsgeschwindigkeit von 0.3ml/Minute. Die Bewertung war wie zuvor, und sie wurde zum Vergleich erneut normalisiert. Die Ergebnisse, die unten in Tabelle 2 angegeben sind, zeigen das geringe Ausmaß der Venenreizung, das im Zusammenhang mit den bevorzugten Zusammensetzungen Temafloxacin--Mg--Glucuronat- Lysin (Beispiel 9) und Temafloxacin--Mg--Glucuronat--NaOH (Beispiel 7) auftritt. Tabelle 2
  • Die obigen Ergebnisse beweisen, daß eine Reduktion der Venenreizung erzielt werden kann, wenn die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur parenteralen Verabreichung einer Chinoloncarbonsäure verwendet werden.
  • Die vorhergehende Beschreibung und die Beispiele dienen allein der Veranschaulichung und können nicht als einschränkend ausgelegt werden. Es sind weitere Abwandlungen der Erfindung möglich, die unter den Schutzumfang der folgenden Ansprüche fallen und die für den Fachmann offensichtlich sind.

Claims (12)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Chinoloncarbonsäure -- zwei- oder dreiwertiges Metallion -- Säurekomplex umfaßt, der in einem physiologisch verträglichen Träger gelost ist und mit einem pH von 4 bis 10.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das zwei- oder dreiwertige Metallion aus der Gruppe gewählt ist, die aus Magnesium und Calcium besteht.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der Komplex aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--HCl;
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Methansulfonat;
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Isethionat;
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Ca--HCl;
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Al--Methansulfonat;
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4,-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Glucuronat;
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Lactat;
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Mandelat;
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Cysteat und
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure--Mg--Cholin.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die Chinoloncarbonsäure gleich 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4- dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure ist, in der das Metallion gleich Magnesium ist, und in der die Säure Glucuronsäure ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die Konzentration an Chinoloncarbonsäure 0,5 mg/ml an Baseäquivalent übersteigt.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, in der die Konzentration an Chinoloncarbonsäure 10 mg/ml an Baseäquivalent übersteigt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, das folgendes umfaßt:
(a) das Suspendieren eines sauren Salzes einer Chinoloncarbonsäure in einer Lösung eines zwei- oder dreiwertigen Metallionensalzes unter Erzeugung einer Suspension eines Chinoloncarbonsäure -- zwei- oder dreiwertiges Metallion -- Säurekomplexes, und
(b) das Einstellen des pH-Wertes der Suspension auf einen pH von 4 bis 10 mit einer alkalischen Lösung, um den Komplex aufzulösen.
8. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, das folgendes umfaßt:
(a) das Suspehdieren einer Base einer Chinoloncarbonsäureverbindung in einer Lösung eines zwei- oder dreiwertigen Metallionensalzes, und
(b) das Erzeugen einer Lösung eines Chinoloncarbonsäure -- zwei- oder dreiwertiges Metallion -- Säurekomplexes bei einem pH von 4 bis 10 durch:
(i) Zugabe einer Säure zu der Suspension, um den pH der Suspension zu senken, and
(ii) Zugabe einer ausreichenden Menge an Base, um eine Lösung eines Chinoloncarbonsäure -- zwei- oder dreiwertiges Metallion -- Säurekomplexes mit einem pH von 4 bis 10 auszubilden.
9. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, das folgendes umfaßt:
(a) das Suspendieren einer Base einer Chinoloncarbonsäureverbindung in einer Lösung eines zwei- oder dreiwertigen Metallionensalzes, und
(b) das Erzeugen einer Lösung eines Chinoloncarbonsäure - zwei- oder dreiwertiges Metallion -- Säurekomplexes bei einem pH von 4 bis 10 durch:
(i) Zugabe einer Base zu der Suspension, um den pH der Suspension anzuheben, and
(ii) Zugabe einer ausreichenden Menge an Säure, um eine Lösung eines Chinoloncarbonsäure -- zwei- oder dreiwertiges Metallion -- Säurekomplexes mit einem pH von 4 bis 10 auszubilden.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, in dem die Chinoloncarbonsäure gleich 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4- dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure ist und in dem das zwei- oder dreiwertige Metallion gleich Magnesium ist.
11. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Patienten.
12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der der Komplex gleich 1- (2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Mg-Glucuronat ist.
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