DE69030044T2

DE69030044T2 - Tetrazolessigsäurederivate mit Aldosereduktase inhibierender Wirkung

Info

Publication number: DE69030044T2
Application number: DE69030044T
Authority: DE
Inventors: Mitsuzi Agata; Masayoshi Goto; Yoshihiro Horio; Sinji Inukai; Yasuhiro Ootake; Shohei Sawaki; Manami Umezawa
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-10-03
Filing date: 1990-10-03
Publication date: 1997-10-09
Anticipated expiration: 2010-10-04
Also published as: RU94031212A; HU215432B; EP0421365A3; RU2052458C1; JPH0583551B2; DE69030044D1; EP0421365B1; HU906305D0; USRE35321E; HU211166A9; JPH03204875A; US5068239A; HUT59132A; EP0421365A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit aldosereduktaseinhibierender Wirkung und insbesondere Tetrazolessigsäurederivate sowie Aldosereduktaseinhibitoren, umfassend die Tetrazolessigsäurederivate als Wirkstoff, und die als Medikament zur Vorbeugung und/oder als Heilmittel bei diabetischen Komplikationen wirksam sind, ebenso wie ein Verfahren zur Linderung oder Verringerung von diabetischen Komplikationen.
Es war bekannt, daß Aldosereduktaseinhibitoren zur Vorbeugung und/oder Behandlung von diabetischen Komplikationen wirksam sind. Dies wird ausführlich im Artikel von Dr. Tsuyoshi Tanimoto [Division of Biological Chemistry and Reference Standards, National Institute of Hygienic Sciences] (siehe Farumashia 24(5) (1988), 459 - 463) erörtert. Dieser Artikel offenbart die chemischen Strukturen sowie die 50%-Inhibitorkonzentrationen (IC&sub5;&sub0;) von repräsentativen Aldosereduktaseinhibitoren, wie Alrestatin, Tolrestat, 4-Isopropyl-BPOC, Sorbinil, M-79175, Alconil, ADN-138, Epalrestat, CT-112 und Statil.
Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (III)
wobei in Formel (III)
R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder einen -A-COOR&sub5;-Rest (wobei A einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt) steht,
und R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschleden sein können und jeweils ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, einen Alkyl-, einen Alkoxyrest, eine Phenyl-, eine Phenoxy-, eine Nitrogruppe, einen Rest der Formel -NHCOCOOR&sub6; (wobei R&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt) oder einen Rest der folgenden Formel
wobei A und R&sub5; gleich wie vorstehend definiert sind,
bedeuten,
mit aldosereduktaseinihibierender Wirksamkeit werden in der ungeprüften Japanischen Patentveröffentlichung Nr. Hei 4-270 271 offenbart.
In einem Artikel von A. K Zorenzen, Acta Chem. Scand. 26 (1972), 541 wird über [5- (2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure und deren Ethylester ebenso über wie [5-(2-Furyl)tetrazol- 1-yl]essigsäure und deren Ethylester berichtet. Dieser Artikel offenbart jedoch lediglich ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen, aber es gibt dort keine Offenbarung über deren biologische Wirksamkeit.
Dementsprechend ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die ausgezeichnete aldosereduktaseinhibierende Wirksamkeit zeigen, eine geringe Toxizität für Organismen besitzen und als Medikament zur Vorbeugung und/oder als Heilmittel bei diabetischen Komplikationen tatsächlich wirksam sind, und insbesondere ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Tetrazolessigsäurederivate bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Aldosereduktaseinhibitor, der das Tetrazolessigsäurederivat als Wirkstoff umfaßt, und der als Medikament zur Vorbeugung und/oder als Heilmittel bei diabetischen Komplikationen wirksam ist, bereitzustellen.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden neue Tetrazolessigsäurederivate der folgenden allgemeinen Formel (I)
wobei in Formel (I)
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Aralkylrest, ein Halogenatom, einen Halogenalkylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, einen Alkoxyalkylrest, eine Aminogruppe, einen Arylrest, einen Alkyl- oder Arylthiorest, einen Alkyl- oder Arylcarbonylaminorest, einen Alkyl- oder Arylsulfonylaminorest, einen Alkyl- oder Arylaminosulfonylrest, einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest oder einen Alkyl- oder Arylsulfinylrest bedeutet, und
X für -O- oder -S- steht,
ausgenommen [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(2-Furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure sowie deren Ethylester, oder ein Salz davon bereitgestellt.
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel mit aldosereduktaseinhibierender Wirksamkeit bereitgestellt, umfassend ein Tetrazolessigsäurederivat der folgenden allgemeinen Formel (II)
wobei in Formel (II)
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Aralkylrest, ein Halogenatom, einen Halogenalkylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, einen Alkoxyalkylrest, eine Aminogruppe, einen Arylrest, einen Alkyl- oder Arylthiorest, einen Alkyl- oder Arylcarbonylaminorest, einen Alkyl- oder Arylsulfonylaminorest, einen Alkyl- oder Arylaminosulfonylrest, einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest oder einen Alkyl- oder Arylsulfinylrest bedeutet, und
X für -O- oder -S- steht,
oder ein Salz davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Nach noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Tetrazolessigsäurederivat der allgemeinen Formel (II) zur Verwendung in einem Verfahren zur Linderung oder Verringerung von diabetischen Komplikationen bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Tetrazolessigsäurederivate sowie der erfindungsgemäße Aldosereduktaseinhibitor ebenso wie ihre erfindungsgemäße Verwendung zur Linderung diabetischer Komplikationen werden nachstehend ausführlich erläutert.
Zuerst wird jeder Substituent in den Formeln (I) und (II) im einzelnen erklärt.
Die Bezeichnung "Alkylrest" für sich allein oder als Teil eines anderen Rests (z.B. Aralkylrest) umfaßt Alkylreste mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. In ähnlicher Weise umfaßt die Bezeichnung "Arylrest" Arylreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Der durch R&sub1; oder R&sub2; wiedergegebene Alkylrest ist beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder t-Butylgruppe. Der Aralkylrest schließt zum Beispiel die Phenylpropyl- und Benzylgruppe ein. Beispiele für Alkoxyreste sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und t-Butoxygruppen. Beispiele für Alkoxyalkylreste sind die Methoxymethyl- und Butoxymethylgruppen. Halogenalkylreste sind beispielsweise mono-, di- oder tri-Halogenalkylreste, wie die Chlormethyl-, Brommethyl-, Fluormethyl- und Chlorbutylgruppen. Alkyl- oder Arylthioreste stellen zum Beispiel die Methylthio-, Ethylthio-, Butylthio- und Phenylthiogruppen dar. Alkylaminosulfonylreste schließen beispielsweise mono- oder di-Alkylaminosulfonylreste (wie die Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, Propylaminosulfonyl- und Butylaminosulfonylgruppen) ein. Alkyl- oder Arylsulfonylaminoreste sind zum Beispiel die Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, Butylsulfonylamino- und Phenylsulfonylaminogruppen. Beispiele für Alkyl- oder Arylcarbonylaminoreste sind Methylcarbonylamino-, Ethylcarbonylamino-, Propylcarbonylamino- und Phenethylcarbonylaminogruppen. Beispiele für Alkyl- oder Arylsulfonylreste sind die Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Butylsulfonyl- und Piperidinosulfonylgruppen. Und Beispiele für Alkylsulfinylreste sind die Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl- und Butylsulfinylgruppen. Diese Substituenten können an einer beliebigen Position des Furan- oder Thiophenrings vorhanden sein.
Zudem sind Salze der vorstehenden Verbindungen der Formeln (I) und (II), wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, pharmazeutisch verträglich, und typische Beispiele hierfür schließen anorganische Salze, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalze und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalze und Magnesiumsalze) sowie Ammoniumsalze, und organische Salze, wie organische Aminsalze (z.B. Triethylaminsalze, Pyridinsalze und Ethanolaminsalze) sowie Salze mit basischen Aminosäuren (z.B. Arginin) ein.
Die erfindungsgemäßen Aldosereduktaseinhibitoren (Arzneimittel) umfassen als wesentlichen Bestandteil wenigstens eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (II) und sind als Medikament zur Vorbeugung und/oder als Heilmittel bei diabetischen Komplikationen wirksam. Es war bekannt, daß die Bezeichnung "diabetische Komplikationen" eine Vielzahl von Pathema, wie peripheren Störungen, Retinopathie, Nephrose, Katarakt und Keratopathie, bedeutet. Diese Krankheiten oder Störungen werden durch Hyperglykämie, die von der diabetischen Krankheit herrührt, ausgelöst, wobei die Erzeugung von Sorbit auf dem metabolischen Polyolpfad entsprechend ungewöhnlich beschleunigt ist, und wobei folglich eine große Menge an Sorbit in den Zellen akkumuliert ist. Dies führt zum Ausbruch der Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Aldosereduktaseinhibitoren können die Sorbiterzeugung unterdrucken, indem die Wirksamkeit der Aldosereduktase, welche die Sorbiterzeugung im vorstehenden metabolischen Polyolpfad katalysiert, stark inhibiert wird, und demgemäß zeigen die erfindungsgemäßen Inhibitoren ausgezeichnete vorbeugende und/oder therapeutische Wirkungen bei diesen verschiedenen diabetischen Komplikationen.
Die Dosis der Verbindungen der Formeln (I) und (II) wird in geeigneter Weise in Abhängigkeit von den Bedingungen oder Symptomen der zu behandelnden Patienten, bestimmt, aber sie liegt im allgemeinen im Bereich von 1 bis 1.000 mg je Tag für einen Erwachsenen und wird auf einmal oder auf mehrere Male verabreicht. Die Verbindungen können auf einem beliebigen Medikationsweg, wie oraler Verabreichung, subkutaner Injektion, intravenöser Injektion oder lokaler Verabreichung, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Aldosereduktaselnhibitoren können zusätzlich zu den vorstehenden Verbindungen als wesentlichen Bestandteilen üblicherweise pharmazeutisch verträgliche Träger, Vehikel sowie weitere Hilfsstoffe umfassen. Die erfindungsgemäßen Inhibitoren können in einer beliebigen Dosierungsform, wie Tabletten, Pulver, feinen Teilchen, Granulaten, Kapseln, Pillen, flüssigen Präparaten, Lösungen und Suspensionen zur Injektion und Augentrofen, verwendet werden.
Nachstehend werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) als den wesentlichen Bestandteilen, die Bedingungen hierfür oder ähnliches unter Bezug auf die folgenden Reaktionsschemata ausgeführt. Reaktionsschema 1: Herstellung des Tetrazolrings Chlorierungsmittel Reaktionsschema 2: Umwandlung von R&sub1; in ein Wasserstoffatom Hydrolyse
Reaktionsschema 1 zeigt die Reaktion zur Tetrazolringbildung, in der N-Aryloylaminoalkylcarboxylat mit einem Chlorierungsmittel (wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Thionylchlorid/N,N-Dimethylformamid) umgesetzt wird, wodurch eine entsprechende Imidoylchloridverbindung erhalten wird, und anschließend wird das Produkt mit Natriumazid umgesetzt, wobei man eine gewünschte Verbindung der Formel (I) erhält. Die Umsetzung zum Erhalt des Imidoylchlorids kann in einem organischen Lösungsmittel (wie Benzol, Toluol oder Methylenchlorid) durchgeführt werden. Im allgemeinen führt man die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur von höchstens Zimmertemperatur durch. In der nachfolgenden Zyklisierung wird bevorzugt, daß man eine Menge des Natriumazids einsetzt, die das 2- bis 6fache der Menge des Imidoylchlorid-Zwischenprodukts beträgt. Die Zyklisierung wird im allgemeinen bei Zimmertemperatur in N,N-Dimethylformamid durchgeführt.
Reaktionsschema 2 gibt an, daß die Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Hydrolyse des im Reaktionsschema I erhaltenen Carbonsäureesters hergestellt werden kann. Die Hydrolyse kann in Gegenwart einer Base (wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) oder einer Säure (wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure) durchgeführt werden.
Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) werden getrennt und durch ein chemisches Verfahren, das üblicherweise angewandt wird, wie Extraktion, Umkristallisation und/oder Säulenchromatographie, gereinigt, und die so getrennten und gereinigten Produkte werden anschließend als wesentliche Bestandteile der erfindungsgemäßen Aldosereduktaseinhibitoren eingesetzt.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlich unter Bezug auf die folgenden nicht-begrenzenden Arbeitsbeispiele beschrieben, und auch die durch die vorliegende Erfindung in der Praxis erzielten Wirkungen werden im einzelnen unter Bezug auf die Testbeispiele erörtert.

Beispiel 1

(1-1) Herstellung von [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester

Zu einer Lösung von 1 g (5,02 mmol) N-(2-Thienoyl)glycinmethylester in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren langsam 1,5 g (7,2 mmol) Phosphorpentachlorid gegeben, und das entstandene Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, und die Reaktionslösung wurde bei 40ºC unter vermindertem Druck eingeengt. Den entstandenen Rückstand löste manin 5 ml N,N-Dimethylformamid. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur innerhalb von 30 Minuten tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 1,6 g (24,6 mmol) Natriumazid in 3 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe und dem Rühren für weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch in Eiswasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Benzol = 1/20) getrennt und gereinigt, wobei sich 0,59 g (Ausbeute 52,4%) [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester ergaben.
Smp.: 73 - 74ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,84 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,24 (dd, 1H, J = 5,20; 3,60 Hz); 7,58 (dd, 1H, J = 3,60; 1,20 Hz); 7,65 (dd, 1H, J = 5,20; 1,20 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3400, 1730, 1650, 1540, 1370, 1230.
Massenspektrum: m/z 224 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel (1-1) hergestellt:
(1-2) [5-(3-Methyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 51,1%)
Ausgangsmaterial: N-(3-Methyl-2-thienoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,43 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 7,07 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 7,52 (d, 1H, J 5,0 Hz). IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 3100, 2950, 1760, 1440, 1220, 1000.
Massenspektrum: m/z 238 (M&spplus;)
(1-3) [5-(4-Methyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 48,8%)
Ausgangsmaterial: N-(4-Methyl-2-thienoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,34 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 7,22 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 7,41 (d, 1H, J = 1,2 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 3090, 2950, 1740, 1580, 1440, 1240.
Massenspektrum: m/z 238 (M&spplus;)
(1-4) [5-(5-Methyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 50,1%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Methyl-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 88 - 89ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,57 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 6,87 6,89 (m, 1H); 7,36 7,39 (m, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3440, 1750, 1980, 1510, 1430, 1260, 1230, 1100.
Massenspektrum: m/z 238 (M&spplus;)
(1-5) [5-(3-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 52%)
Ausgangsmaterial: N-(3-Thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 106 - 107ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,84 (s, 3H); 5,27 (s, 2H); 7,48 (dd, 1H, J = 5,01; 1,20 Hz); 7,56 (dd, 1H, J = 5,01; 2,80 Hz); 8,25 (dd, 1H, J = 2,80; 1,20 Hz)
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 1760, 1580, 1440, 1360, 1230.
Massenspektrum: m/z 224 (M&spplus;)
(1-6) [5-(2-Furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 24%)
Ausgangsmaterial: N-(2-Furoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,79 (s, 3H); 5,49 (s, 2H); 6,66 (dd, 1H, 3 = 3,60; 2,01 Hz); 7,36 (dd, 1H, J = 3,60; 0,80 Hz); 7,64 (dd, 1H, J = 2,01; 0,80 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 3120, 3000, 2950, 1750, 1620, 1520, 1440, 1220, 1010.
Massenspektrum: m/z 208 (M&spplus;)
(1-7) [5-(3-Furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 30%)
Ausgangsmaterial: N-(3-Furoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,84 (s, 3H); 5,24 (s, 2H); 6,81 (bs, 1H); 7,63 (bs, 1H); 7,96 (bs, 1H)
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 3140, 2950, 1750, 1440, 1220.
Massenspektrum: m/z 208 (M&spplus;)
(1-8) [5-(5-Ethyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 44,0%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Ethyl-2-thienoyl)glycüirnethylester Smp.: 45 - 46ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,36 (t, 3H, J = 7,70 Hz); 2,91 (dq, 2H, J = 7,70; 0,80 Hz); 3,83 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 6,91 (dt, 1H, J = 3,60; 0,80 Hz); 7,40 (d, 1H, J = 3,60 Hz)
IR-Spektrum νKBr (cm¹): 2960, 1760, 1580, 1510, 1430, 1270, 1220, 1100, 1000, 820.
Massenspektrum: m/z 252 (M&spplus;)
(1-9) [5-(5-Berzyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 38,0%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Benzyl-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 71 - 72ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,80 (s, 3H); 4,20 (s, 2H); 5,29 (s, 2H); 6,91 (dt, 1H, J = 4,01; 1,20 Hz); 7,23 7,38 (m, 5H); 7,39 (d, 1H, 3= 4,01 Hz)
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3000, 1740, 1580, 1510, 1460, 1420, 1380, 1270, 1240, 800.
Massenspektrum: m/z 314 (M&spplus;)
(1-10) [5-(5-Methylthio-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 66%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Methylthio-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 64 - 65ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,60 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 5,31 (s, 2H); 7,07 (d, 1H, J = 4,00 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 4,00 Hz)
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹):
3470, 1750, 1580, 1480, 1440, 1410, 1360, 1260, 1220, 1100, 990, 790.
Massenspektrum: m/z 270 (M&spplus;)
(1-11) [5-(5-Brom-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 55,0%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Brom-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 45 - 46ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,84 (s, 3H); 5,30 (s, 2H); 7,19 (d, 1H, J = 4,90 Hz); 7,30 (d, 1H, J = 4,90 Hz) IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3450, 1740, 1580, 1490, 1440, 1400, 1270, 1240, 1100, 980, 800. Massenspektrum: m/z 303 (M&spplus;)
(1-12) [5-(2-Methyl-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 49,7%)
Ausgangsmaterial: N-(2-Methyl-3-thienoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,58 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 5,12 (s, 2H); 6,99 (d, 1H, J = 5,20 Hz); 7,27 (d, 1H, J = 5,20 Hz)
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 2950, 1750, 1580, 1500, 1440, 1260, 1220.
Massenspektrum: m/z 238 (M&spplus;)
(1-13) [5-(5-Brommethyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 50,9%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Brommethyl-2-thienoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,49 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 5,30 (s, 2H); 7,26 7,36 (m, 2H).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 2950, 1760, 1580, 1500, 1440, 1270, 1220, 1000, 800.
Massenspektrum: m/z 317 (M&spplus;)
(1-14) [5-(5-Phenyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 47,1%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Phenyl-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 133 - 134ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,85 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,39 (d, 1H, J = 3,80 Hz); 7,40 7,48 (m, 3H); 7,55 (d, 1H, J = 3,80 Hz); 7,63 7,66 (m, 2H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3440, 1760, 1580, 1480, 1420, 1220, 750.
Massenspektrum: m/z 300 (M&spplus;)
(1-15) [5-(3-Methylcarbonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 16,2%)
Ausgangsmaterial: N-(3-Methylcarbonylamino-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 35 - 36ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,31 (s, 3H); 3,84 (s, 3H), 5,45 (s, 2H); 7,56 (d, 1H, J = 5,20 Hz); 8,34 (d, 1H, J = 5,20 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3240, 1750, 1580, 1490, 1440, 1220, 1180, 930, 750.
Massenspektrum: m/z 281 (M&spplus;)
(1-16) [5(3-Propylcarbonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 22,4%)
Ausgangsmaterial: N-(3-Propylcarbonylamino-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 92 - 93ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,04 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,76 1,90 (m, 2H); 2,51 (t, 3H, 3 = 7,30 Hz); 3,84 (s, 3H); 5,46 (s, 2H); 7,56 (d, 1H, J = 5,50 Hz); 8,37 (d, 1H, 3 = 5,50 Hz); 10,75 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3270, 2940, 1740, 1680, 1580, 1440, 1380, 1260, 1240, 1100, 760. Massenspektrum: m/z 309 (M&spplus;)
(1-17) [5-(3-Phenethylcarbonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 28,5%)
Ausgangsmaterial: N-(3-Phenethylcarbonylamino-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 96 - 97ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,85 (t, 2H, 3 = 7,70 Hz); 3,11 (t, 2H, 3 = 7,70 Hz); 3,82 (s, 3H); 5,43 (s, 2H); 7,18 7,30 (m, 5H); 7,55 (d, 1H, 3 = 5,50 Hz); 8,34 (d, 1H, 3 = 5,50 Hz); 10,75 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3300, 1760, 1700, 1580, 1440, 1390, 1220, 1100. Massenspektrum: m/z 371 (M&spplus;)
(1-18) [5-(5-Methyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 34,1%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Methyl-2-furoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,39 (d, 3H, 3 = 0,98 Hz); 3,80 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 6,25 (dq, 1H, 3 = 3,66; 0,98 Hz); 7,23 (d, 1H, 3=3,66 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 3120, 2950, 1740, 1620, 1570, 1440, 1220, 1020, 790.
Massenspektrum: m/z 222 (M&spplus;)
(1-19) [5-(5-Butyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 27,2%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Butyl-2-furoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
0,95 (t, 3H, J = 7,33 Hz); 1,31 1,45 (m, 2H); 1,57 1,70 (m, 2H); 2,70 (t, 2H, J = 7,57 Hz); 3,79 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 6,24 (d, 1H, J = 3,66 Hz); 7,24 (d, 1H, J = 3,66 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 2950, 1760, 1620, 1560, 1440, 1220, 1020, 790. Massenspektrum: m/z 264 (M&spplus;)
(1-20) [5-(5-Brom-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 34%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Brom-2-furoyl)glycinmethylester
Smp.: 106 - 107ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,84 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 6,58 (d, 1H, J = 3,54 Hz); 7,31 (d, 1H, J = 3,54 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 3000, 1730, 1620, 1520, 1440, 1280, 1100, 1000, 780.
Massenspektrum: m/z 287 (M&spplus;)
(1-21) [5-(5-Methylthio-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 29%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Methylthio-2-furoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,48 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 5,47 (s, 2H); 6,55 (d, 1H, J = 3,66 Hz); 7,32 (d, 1H, J = 3,66 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm¹): 3150, 2950, 1750, 1610, 1500, 1440, 1220, 1100, 1010, 780.
Massenspektrum: m/z 254 (M&spplus;)
(1-22) [5-(2-Brom-3-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 27,4%)
Ausgangsmaterial: N-(2-Brom-3-furoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,81 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 6,70 (d, 1H, J = 2,20 Hz); 7,52 (d, 1H, 3 = 2,20 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 3150, 2950, 1750, 1620, 1530, 1440, 1220, 960.
Massenspektrum: m/z 287 (M&spplus;)
(1-23) [5-(2-(Oct-4-yl)-3-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 60,4%)
Ausgangsmaterial: N-[2-(Oct-4-yl)-3-furoyl]glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
0,82 (t, 6H, J = 7,20 Hz); 1,10 1,27 (m, 6H); 1,52 1,70 (m, 4H); 3,25 3,31 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 5,16 (s, 2H); 6,40 (d, 1H, J = 2,20 Hz); 7,48 (d, 1H, J = 2,20 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 2950, 2850, 1750, 1620, 1530, 1440, 1220, 1000, 960.
Massenspektrum: m/z 320 (M&spplus;)
(1-24) [5-(2-Methylthio-3-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 57,1%)
Ausgangsmaterial: N-(2-Methylthio-3-furoyl)glycinmethylester
Smp.: 71-72ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,51 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 6,65 (d, 1H, J = 2,20 Hz); 7,63 (d, 1H, J = 2,20 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 3150, 2950, 1750, 1600, 1530, 1430, 1220, 960, 740.
Massenspektrum: m/z 254 (M&spplus;)
(1-25) [5-(3-Methylsulfonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 36,8%)
Ausgangsmaterial: N-(3-Methylsulfonylamino-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 154 - 155ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,01 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,52 (d, 1H, J = 5,61 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 5,61 Hz); 9,92 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3150, 3100, 1740, 1560, 1370, 1220, 1150, 760.
Massenspektrum: m/z 317 (M&spplus;)
(1-26) [5-(3-Butylsulfonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 74,4%)
Ausgangsmaterial: N-(3-Butylsulfonylamino-2-thienoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
0,87 (t, 3H, J = 7,32 Hz); 1,35 1,44 (m, 2H); 1,57 1,75 (m, 2H); 3,14 (t, 2H, J = 7,94 Hz); 3,84 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 7,54 (d, 1H, 3 = 5,49 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 5,49 Hz); 9,98 (bs, 1H).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 3100, 1750, 1560, 1370, 1220, 1150.
Massenspektrum: m/z 359 (M&spplus;)
(1-27) [5-(3-Phenylsulfonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 82,4%)
Ausgangsmaterial: N-(3-Phenylsulfonylamino-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 124 - 125ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,72 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 7,31 7,47 (m, 5H); 7,53 (d, 1H, J = 5,62 Hz); 7,58 7,91 (m, 2H); 10,16 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3120, 2950, 1750, 1560, 1520, 1430, 1380, 1240, 1160, 760, 580.
Massenspektrum: m/z 379 (M&spplus;)
(1-28) [5-(2-Methyl-3-furyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester (Ausbeute: 40,0%)
Ausgangsmaterial: N-(2-Methyl-3-furoyl)glycinmethylester
Smp.: 54,5 - 56ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,58 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 5,19 (s, 2H); 6,44 (d, 1H, J = 2,00 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 2,00 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3410, 3150, 1760, 1620, 1540, 1460, 1370, 1230.
Massenspektrum: m/z 222 (M&spplus;)
(1-29) [5-(5-{N-Methyl-N-(2-(methoxymethoxy)ethyl)aminosulfonyl}-2-thienyl)tetrazol-1- yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 82,4%)
Ausgangsmaterial:
N-[5-(N'-Methyl-N'-{2-(methoxymethoxy)ethyl}aminosulfonyl)-2-thienoyl]glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,77 (s, 3H); 3,14 (t, 2H, J = 5,37 Hz); 3,32 (s, 3H); 3,59 (t, 2H, J = 5,37 Hz); 3,72 (s, 3H); 4,56 (s, 2H); 5,21 (s, 2H); 7,25 (d, 1H, J = 5,13 Hz); 7,71 (d, 1H, J = 5,13 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2950, 1750, 1440, 1350, 1220, 1150, 1040, 750, 710.
Massenspektrum: m/z 405 (M&spplus;)

Beispiel 2

(2-1) Herstellung von [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure

Man löste 0,5 g (2,2 mmol) [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester, der in Beispiel (1-1) erhalten wurde, in 3 ml Methanol. Der entstandenen Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1 ml einer wäßrigen 4 N Natriumhydroxidlösung zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemischs aufzimmertemperatur, verdünnte man mit Wasser, anschließend wurden Verunreinigungen mit Ethylacetat entfernt, und die wäßrige Phase abgetrennt. Man säuerte die wäßrig Phase mit Salzsäure an, filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab, wusch diese mit Wasser und kristallisierte sie aus einem 50%igen Ethanol-Wasser-Gemisch um, wobei sich 0,39 g (Ausbeute 84,8%) [5-(2- Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure ergaben.
Smp.: 129 - 130ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
4,9 6,2 (br, 1H); 5,30 (s, 3H); 7,27 7,33 (m, 1H); 7,61 (dd, 1H, J = 3,60; 1,20 Hz); 7,68 (dd, 1H, J = 3,60; 1,20 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3380, 1730, 1580, 1350, 1250.
Massenspektrum: m/z 210 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel (2-1) hergestellt:
(2-2) [5-(3-Methyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 78%)
Ausgangsmaterial: [5-(3-Methyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 165 - 166ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,42 (s, 3H); 3,70 (bs, 1H); 5,20 (5 2H); 7,06 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 7,53 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 2500, 1720, 1570, 1510, 1420, 1220.
Massenspektrum: m/z 224 (M&spplus;)
(2-3) [5-(4-Methyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 76%)
Ausgangsmaterial: [5-(4-Methyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 154 - 155ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,34 (s, 3H); 5,29 (bs, 3H); 7,22 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 7,41 (d, 1H, J = 1,2 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3500, 2550, 1730, 1520, 1450, 1270, 1240, 1120.
Massenspektrum: m/z 224 (M&spplus;)
(2-4) [5-(5-Methyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 82%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Methyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 150 - 151ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,58 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 5,90 (bs, 1H); 6,88 6,92 (m, 1H); 7,39 7,42 (m, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3400, 2990, 1730, 1580, 1520, 1440, 1260, 1240, 1000.
Massenspektrum: m/z 224 (M&spplus;)
(2-5) [5-(3-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 71%)
Ausgangsmaterial: [5-(3-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 172 - 173ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
3,33 (bs, 1H); 5,58 (s, 2H); 7,57 (dd, 1H, J = 5,20; 1,20 Hz); 7,85 (dd, 1H, J = 5,20; 2,80 Hz); 8,25 (dd, 1H, J = 2,80; 1,20 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3380, 3120, 1730, 1580, 1280.
Massenspektrum: m/z 210 (M&spplus;)
(2-6) [5-(2-Furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 21%)
Ausgangsmaterial: [5-(2-Furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 157 - 158ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
4,79 (bs, 1H); 5,45 (s, 2H); 6,81 (dd, 1H, 3 3,60; 1,60 Hz); 7,37 (d, 1H, 3 = 3,6 Hz); 8,08 (d, 1H, J = 1,70 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3010, 2970, 2520, 1730, 1620, 1520, 1220, 1020.
Massenspektrum: m/z 194 (M&spplus;)
(2-7) [5-(3-Furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 30%)
Ausgangsmaterial: [5-(3-Furyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester
Smp.: 150 - 151ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
3,33 (bs, 1H); 5,56 (s, 2H); 7,00 (bs, 1H); 7,97 (bs, 1H); 8,46 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3370, 2430, 1720, 1620, 1350, 1240.
Massenspektrum: m/z 194 (M&spplus;)
(2-8) [5-(5-Ethyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 82%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Ethyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 131 - 138ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
1,36 (dt, 3H, J = 7,70; 1,20 Hz); 2,93 (q, 2H, J = 7,70 Hz); 3,28 (bs, 1H); 5,28 (s, 2H); 6,92 (dd, 1H, J = 3,60; 1,20 Hz); 7,41 (dd, 1H, J = 3,60; 1,20 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3490, 2950, 1740, 1580, 1500, 1410, 1220, 1110, 800.
Massenspektrum: m/z 238 (M&spplus;)
(2-9) [5-(5-Benzyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 77%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Benzyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 148 - 149ºC
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6; δ (ppm):
4,02 (s, 2H); 4,70 (bs, 1H); 5,25 (s, 2H); 6,92 (dd, 1H, J = 3,60; 0,80 Hz); 7,23 7,38 (In, 5H); 7,41 (d, 1H, J = 3,60).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2950, 1750, 1580, 1510, 1430, 1230.
Massenspektrum: m/z 300 (M&spplus;)
(2-10) [5-(5-Methylthio-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 67%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Methylthio-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 179ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,61 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,10 (d, 1H, J = 4,01 Hz); 7,49 (d, 1H, J = 4,01 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm¹): 3400, 1730, 1570, 1480, 1410, 1210.
Massenspektrum: m/z 256 (M&spplus;)
(2-11) [5-(5-Brom-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 67%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Brom-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 200ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
5,30 (s, 2H); 6,63 (bs, 1H); 7,19 (d, 1H, J = 4,01 Hz); 7,34 (d, 1H, J = 4,01 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹):
3100, 2900, 1730, 1580, 1490, 1440, 1400, 1280, 1260, 1100, 980, 880, 800. Massenspektrum: m/z 289 (M&spplus;)
(2-12) [5-(2-Methyl-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 62%)
Ausgangsmaterial: [5-(2-Methyl-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 144ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,57 (s, 3H); 5,08 (s, 2H); 7,06 (d, 1H, J = 5,20 Hz); 7,27 (d, 1H, J = 5,20 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2900, 1740, 1570, 1440, 1400, 1340, 1260, 1220.
Massenspektrum: m/z 224 (M&spplus;)
(2-13) [5-(5-Brommethyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 66%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Brommethyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester
Smp.: 192ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,49 (s, 3H); 4,62 (bs, 1H); 5,28 (s, 2H); 7,39 7,41 (in, 2H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3000, 1740, 1500, 1240, 1140.
Massenspektrum: m/z 303 (M&spplus;)
(2-14) [5-(5-Phenyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 66%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Phenyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 210ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
4,03 (bs, 1H); 5,36 s, 2H);7,36 7,48 (m, 3H); 7,42 (d, 1H, J = 4,01 Hz); 7,58 (d, 1H, J = 4,01 Hz); 7,64 7,67 (m, 2H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3000, 1730, 1580, 1480, 1430, 1240, 1110, 760.
Massenspektrum: m/z 286 (M&spplus;)
(2-15) [5-(3-Methoxy-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 72,1%)
Ausgangsmaterial: [5-(3-Methoxy-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 234ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
3,94 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 6,95 (d, 1H, J = 5,50 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 5,50 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3110, 2950, 1740, 1580, 1520, 1440, 1250, 1200, 1070, 800, 750.
Massenspektrum: m/z 240 (M&spplus;)
(2-16) [5-(3-Butoxy-2-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäure (Ausbeute: 65,6%)
Ausgangsmaterial: [5-(3-Butoxy-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 197 - 198ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
0,95 (t, 3H, J = 7,30 Hz); 1,34 1,41 (m, 2H); 1,70 1,81 (m, 2H); 4,13 (t, 2H, J = 6,60 Hz); 4,80 tbs, 1H); 5,35 (s, 2H); 6,94 (d, 1H, J = 5,50 Hz); 7,54 (d, 1H, J = 5,50 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3500, 2950, 1730, 1570, 1510, 1400, 1250, 1200, 1070, 800, 750.
Massenspektrum: m/z 282 (M&spplus;)
(2-17) [5-(3-Methylcarbonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-]essigsäure (Ausbeute: 55,1%)
Ausgangsmaterial: [5-(3-Methylcarbonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 221ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,92 (s, 3H); 3,80 4,80 (br, 1H); 5,42 (s, 2H); 7,59 (d, 1H, J = 5,40 Hz); 8,28 (d, 1H, J = 5,40 Hz)
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3250, 2920, 1740, 1650, 1580, 1440, 1390, 1240, 1220, 1110, 760.
Massenspektrum: m/z 267 (M&spplus;)
(2-18) [5-(3-Propylcarbonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 69,6%)
Ausgangsmaterial: [5-(3-Propylcarbonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 192ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
1,03 (t, 3H, 3 = 7,30 Hz); 1,74 1,88 (m, 2H); 2,49 (t, 2H, J = 7,30 Hz); 4,40 5,60 (br, 1H); 5,41 (s, 2H); 7,59 (d, 1H, J = 5,50 Hz); 8,30 (d, 1H, J = 5,50 Hz); 10,74 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3310, 2960, 1720, 1590, 1530, 1440, 1180, 760.
Massenspektrum: m/z 295 (M&spplus;)
(2-19) [5-(3-Phenethylcarbonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 59,7%)
Ausgangsmaterial:
[5-(3-Phenethylcarbonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester
Smp.: 178ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm)
2,83 (t, 2H, J = 7,70 Hz); 3,09 (t, 2H, 3 = 7,70 Hz); 4,22 (bs, 1H); 5,39 (s, 2H); 7,18 7,30 (m, 5H); 7,60 (d, 1H, J = 5,50 Hz); 8,27 (d, 1H, J = 5,50 Hz); 10,72 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3450, 2920, 1740, 1640, 1580, 1440, 1400, 1220, 1110.
Massenspektrum: m/z 357 (M&spplus;)
(2-20) [5-(5-Butyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 89%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Butyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester
Smp.: 103 - 104ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
0,95 (t, 3H, 3 = 7,33 Hz); 1,35 1,49 (m, 2H); 1,65 1,76 (m, 2H); 2,89 (t, 2H, J = 7,33 Hz); 5,27 (s, 2H); 6,89 (d, 1H, J = 3,66 Hz); 7,41 (d, 1H, J = 3,66 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2920, 1730, 1580, 1520, 1420, 1220, 800.
Massenspektrum: m/z 266 (M&spplus;)
(2-21) [5-(5-Phenylpropyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 89,8%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Phenylpropyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 85 - 86ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,06 (Quint., 2H, J = 7,57 Hz); 2,71 (t, 2H, J = 7,57 Hz); 2,91 (t, 2H, J = 7,57 Hz); 4,98 (bs, 1H); 5,28 (s, 2H); 6,91 (d, 1H, J = 3,80 Hz); 7,18 7,33 (m, 5H); 7,42 (d, 1H, J = 3,80 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2920, 1720, 1580, 1510, 1420, 1220, 1130, 800.
Massenspektrum: m/z 328 (M&spplus;)
(2-22) [5-(5-Methoxymethyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 48,9%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Methoxymethyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester
Smp.: 124 - 125ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
3,43 (s, 3H); 4,67 (d, 2H, J = 0,73 Hz); 5,29 (s, 2H); 7,10 (dt, 1H, J = 3,66; 0,73 Hz); 7,49 (d, 1H, J = 3,66 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2900, 1740, 1580, 1420, 1220, 1020, 800.
Massenspektrum: m/z 254 (M&spplus;)
(2-23) [5-(5-Butoxymethyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 82,3%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Butoxmethyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 67 - 68ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
0,93 (t, 3H, J = 7,20 Hz); 1,38-1,47 (m, 2H); 1,55-1,66 (m, 2H); 3,54 (t, 2H, J = 6,47 Hz); 4,67 (d, 2H, J = 0,73 Hz); 4,07 (s, 2H); 5,27 (s, 2H); 7,07 (d, 1H, J = 3,79 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 3,79 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2950, 1730, 1580, 1420, 1230, 1090, 800.
Massenspektrum: m/z 296 (M&spplus;)
(2-24) [5-(2-Brom-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 48,9%)
Ausgangsmaterial: [5-(22-Brom-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremetliylester
Smp.: 145 - 146ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
4,56 (bs, 1H); 5,10 (s, 2H); 7,12 (d, 1H, J 5,18 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 5,18 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2950, 1740, 1570, 1440, 1220, 1000, 800, 720.
Massenspektrum: m/z 289 (M&spplus;)
(2-25) [5-(2-(Oct-4-yl)-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 80,6%)
Ausgangsmaterial: [5-(2-(Oct-4-yl)-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 79 - 80ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
0,78 0,84 (m, 6H); 1,13 1,25 (m, 6H); 1,45 1,71 (m, 4H); 3,15 3,22 (m, 1H); 5,00 (s, 2H); 7,01 (d, 1H, J = 5,37 Hz); 7,36 (dd, 1H, J = 5,37; 0,73 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2900, 1740, 1570, 1440, 1220, 720.
Massenspektrum: m/z 322 (M&spplus;)
(2-26) [5-(2-Methylthio-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 75,3%)
Ausgangsmaterial: [5-(2-Methylthio-3-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester
Smp.: 134-135ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,51 (s, 3H); 5,14 (s, 2H); 7,18 (d, 1H, 3 = 5,50 Hz); 7,47 (d, 1H, J 5,50 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 2900, 1730, 1550, 1440, 1220, 800. Massenspektrum: m/z 256 (M&spplus;)
(2-27) [5-(5-Methyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 42,7%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Methyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 150 - 151ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,41 (s, 3H); 5,40 (s, 2H); 6,23 (dd, 1H, J = 3,42; 0,98 Hz); 7,20 (d, 1H, J = 3,42 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3500, 3100, 1720, 1570, 1440, 1240, 800.
Massenspektrum: m/z 208 (M&spplus;)
(2-28) [5-(5-Butyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 63,4%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Butyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 109-110ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
0,95 (t, 3H, J = 7,20 Hz); 1,32 1,46 (m, 2H); 1,62 1,73 (m, 2H); 2,72 (t, 2H, J = 7,56 Hz); 5,40 (s, 2H); 6,24 (d, 1H, J = 3,42 Hz); 7,19 (d, 1H, J = 3,42 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2900, 1740, 1560, 1450, 1200, 800.
Massenspektrum: m/z 250 (M&spplus;)
(2-29) [5-(5-Brom-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 73,6%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Brom-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 159 - 160ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
5,41 (s, 2H); 6,60 (d, 1H, J = 3,66 Hz); 7,27 (d, 1H, J = 3,66 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3150, 3000, 1730, 1600, 1420, 1200, 740.
Massenspektrum: m/z 273 (M&spplus;)
(2-30) [5-(5-Methylthlo-2-furyl)tetrazol-1-yl)essigsäure (Ausbeute: 42,3%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Methylthio-2-furyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester
Smp.: 160,5 - 161,5ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,51 (s, 3H); 5,43 (s, 2H); 6,55 (d, 1H, J = 3,66 Hz); 7,28 (d, 1H, J = 3,66Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 3000, 1730, 1620, 1500, 1440, 1210, 1200, 800.
Massenspektrum: m/z 240 (M&spplus;)
(2-31) [5-(2-Brom-3-furyl)tetrazol-1-yl)essigsäure (Ausbeute: 60,5%)
Ausgangsmaterial: [5-(2-Brom-3-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 138 - 139ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
5,17 (s, 2H); 4,33 (bs, 1H); 6,74 (d, 1H, J = 2,20 Hz); 7,54 (d, 1H, J = 2,20 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 3000, 1720, 1620, 1520, 1440, 1260, 1100, 1010, 930.
Massenspektrum: m/z 273 (M&spplus;)
(2-32) [5-(2-Methylthio-3-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 78%)
Ausgangsmaterial: [5-(2-Methylthio-3-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 120 - 122ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,53 (s, 3H); 4,09 4,65 (br, 1H); 5,43 (s, 2H); 6,71 (d, 1H, J = 1,95 Hz); 7,67 (d, 1H, J = 1,95 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3300, 3150, 2950, 1730, 1590, 1440, 1220, 960, 810, 740.
Massenspektrum: m/z 240 (M&spplus;)
(2-33) [5-(2-Phenylthio-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 67,6%)
Ausgangsmaterial: [5-(2-Phenylthlo-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 133 - 134ºC (Zersetzung)
NMR- Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6; δ (ppm):
5,50 (s, 2H); 7,23 7,29 (m, 6H); 7,59 (d, 1H, J = 5,30 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 3000, 1720, 1570, 1480, 1430, 1390, 1260, 870, 730.
Massenspektrum: m/z 318 (M&spplus;)
(2-34) [5-(5-Phenylthio-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 61,0%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Phenylthio-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 125 - 126ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
3,37 (bs, 1H); 5,29 (s, 2H); 7,27 7,38 (m, 6H); 7,51 (d, 1H, J = 3,90 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3000, 1730, 1580, 1480, 1430, 1410, 1220, 1130, 800, 730.
Massenspektrum: m/z 318 (M&spplus;)
(2-35) [5-(5-(N,N-Diethylaminosulfonyl)-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 80,0%)
Ausgangsmaterial:
[5-(5-(N,N-Diethylaminosulfonyl)-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 134 - 135ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
1,01 (t, 6H, J = 7,08 Hz); 3,10 (q, 4H, J = 7,08 Hz); 3,32 (bs, 1H); 5,25 (s, 2H); 7,23 (d, 1H, J = 5,13 Hz); 8,18 (d, 1H, J = 5,13 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 2970, 1740, 1410, 1360, 1220, 1150, 940,700, 590.
Massenspektrum: m/z 333 (M&spplus;)
(2-36) [5-(5-(N,N-Dibutylaminosulfonyl)-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 61,0%)
Ausgangsmaterial:
[5-(5-(N,N-Dibutylaminosulfonyl)-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
0,79 (t, 6H, J = 7,32 Hz); 1,09 1,23 (m, 4H); 1,30 1,41 (m, 4H); 2,87 (t, 4H1, J = 7,57 Hz); 5,14 (s, 2H); 7,11 (d, 1H, J = 5,12 Hz); 7,61 (d, 1H, J = 5,12 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 2950, 1740, 1340, 1220, 1150.
Massenspektrum: m/z 401 (M&spplus;)
(2-37) [5-(5-Piperidinosulfonyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 55,0%)
Ausgangsmaterial: [5-(5-Piperidinosulfonyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester
Smp.: 143 - 146ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,38 1,39 (m, 2H); 1,48 1,58 (m, 4H); 2,86 (t, 4H, J = 5,37Hz); 5,15 (s, 2H); 7,16 (d, 1H, J = 5,13 Hz); 7,66 (d, 1H, J = 5,13 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3450, 2950, 1735, 1340, 1230, 1160.
Massenspektrum: m/z 357 (M&spplus;)
(2-38) [5-(2-(N,N-Diethylaminosulfonyl)-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 66,1%)
Ausgangsmaterial:
[5-{2-(N,N-Diethylaminosulfonyl)-5-trimethylsilyl-3-thienyl}tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester
Smp.: 128,5 - 130ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,00 (t, 6H, J = 7,08 Hz); 3,00 (q, 4H, J = 7,08 Hz); 5,13 (s, 2H); 7,10 (d, 1H, J = 4,88 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 4,88 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2950, 1740, 1340, 1220, 1140.
Massenspektrum: m/z 331 (M&spplus;)
(2-39) [5-(3-Methylsulfonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 36,8%)
Ausgangsmaterial: [5-(3-Methylsulfonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 154-155ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,01 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,53 (d, 1H, J = 5,61 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 5,61 Hz); 9,92 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3150, 3100, 1740, 1560, 1370, 1330, 1220, 1150, 760. Massenspektrum: m/z 303 (M&spplus;)
(2-40) [5-(3-Butylsulfonylamino-2-thienyl(tetrazzol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 74,4%)
Ausgangsmaterial: [5-(3-Butylsulfonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 158 - 159ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
0,87 (t, 3H, J = 7,32 Hz); 1,35 1,44 (m, 2H); 1,75 1,85 (m, 2H); 3,14 (t, 2H, J = 7,95 Hz); 3,84 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 7,54 (d, 1H, J = 5,49 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 5,49 Hz); 9,98 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 2950, 1750, 1560, 1370, 1220, 1150.
Massenspektrum: m/z 345 (M&spplus;)
(2-41) [5-(3-Phenylsulfonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 82,4%)
Ausgangsmaterial: [5-(3-Phenylsulfonylamino)-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 124 - 125ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,72 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 7,31 7,47 (m, 5H); 7,53 (d, 1H, J = 5,62 Hz); 7,58 7,91 (m, 2H); 10,16 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3120, 2950, 1750, 1560, 1520, 1430, 1380, 1240, 1160, 760, 580.
Massenspektrum: m/z 365 (M&spplus;)
(2-42) [5-(3-Hydroxy-2-thienyl)tetrazol-1-yl)]essigsäure (Ausbeute: 73,6%)
Ausgangsmaterial: [5-(3-Hydroxy-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 199 - 200ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
4,36 (bs, 1H); 5,38 (s, 2H); 6,87 (d, 1H, J = 5,37 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 5,37 Hz); 10,23 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3450, 2850, 1720, 1440, 1230, 1120, 1010, 750.
Massenspektrum: m/z 226 (M&spplus;)
(2-43) [5-(2-Methylsulfinyl-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 20,4%)
Ausgangsmaterial: [5-(2-Methylsulfinyl-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Smp.: 144 - 145ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
3,08 (s, 3H); 5,15 (d, 1H, J = 17,82 Hz); 5,30 (d, 1H, J = 17,82 Hz); 7,34 (d, 1H, J = 5,12 Hz); 7,81 (d, 1H, 3 = 5,12 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 2900, 1700, 1570, 1420, 1300, 1260, 1220, 1000, 760.
Massenspektrum: m/z 272 (M&spplus;)
(2-44) [5-(2-Methylsulfonyl-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (Ausbeute: 76,1%)
Ausgangsmaterial: [5-(2-Methylsulfonyl-3-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester
Smp.: 135 - 136ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
3,32 (bs, 1H); 3,48 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,40 (d, 1H, J = 5,13 Hz); 8,32 (d, 1H, J = 5,13 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3500, 3100, 3000, 1720, 1310, 1140, 950, 760.
Massenspektrum: m/z 288 (M&spplus;)
(2-45) [5-(3-Amino-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäurehydrochlorid (Ausbeute: 76,1%)
Ausgangsmaterial: [5-(3-Methylcarbonylamino-2-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester
Smp.: 258ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ (ppm):
2,34 (bs, 1H); 5,17 (s, 2H); 7,02 (d, 1H, J = 5,50 Hz); 7,59 (d, 1H, J = 5,50 Hz); 11,01 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3240, 3160, 1700, 1590, 1530, 1380, 1040, 770.
(2-46) [5-(5-{N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl}-2-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäure (Ausbeute: 76,1%)
Ausgangsmaterial:
[5-(5-{N-Methyl-N-(2-(methoxyethoxy)ethyl)aminosulfonyl}-2-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester
NMR-Spektrum (CD&sub3;OD) δ (ppm):
2,77 (s, 3H); 3,07 (t, 2H, 3 = 5,61 Hz); 3,60 (t, 2H, J = 5,61 Hz); 5,24 (s, 2H); 7,26 (d, 1H, J = 5,13 Hz); 8,02 (d, 1H, J = 5,13 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3450, 2950, 1740, 1440, 1350, 1150, 1040, 590.
Massenspektrum: m/z 347 (M&spplus;)

Beispiel 3

(3-1) [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 500 mg (2,51 mmol) N-(2-Thienoyl)glycinmethylester in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei Zimmertemperatur 185 mg (2,53 mmol) wasserfreies N,N-Dimethylformamid und 418 mg (3,51 mmol) Thionylchlorid gegeben, und anschließend wurde das Gemisch eine Stunde refluxiert. Die Reaktionslösung wurde bei 40ºC unter vermindertem Druck eingeengt, und den entstandenen Rückstand löste man in 5 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid.
Die entstandene Lösung wurde bei Zimmertemperatur innerhalb von 30 Minuten tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 410 mg (6,3 mmol) Natriumazid in 3 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid mit einer Temperatur der Suspension im Bereich von 5 bis 10ºC gegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerükrt, in Eiswasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde aus Ethylacetatin-Hexan umkristallisiert, wobei sich 395 mg (Ausbeute 70,2%) [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester ergaben.
Die Ergebnisse der instrumentellen Analysen dieses Produkts stimmen mit denjenigen des Produkts, das in Beispiel (1-1) erhalten wurde, überein.
(3-2) [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 1 g (4,69 mmol) N-(3-Thienoyl)glycinmethylester in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei Zimmertemperatur 350 mg (4,79 mmol) wasserfreies N,N-Dimethylformamid und 800 mg (6,72 mmol) Thionylchlorid gegeben, und anschließend wurde das Gemisch eine Stunde refluxiert. Die Reaktionslösung wurde bei 40ºC unter vermindertem Druck eingeengt, und den entstandenen Rückstand löste man in 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid.
Die entstandene Lösung wurde bei Zimmertemperatur innerhalb von 30 Minuten tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 800 mg (12,3 mmol) Natriumazid in 5 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid mit einer Temperatur der Suspension im Bereich von 5 bis 10ºC gegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, in Eiswasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei sich 730 mg (Ausbeute 65,3%) [5-(3-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäureethylester ergaben.
Smp.: 69,5 - 70,5ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,27 (t, 3H, J = 7,25 Hz); 4,26 (q, 2H, J = 7,25 Hz); 5,25 (s, 2H); 7,48 (dd, 1H, J = 5,20; 1,21 Hz); 7,55 (dd, 1H, J = 5,20; 2,82 Hz); 7,84 (dd, 1H, 3 = 2,82; 1,21 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 2970, 2950, 1740, 1570, 1440, 1370, 1210, 880.
Massenspektrum: m/z 238 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt:
(3-3) [5-(3-Methoxy-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 12%)
Ausgangsmaterial: N-(3-Methoxy-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 121 - 122ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,76 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 6,97 (d, 1H, J = 5,64 Hz); 7,54 (d, 1H, J = 5,64 Hz)
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 2950, 1760, 1580, 1520, 1400, 1240, 1220, 1070, 760.
Massenspektrum: m/z 254 (M&spplus;)
(3-4) [5-(3-Butoxy-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 13%)
Ausgangsmaterial: N-(3-Butoxy-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 62 - 62,5ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
0,88 (t, 3H, J = 7,26 Hz); 1,28 1,39 (m, 2H); 1,59 1,70 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 4,04 (t, 2H, 3 = 6,85 Hz); 5,34 (s, 2H); 6,84 (d, 1H, J = 5,64 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 5,64 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 2950, 1760, 1580, 1510, 1400, 1240, 1220, 1050,750.
Massenspektrum: m/z 296 (M&spplus;)
(3-5) [5-(5-Butyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 63,8%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Butyl-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 58-59ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
0,95 (t, 3H, 1 = 7,32 Hz); 1,37 1,46-(m, 2H); 1,65 1,76 (m, 2H); 2,88 (t, 2H, J = 7,32 Hz); 3,83 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 6,89 (d, 1H, J = 3,66 Hz); 7,38 (d, 1H, 3= 3,66 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2950, 1740, 1580, 1520, 1440, 1380, 1220, 1100, 1000, 800.
Massenspektrum: m/z 280 (M&spplus;)
(3-6) [5-(5-Phenylpropyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 74,1%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Phenylpropyl-2-thienoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
2,06 (Quint., 2H, J = 7,57 Hz); 2,71 (t, 2H, J = 7,57 Hz); 2,91 (t, 2H, 3 = 7,57 Hz); 3,83 (s, 3H); 5,31 (s, 2H); 6,90 (dt, 1H, 3 = 3,72; 0,73 Hz); 7, 18 7,34 (m, 5H); 7,40 (d, 1H, J = 3,72 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 2920, 1750, 1580, 1500, 1440, 1220, 1100, 700.
Massenspektrum: m/z 342 (M&spplus;)
(3-7) [5-(5-Methoxymethyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 72,5%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Methoxymethyl-2-thienoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,44 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,67 (d, 2H, J 0,73 Hz); 5,33 (s, 2H); 7,10 (dt, 1H, J = 3,66; 0,73 Hz); 7,48 (d, 1H, J = 3,66 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 2950, 1750, 1580, 1440, 1360, 1220, 1000, 800.
Massenspektrum: m/z 268 (M&spplus;)
(3-8) [5-(5-Butoxymethyl-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 68,9%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Butoxymethyl-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 48 - 49ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
0,93 (t, 3H, J = 7,21 Hz); 1,33 1,45 (m, 2H); 1,56 1,66 (m, 2H); 3,54 (t, 2H, J = 6,74 Hz); 3,83 (s, 3H); 4,70 (d, 2H, 3 = 0,73 Hz); 5,33 (s, 2H); 7,07 (dt, 1H, 3 = 3,72; 0,73 Hz); 7,46 (d, 1H, J = 3,72 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2950, 2850, 1740, 1580, 1420, 1230, 1100, 800.
Massenspektrum: m/z 310 (M&spplus;)
(3-9) [5-(2-Brom-3-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester (Ausbeute: 45,9%)
Ausgangsmaterial: N-(2-Brom-3-thienoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,76 (s, 3H); 5,17 (s, 2H); 7,10 (d, 1H, J = 5,73 Hz); 7,48 (d, 1H, J = 5,73 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 3100, 2950, 1750, 1580, 1430, 1220, 1000.
Massenspektrum: m/z 303 (M&spplus;)
(3-10) [5-(2-(Oct-4-yl)-3-thienyl)tetrazol-1-yl)essigsäuremethylester (Ausbeute: 35,5%)
Ausgangsmaterial: N-(2-(Oct-4-yl)-3-thienoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
0,78 0,85 (m, 6H); 1,11 1,26 (m, 6H); 1,50 1,67 (m, 4H); 3,12 3,18 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 5,05 (s, 2H); 6,93 (d, 1H, J = 5,37 Hz); 7,36 (d, 1H, J = 5,37 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 2950, 2850, 1760, 1440, 1220.
Massenspektrum: m/z 336 (M&spplus;)
(3-11) [5-(2-Methylthlo-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 70,8%)
Ausgangsmaterial: N-(2-Methylthio-3-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 90-91ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm): p2,47 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 7,15 (d, 1H, J = 5,37 Hz); 7,46 (d, 1H, J = 5,37 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm¹): 3110, 2920, 1750, 1550, 1420, 1220, 1100.
Massenspektrum: m/z 270 (M&spplus;)
(3-12) [5-(2-Phenylthio-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 78,6%)
Ausgangsmaterial: N-(2-Phenylthio-3-thienoyl)glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,73 (s, 3H); 5,10 (s, 2H); 7,21 7,27 (m, 6H); 7,55 (d, 1H, 3 = 5,37 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 3100, 2950, 1750, 1570, 1480, 1440, 1360, 1220, 1000.
Massenspektrum: m/z 332 (M&spplus;)
(3-13) [5-(5-Phenylthio-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 70,8%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Phenylthio-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 102 - 103ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,82 (s, 3H); 5,30 (s, 2H); 7,26 7,37 (m, 6H); 7,49 (d, 1H, J = 3,91 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 2900, 1750, 1570, 1480, 1430, 1410, 1360, 1220, 1100, 800.
Massenspektrum: m/z 332 (M&spplus;)
(3-14) [5-{5-(N,N-Diethylaminosulfonyl)-2-thienyl}tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 72,5%)
Ausgangsmaterial: N-[5-(N',N'-Diethylaminosulfonyl)-2-thienoyl]glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,08 (t, 6H, J = 7,20 Hz); 3,07 (q, 4H, J = 7,20 Hz); 3,72 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 7,22 (d, 1H, J = 5,12 Hz); 7,67 (d, 1H, J = 5,12 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 3100, 2950, 1750, 1610, 1440, 1350, 1220, 1150, 940, 700.
Massenspektrum: m/z 347 (M&spplus;)
(3-15) [5-{5-(N,N-Dibutylaminosulfonyl)-2-thienyl}tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 68,9%)
Ausgangsmaterial: N-[5-(N',N'-Dibutylanimosulfonyl)-2-thienoyl]glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
0,86 (t, 6H, J 7,32 Hz); 1,33 1,37 (m, 4H); 1,40 1,48 (m, 4H); 2,04 (t, 4H, J = 7,32 Hz); 3,71 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 7,22 (d, 1H, J = 5,25 Hz); 7,67 (d, 1H, J = 5,25 Hz).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 2950, 1760, 1360, 1220, 1150.
Massenspektrum: m/z 415 (M&spplus;)
(3-16) [5-(5-Piperidinosulfonyl-2-thieuyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 45,9%)
Ausgangsmaterial: N-(5-Piperidinosulfonyl-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 133 - 135ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
1,04 1,53 (m, 2H); 1,59 1,68 (m, 4H); 2,92 (t, 4H, J = 5,25 Hz); 3,71 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 7,26 (d, 1H, J = 5,13 Hz); 7,72 (d, 1H, J = 5,13 Hz).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 2950, 1760, 1340, 1220, 1150, 940, 710, 590.
Massenspektrum: m/z 371 (M&spplus;)
(3-17) [5-(2-(N,N-Diethylaminosulfonyl)-5-trimethylsilyl-3-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure methylester (Ausbeute: 75,4%)
Ausgangsmaterial:
N-[2-(N',N'-Diethylaminosulfonyl)-5-trimethylsilyl-3-thienoyl]glycinmethylester
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
0,37 (s, 9H); 1,08 (t, 6H, 3 = 7,20 Hz); 3,06 (q, 4H, J = 7,08 Hz); 3,71 (s, 3H); 5,21 (s, 2H); 7,24 (s, 1H).
IR-Spektrum νNaCl (cm&supmin;¹): 2950, 1760, 1440, 1350, 1250, 1220, 1140, 1000, 840, 700.
Massenspektrum: m/z 431 (M&spplus;)
(3-18) [5-(3-Hydroxy-2-thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäuremethylester (Ausbeute: 54,0%)
Ausgangsmaterial: N-(3-Hydroxy-2-thienoyl)glycinmethylester
Smp.: 141 - 142ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,84 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 6,95 (d, 1H, J = 5,37 Hz); 7,46 (d, 1H, J = 5,37 Hz); 10,12 (bs, 1H).
IR-Spektrum νKBr (cm&supmin;¹): 3100, 1760, 1740, 1530, 1220, 1000.
Massenspektrum: m/z 240 (M&spplus;)
Die in den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt. Tabelle I (Fortsetzung Tabelle I) (Fortsetzung Tabelle I) (Fortsetzung Tabelle I)
Anmerkungen:
In Tabelle 1 bedeuten "-Ph" und "-Pip" eine Phenyl- bzw. Piperidinogruppe.
*¹): Jeder Zahlenwert in Klammern gibt die Position am Thiophen- oder Furanring an, an welche der jeweilige Substituent gebunden ist.
*²): Jeder Zahlenwert in Klammern gibt die Position am Thiophen- oder Furanring an, an welche die Tetrazolylgruppe mit ihrer 5-Position gebunden ist.
Wie vorstehend ausführlich erläutert, zeigt der erfindungsgemäße Aldosereduktaseinhibitor ausgezeichnete aldosereduktaseinhibierende Wirkung und besitzt eine geringe Toxizität. Daher kann er als Medikament zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Säugein einschließlich Menschen eingesetzt werden, die mit Sicherheit unter diabetischen Komplikationen, wie neuralen Störungen, Nephrose, Katarakt und Retinopathie, leiden.
Die Wirkungen und Toxizität des erfindungsgemäßen Aldosereduktaseinhibitors wird nachstehend ausführlich unter Bezug auf die folgenden Untersuchungsbeispiele beschrieben.

Testbeispiel 1:

Untersuchung zur Prüfung der aldosereduktaseinhibierenden Wirkung

(i) Methodik

Sechs Wochen alte männliche SD-Ratten wurden mit Ether betäubt und getötet. Anschließend wurden die Linsen der Augen sofort entnommen und bei -80ºC gelagert. Die Linsen wurden in 3 Volumen eines 135 mM Natriumkaliumphosphatpuffers (pH-Wert 7,0) homogenisiert und 30 Minuten bei 30.000 U/min zentrigiert. Die entstandene überstehende Lösung wurde über Nacht gegen 0,05 M Natriumchloridlösung dialysiert, wodurch eine Aldosereduktaselösung erhalten wurde. Alle Arbeitsschritte wurden bei 4ºC durchgeführt, und die Enzymlösung wurde bei -80ºC gelagert.
Die Wirksamkeit der Aldosereduktase wurde nach einem teilweise modifzierten Verfahren von J. H. Kinoshita et al. (J. Biol. Chem. 240 (1965), 877) bestimmt. Genauer gesagt wurden 0,1 ml DL-Glyceraldehyd (Endkonzentration 10 mM) zu 0,9 ml des 100 mM Natriumkaliumphosphatpuffers (pH-Wert 6,2) gegeben, wobei die Pufferlösung Lithiumsulfat (Endkonzentration 400 mM), reduziertes Nicotinamidadenindinucleotidphosphat (Endkonzentration 0,15 mM), die Enzymlösung und die zu bewertete Verbindung (Endkonzentration 10&supmin;&sup6; M, 10&supmin;&sup7; M oder 10&supmin;&sup8; M) enthielt, und anschließend wurde die Umsetzung 5 Minuten bei 30ºC durchgeführt. Während der Reaktion wurde die zeitliche Änderung der Extinktion bei 340 nm überwacht. Der maximäle Verringerungsgrad der Extinktion (U) während der Umsetzung wurde bestimmt. Indem man von diesem Wert den maximalen Verringerungsgrad (U&sub0;) bei 340 nm der Reaktionslösung vor der Zugabe des Substrats (DL-Glyceraldehyd) subtrahierte, berechnete man die Reaktionsgeschwindigkeit (V = U - U&sub0;) als wahre Reaktionsgeschwindigkeit in Gegenwart der zu untersuchenden Verbindung.
Die gleiche Vorgehensweise wurde wiederholt, ausgenommen der Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung. Die wahre Reaktionsgeschwindigkeit (V&sub0;) wurde für den Fall berechnet, daß das Enzym nicht inhibiert wurde (V&sub0; = U' - U&sub0;'). Die aldosereduktaseinhibierende Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen wurde nach der folgenden Formel
Grad der Inhibition (%) = (V&sub0; - V)/V&sub0; x 100
bestimmt.
Zum Vergleich wurden die gleichen Untersuchungen unter Verwendung eines bekannten Aldosereduktaseinhibitors: ONO-2235 [(E)-3-Carboxymethyl-5-{(2E)-methyl-3-phenylpropenyliden}rhodan] durchgeführt.

(ii) Ergebnisse

Die so erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt. Wie aus Tabelle II ersichtlich, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche untersucht wurden, eine aldosereduktaseinhibierende Wirkung, die derjenigen, welche durch den bekannten Inhibitor ONO-2235 erzielt wird, gleich oder überlegen ist. Tabelle II (Fortsetzung Tabelle II)

Testbeispiel 2:

Untersuchung zur Wirkung der Sorbitakkumulation im Ischiadicus-Nerv

(i) Methodik

Gruppen von 6 bis 8 Wochen alten männlichen Sprague-Dawley-Ratten (4 Tiere je Gruppe) ließ man 18 Stunden fasten, und ihnen wurde Streptozotoxin in einer Dosis von 60 mg/kg durch die Schwanzvene injiziert, damit diabetische Ratten erhalten wurden. Unmit telbar nach der Verabreichung des Streptozotoxins wurde diesen Ratten die zu untersuchende Verbindung in Form einer Suspension in einer Dosis von 10 mg/kg, 30 mg/kg und 50 mg/kg (jeweils suspendiert in einer 0,5%igen Natriumcarboxymethylcelluloselösung) zweimal täglich (morgens um 9 Uhr und nachmittags um 5 Uhr) über 5 Tage oral verabreicht. Während der Untersuchung waren die Mäuse in der Nahrungsaufnahme und dem Trinken von Wasser frei. Vier Stunden nach der letzten Verabreichung des Arzneimittels am 5. Tag morgens (morgens um 9 Uhr) wurden die Ratten getötet, und anschließend wurde ihnen der Ischiadicus-Nerv entnommen, um die Menge des darin angehäuften Sorbits zu bestimmen.
Die Ergebnisse sind als Prozentsatz angegeben, der erhalten wird, wenn man den Wert einer Kontrollgruppe, der kein Arzneimittel verabreicht wurde, als 100 definiert.

(ii) Untersuchungsergebnisse

Die Ergebnisse der Untersuchung werden in der folgenden Tabelle III aufgeführt. Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit dem bekannten Aldosereduktaseeinhibitor ONO-2235 eine starke hemmende Wirkung aufweisen. Tabelle III

Testbeispiel 3: Untersuchung der akuten Toxizität

(i) Methodik

Jede zu untersuchende Verbindung wurde zu einer 0,5%igen Natriumcarboxymethylcelluloselösung suspendiert, und die entstandene Suspension wurde 6 Wochen alten männlichen MCH-Mäusen (5 Tiere je Untersuchungsgruppe) oral verabreicht. Man bewertete die 50% lethale Dosis (LD&sub5;&sub0; in mg/kg) aus der Sterblichkeit (%), die 14 Tage nach der Verabreichung der Verbindung beobachtet wurde. Die Mäuse waren während der Untersuchung frei in der Nahrungsaufnahme und dem Trinken von Wasser.

(ii) Ergebnisse

Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt. Wie aus Tabelle IV ersichtlich, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die wie vorstehend untersucht wurden, eine LD&sub5;&sub0; von wenigstens 3.000 mg/kg. Tabelle IV

Claims

1. Tetrazolessigsäurederivate der folgenden allgemeinen Formel (I)

wobei in Formel (I)

R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,

R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Aralkylrest, ein Halogenatom, einen Halogenalkylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, einen Alkoxyalkylrest, eine Aminogruppe, einen Arylrest, einen Alkyl- oder Arylthiorest, einen Alkyl- oder Arylcarbonylaminorest, einen Alkyl- oder Arylsulfonylaminorest, einen Alkyl- oder Arylaminosulfonylrest, einen Alkyl oder Arylsulfonylrest oder einen Alkyl- oder Arylsulfinylrest bedeutet, und

X für -O- oder -S- steht,

ausgenommen [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(2-Furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(5-Brom-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(5-Phenylthio-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsaure, [5-(5-Phenylsulfonyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure sowie deren Ethylester, [5-(5-Phenyl-2-furyl)tetrazol-1-yl] essigsäure sowie deren C&sub1;-C&sub3;-Alkylester, oder ein Salz davon.

2. Tetrazolessigsäurederivat nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel (I) der durch R&sub1; oder R&sub2; wiedergegebene Alkylrest eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl oder t-Butylgruppe ist, der Aralkylrest eine Benzyl- oder Phenylpropylgruppe ist, der Alkoxyrest eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- oder t-Butoxygruppe ist, der Alkoxyalkylrest eine Methoxymethyl- oder Butoxymethylgruppe ist, der Halogenalkylreste ein mono-, di- oder tri-Halogenalkylrest ist, der Alkyl- oder Arylthiorest eine Methylthio-, Ethylthio-, Butylthio- oder Phenylthiogruppe ist, der Alkylaminosulfonylrest ein mono- oder di-Alkylaminosulfonylrest ist, der Alkyl- oder Arylsulfonylaminorest eine Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, Butylsulfonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe ist, der Alkyl- oder Arylcarbonylaminorest eine Methylcarbonylamino-, Ethylcarbonylamino-, Propylcarbonylamino- oder Phenethylcarbonylaminogruppe ist, der Alkyl- oder Arylsulfonylrest eine Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Butylsulfonyl- oder Piperidinosulfonylgruppe ist, und der Alkylsulfinylrest eine Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl oder Butylsulfinylgruppe ist.

3. Tetrazolessigsäurederivat nach Anspruch 2, wobei der Halogenalkylrest eine Chlormethyl-, Brommethyl-, Fluormethyl- oder Chlorbutylgruppe ist, und der Alkylaminosulfonylrest eine Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, Propylaminosulfonyl- oder Butylaminosulfonylgruppe ist.

4. Tetrazolessigsäurederivat nach Anspruch 1, wobei das Salz der durch Formel (I) wiedergegebenen Verbindung, wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, ein Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalz, Ammoniumsalz, organisches Aminsalz oder ein Salz mit einer basischen Aminosäure ist.

5. Tetrazolessigsäurederivat nach Anspruch 4, wobei das Alkalimetallsalz ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz ist, das Erdalkalimetallsalz ein Calciumsalz oder ein Magnesiumsalz ist, das organische Aminsalz ein Triethylaminsalz, ein Pyridinsalz oder ein Ethanolaminsalz ist, und das basische Aminosäuresalz ein Argininsalz ist.

6. Tetrazolessigsäurederivat nach Anspruch 1, wobei R&sub1; in der vorstehenden Formel (I) ein Wasserstoffatom ist, und X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht.

7. Arzneimittel mit aldosereduktaseinhibierender Wirksamkeit, umfassend ein Tetrazolessigsäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, einschließlich [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(2-Furyl)tetrazol-1-yl]essigsaure, [5-(5-Brom-2-furyl)tetrazol-1- yl]essigsäure, [5-(5-Phenylthio-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(5-Phenylsulfonyl-2- furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure sowie deren Ethylester und C&sub1;-C&sub3;-Alkylester von [5-(5- Phenyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure und Salze davon, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

8. Arzneimittel nach Anspruch 7, das in Form von Tabletten, eines Pulver, feinen Teilchen, Granulaten, Kapseln, Pillen, flüssigen Präparaten, Lösungen und Suspensionen zur Injektion oder Augentrofen vorliegt.

9. Tetrazolessigsäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, einschließlich [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(2-Furyl)tetrazol-1-yl)essigsäure, [5-(5-Brom-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(5-Phenylthio-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(5-Phenylsulfonyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure sowie deren Ethylester und C&sub1;-C&sub3;-Alkylester von [5-(5-Phenyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure und Salze davon, zur Verwendung als Medikament.

10. Tetrazolessigsäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, einschließlich [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(2-Furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(5-Brom-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(5-Phenylthio-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(5-Phenylsulfonyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure sowie deren Ethylester und C&sub1;-C&sub3;-Alkylester von [5-(5-Phenyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure und Salze davon, zur Verwendung in einem Verfahren zur Linderung oder Verringerung von diabetischen Komplikationen.

11. Verwendung eines Tetrazolessigsäurederivats nach einem der Ansprüche 1 bis 6, einschließlich [5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(2-Furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(5-Brom-2-furyl)tetrazol-1-yl)essigsaure, [5-(5-Phenylthio-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure, [5-(5-Phenylsulfonyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure sowie deren Ethylester, [5-(5-Phenyl-2-furyl)tetrazol-1-yl]essigsäure sowie deren C&sub1;-C&sub3;-Alkylester und Salze davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung oder Verringerung von diabetischen Komplikationen.