DE69005833T2

DE69005833T2 - Entzündungshemmende 1-Heteroaryloxindole-3-Carboxamide.

Info

Publication number: DE69005833T2
Application number: DE90300228T
Authority: DE
Inventors: Joseph George Lombardino
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1989-01-10
Filing date: 1990-01-09
Publication date: 1994-04-28
Anticipated expiration: 2010-01-10
Also published as: AU4781790A; NO912696L; FI94247C; NO178193C; NO178193B; KR900011763A; PT92801A; JPH0678337B2; MY106261A; JPH02247174A; HUT58084A; ATE100096T1; NO912696D0; CA2007651A1; PT92801B; AU616090B2; IL92961A0; IE61796B1; CA2007651C; DK0378357T3

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf neue und nützliche nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel. Genauer bezieht sie sich auf gewisse N-substituierte 1-Heteroaryl-oxindol-3- carboxamide, die starke Hemmer der Cyclooxygenase (CO) und Lipoxygenase (LO) sind und die als entzündungshemmende Mittel bei Säugern von Wert sind.
Das U.S. Patent 3 634 453, erteilt am 11. Januar 1972, beschreibt eine Serie von entzündungshemmenden N-substituierten Oxindol-3-carboxamiden, deren 1-Stellung unter anderem durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenylalkyl substituiert sein kann und deren Carboxamid-Rest eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe trägt.
Oxindol-3-(N-2-thiazolyl)carboxamide, deren 1-Stellung unsubstituiert ist oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe trägt und ihre Verwendung als antipyretische analgetische und entzündungshemmende Mittel werden im U.S. Patent 3 749 731, erteilt am 31. Juli 1973 beschrieben. Jedes der U.S. Patente 4 644 005 und 4 686 224 beschreibt N-substituierte 1-Phenyl-oxindol-3-carboxainide, worin ein mono- oder bicyclisches Ringsystem an den 5,6-Stellungen des Oxindols ankondensiert ist und worin der N-Substituent Pyridyl oder 2- Thiazolyl sein kann. Die Verbindungen sind entzündungshemmende Mittel.
Tricyclische Oxindol-3-carboxamide, deren 1-Stellung mit einer Phenylgruppe substituiert ist und deren Carboxamid-Rest einen Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Heterocyclyl-Rest trägt, und ihre Verwendung als entzündungshemmende Mittel werden im U.S. Patent 4 695 571 offenbart.
Das U.S Patent 4 730 004 offenbart entzündungshemmende 1- Acyloxindol-3-carboxamide, deren Carboxamid-Rest mit einem Heterocyclus (Thienyl, Furyl, Thiazolyl, etc.), Furylmethyl, Thenyl oder einer substituierten Phenylgruppe substituiert ist.
Eine Vielfalt von entzündungshemmenden Oxindolen, deren 1,3-Stellungen durch Carboxamid- oder substituierte Carboxamid-Gruppen substituiert sind oder deren 1-Stellung eine Carboxamid-Gruppe und deren 3-Stellung eine Acylgruppe tragen, oder umgekehrt, sind bekannt. Die genannten Oxindole sind jedoch strukturell verschieden von den Oxindolen dieser Erfindung und sind nur erwähnt, um auf die ziemlich extensiven und intensiven Anstrengungen hinzuweisen, nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel zu entwickeln.
Es wurde gefunden, dar gewisse N-substituierte 1-Heteroaryl-2-oxindol-3-carboxamide der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Basensalz davon, worin R¹ Thienyl, Furyl oder 2-Thiazolyl bedeutet; R² Thienyl, Furyl oder
bedeutet, worin
X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet;
Y Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet;
und jedes von R³ und R&sup4; , welche die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben konnen, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet,
starke Hemmer der CO- und LO-Enzyme sind und als entzündungshemmende Mittel bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen bei Säugern wertvoll sind. Sie sind besonders nützlich bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis bei Säugern.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, worin R¹ 2-Thienyl, 3-Thienyl oder 3-Furyl und R² Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen solche, worin R³ und R&sup4; je Wasserstoff bedeuten und eines oder beide von X und Y jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten. Besonders bevorzugt in dieser letzteren Gruppe sind solche Verbindungen, worin X und Y Wasserstoff, Chlor oder Fluor sind. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, worin R¹ 2- oder 3-Thienyl bedeutet; R² Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet; X für H, F, Cl S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) oder CF&sub3; steht; Y für H, F oder C1 steht; und R³ und R&sup4; je Wasserstoff bedeuten.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als entzündungshemmende Mittel bei Säugern nützlich sind, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine gegen eine entzündliche Erkrankung wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I).
Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem eine Methode zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Säuger, welche die Verabreichung einer gegen eine entzündliche Erkrankung wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an diesen Säuger umfaßt.
Die Verbindungen dieser Erfindung können leicht aus geeigneten Reaktanten gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
Die erste Stufe dieses Gesamtverfahrens wird durch Umsetzung von Indol (oder einem geeignet substituierten Indol) mit dem ewünschten R¹Br in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base und einer katalytischen Menge Cuprobromid durchgeführt. Als Lösungsmittel ist N-Methyl-2-pyrrolidinon besonders gut geeignet. Andere aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Diethylformamid, können verwendet werden. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, z.B. von 50ºC bis 200ºC, erwünschterweise unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die Wahl der Base ist nicht kritisch, sondern sie kann irgendeine aus einer Vielzahl von anorganischen und organischen Basen sein. Repräsentativ für solche Basen sind Alkalimetallhydride, -carbonate oder -hydroxide; Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, 4- (N,N-Dimethylamino)-pyridin und N-Methylpiperidin.
Die oben genannten Bestandteile werden im allgemeinen alle in einen Reaktionskessel gebracht, gerührt und auf die gewünschte Temperatur erhitzt, bis die Reaktion beendet ist. Obwohl die Reaktanten, das Indol, R¹Br und die Base in stöchiometrischen Verhältnissen verwendet werden können, ist es bevorzugt, einen 5-10%igen Überschuß von sowohl R¹Br als auch Base zu verwenden, um die Reaktion zu beschleunigen. Ein größerer Überschuß an R¹Br kann verwendet werden, wird jedoch im allgemeinen aus ökonomischen Gründen vermieden. Das Cuprobromid wird in einer Menge von 0.01 bis 0.03 Mol pro Mol R¹BR-Reaktant verwendet. Das Produkt wird durch bekannte Methoden gewonnen. Die erforderlichen Indol-Reaktanten sind bekannte Verbindungen oder werden bequem durch bekannte Verfahren hergestellt.
Die zweite Stufe, die Umwandlung des 1-substituierten Indols (b) zum entsprechenden Oxindol (c), wird durch Umsetzung des Indols (b) mit N-Chlorsuccinimid (NCS) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur vorgenommen. Ein 5-10%iger Überschuß von NCS wird im allgemeinen verwendet. Reaktionszeiten von 1 bis 5 Stunden in Abhängigkeit vom Reaktanten Indol (b) führt im allgemeinen zur vollständigen Umsetzung. Das reaktionsinerte Lösungsmittel (d.h. ein solches, das mit den Reaktanten oder Produkten nicht reagiert) kann irgendeines aus einer Vielzahl von Lösungsmitteln sein, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), Chloroform, Acetonitril und Mischungen davon.
Nach Beendigung der NCS-Reaktion, wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und das 3-Chlorindol-Derivat in Eisessig aufgenommen und auf 50º-80ºC erhitzt. Phosphorsäure (85%ig) wird dann zur Reaktionsmischung zugesetzt, die 1-24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen wird. Die wäßrige Mischung wird auf einen pH-Wert von 11-12 gebracht und dann mit Ethylacetat extrahiert, um das Oxindol zu gewinnen. Die Aufarbeitung des Extrakts und die Reinigung des Oxindol-Produkts wird durch übliche Methoden vorgenommen.
Die Einführung des Carboxamid-Restes in die 3-Stellung des Oxindols (c) wird zweckmäßig durch Umsetzung von (c) mit einem geeigneten Isocyanat (R²NCO) durchgeführt. Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel vorgenommen. Bevorzugte Lösungsmittel sind polare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Diethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder Dimethylsulfoxid. Außerdem ist es bevorzugt, daß die Umsetzung in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird. Solche Basen umfassen Alkali- und Erdalkalimetallhydride, oder ein tertiäres organisches Amin. Die bevorzugte Base ist Natriumhydrid.
In der Praxis wird das Isocyanat zum Oxindol-Derivat und der Base in einem geeigneten Lösungsmittel zugesetzt. Es ist erwünscht, mindestens etwa ein Moläquivalent Isocyanat und Base zu verwenden, wobei die besten Ergebnisse bei Verwendung eines Überschusses von bis zu 50% von jedem erzielt werden. Es ist bevorzugt, dar die Reagentien in der Kälte vereinigt werden, im allgemeinen bei -10º bis 0ºC, und daß man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Von Raumtemperatur bis 45ºC ist die Umsetzung, in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit des Isocyanats, in etwa einigen Minuten bis zu über Nacht beendet.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt isoliert, indem man die Mischung zu Eiswasser zusetzt und mit genügend Säure behandelt, um einen pH-Wert zwischen 2 und 5 zu erreichen. Das Produkt kann abfiltriert und mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel extrahiert werden.
Das Produkt wird durch Chromatographie oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Die erforderlichen Isocyanate sind entweder im Handel erhältlich oder können durch im Stand der Technik bekannte Standardverfahren, zum Beispiel Zook und Wagner, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1956, Seite 640, hergestellt werden.
Wie die Fachleute feststellen werden, kann eine andere Reaktionsfolge benützt werden, um die Verbindungen von Formel (I) herzustellen. Der besondere gewählte Weg ist abhängig von der Verfügbarkeit der geeigneten Reaktanten. Zum Beispiel kann ein Oxindol der unten angegebenen Formel als Ausgangsmaterial verwendet werden
und durch bekannte Verfahren mit dem geeigneten R¹Br-Reaktant umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel (c) oben zu liefern. Alterativ dazu kann es mit dem erforderlichen Isocyanat (R²NCO) umgesetzt werden, um das entsprechende N- substituierte 3-Carboxamid-Derivat zu liefern, das dann mit R¹Br umgesetzt wird, um die Verbindungen der Formel (I) zu ergeben. Die erforderlichen Oxindol-Ausgangsmaterialien werden durch bekannte Verfahren oder durch zu bekannten Verfahren analogen Verfahren hergestellt. Nachzulesen: "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", 2. Auflage, Her. S. Coffey, Bd. IV, Teil A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, Seiten 448-450; Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968); U.S. Pat. Nr. 3 882 236, 4 006 161 und 4 160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963); und darin zitierte Referenzen; und U.S. 4 658 037, erteilt am 14. April 1987.
Eine gemeinsame Charakteristik der Oxindol-carboxamide dieser Erfindung ist ihre saure Natur. Deshalb werden in dieser Erfindung die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) mitumfaßt. Die bevorzugten Kationen der genannten Salze umfassen die Ammonium-, Natrium- und Kaliumionen. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der hierin beschriebenen Verbindungen werden durch übliche Verfahren hergestellt, wie zum Beispiel durch Zusatz von Säure zur wäßrigen Lösung, die eine äquivalente Menge der pharmazeutisch verträglichen Base enthält, d.h. einer die obigen bevorzugten Kationen enthaltenden Base, gefolgt von Einengen der erhaltenen Mischung, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Die Basen können ausgewählt werden aus Hydroxiden, Oxiden oder Carbonaten.
Als Teil der vorliegenden Erfindung werden auch Arzneimittelvorstufen der hierin beschriebenen Verbindungen der Formel (I) angesehen. Die Arzneimittelvorstufen, die geringere gastrointestinale Nebenwirkungen besitzen, zersetzen sich in situ zur Stammverbindung. Repräsentative Arzneimittelvorstufen von Verbindungen der Formel (I) sind ihre Enolester und Ether der Formel (II),
worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils die oben definierte Bedeutung haben und R&sup5; Alkanoyl, Cycloalkylcarbonyl, Phenylalkanoyl, Chlorbenzoyl, Methoxybenzyl, Phenyl, Thenoyl, ω-Alkoxycarbonylalkanoyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 1-Alkoxyalkyl, 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl, Alkyl, Alkylsulfonyl, Methylphenylsulfonyl oder Dialkylphosphonat bedeutet.
In Formel (II) sollen die Wellenlinien am Kohlenstoffatom der exocyclischen Doppelbindung an der 3-Stellung die syn-, die anti- und Mischungen der syn- und anti-Formen der Verbindungen der Formel (II) bedeuten.
Die Verbindungen der Formel (II) werden hergestellt, indem das geeignete Oxindol-3-carboxamid der Formel (I) und eine äquimolare Menge Triethylamin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel (z.B. Chloroform) mit einem leichten Überschuß des erforderlichen Säurechlorids, Chloroformats, Oxoniumsalzes oder Alkylierungsmittels bei 0ºC behandelt werden. Man läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und gewinnt das Produkt durch bekannte Techniken nach 2-3 Stunden.
Das zweite Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) besteht darin, in einem reaktionsinerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Aceton, das geeignete Oxindol-3- carboxamid der Formel (I), einen dreifachen molaren Überschuß des erforderlichen α-Chloralkylcarbonats, einen fünffachen molaren Überschuß Natriumjodid und einen zweifachen molaren Überschuß wasserfreies Kaliumcarbonat in Kontakt zu bringen und diese Reaktionsmischung 16 Stunden unter Rückfluß zu erhitzen.
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und das Produkt mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Diethylether oder Chloroform, extrahiert. Einengen des das Produkt enthaltenden Lösungsmittels liefert das rohe Material, das durch Umkristallisieren und/oder Chromatographie gereinigt werden kann.
Wie vorstehend angegeben sind die Oxindol-carboxamide der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als entzündungshemmende Mittel bei Säugern nützlich. Diese Verbindungen sind von Wert bei der Linderung von Schwellungen und Entzündungen, wie sie für die rheumatoide Arthritis symptomatisch sind, und bei verwandten Erkrankungen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen. Sie können entweder als individuelle therapeutische Mittel oder als Mischungen von therapeutischen Mitteln allein verabreicht werden, aber im allgemeinen werden sie mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt auf der Basis des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis. Zum Beispiel können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die derartige Hilfsstoffe enthalten, wie Stärke, Milchzucker oder gewisse Typen von Ton, etc. Sie können oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen mit den Wirkstoffen in Kombination mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, und für diese Verwendung können sie oder geeignete Derivate in Form von sterilen wäßrigen Lösung hergestellt werden. Solche wäßrige Lösungen sollten nötigenfalls in geeigneter Weise gepuffert werden und sollten andere gelöste Stoffe enthalten, wie Kochsalz oder Glucose, um sie isotonisch zu stellen. Das Gewichtsverhältnis des pharmazeutisch verträglichen Trägers zur Verbindung kann 1:4 bis 20:1 betragen.
Die erforderliche Dosis zur Verminderung der Entzündung oder Schwellung bei arthritischen Personen, kann gemäß der Natur und dem Ausmaß der Symptome festgelegt werden. Im allgemeinen sind anfänglich kleine Dosen erforderlich, mit einer graduellen Steigerung der Dosis, bis die optimale Höhe festgestellt ist. Im allgemeinen wird festgestellt werden, dar dann, wenn die Zusammensetzung oral verabreicht wird, größere Mengen an Wirkstoff erforderlich sind, um die gleiche Höhe zu erreichen, wie sie durch eine kleinere, parenteral verabreichte Menge erzeugt wird. Im allgemeinen werden etwa 10 bis etwa 300 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht, oral in einer Einzel- oder Multiplen Dosis verabreicht, wirkungsvoll Entzündungen und Schwellungen verringern. Parenterale Verabreichung erfordert Dosen von etwa 5 bis etwa 200 mg Wirkstoff, um den gleichen Endzustand zu erreichen.
Ein Standardverfahren zur Bestimmung und zum Vergleich der entzündungshemmenden Wirkung von Verbindungen ist der Carrageenin-Rattenfuß-Ödem-Test, der von C. A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Bd. III, Seite 544 (1962) beschrieben wird.
Zusätzlich zur Nützlichkeit als entzündungshemmende Mittel, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Asthma, Bronchitis und Psoriasis verwendet werden; sie können auch als analgetische Mittel verwendet werden.
Die folgenden Beispiele werden nur zur weiteren Veranschaulichung geliefert. Magnetische Kernresonanzspektren (NMR) wurden bei 60 MHz mit Lösungen in Deuterochloroform (CDCl&sub3;) gemessen und Peak-Positionen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld von Tetramethylsilan oder Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat angegeben. Die folgenden Abkürzungen für Peak-Formen werden verwendet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; b, breit.

BEISPIEL 1

N-(4-Fluorphenyl)-1-(3-thienyl)- oxindol-3-carboxamid

Zu einer gerührten Suspension von NaH (0.17 g) in 10 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 1-(3-Thienyl)oxindol (0.5 g, 2.3 mM) in 10 ml trockenem DMF zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt, worauf tropfenweise eine Lösung von 4-Fluorphenyl-isocyanat in 5.0 ml trockenem DMF zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf 85ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und in 300 ml Eiswasser gegossen und mit 6N HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 0.38 g (47%) eines rotbraunen Feststoffs erhalten wurde; Schmp. 189-190ºC. Das DC zeigt an, daß es sich um das gewünschte Produkt und eine geringe Menge einer weniger polaren Verunreinigung handelte. Zusätzliches Umkristallisieren aus Isopropylalkohol lieferte eine analytisch reine Probe. MS: M&spplus; = 352. IR(KBr) 5.8 (s), 6.0 (s, CONH). Anal. Ber. als C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub2;SF:
C 64.76; H, 3.72; N, 7.95%
Gef.: C, 64.53; H, 3.91; N, 7.87%
Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise aus geeigneten 1-(Heteroaryl)oxindolen und Isocyanaten R²NCO hergestellt: 3-Thienyl 2-Thienyl 3-Furyl 2-Thiazolyl (sublimiert) (Zers.)

BEISPIEL 2

Unter Verwendung der geeigneten Isocyanate (R&sub2;NCO) und dem richtigen Oxindol von Herstellung D werden die folgenden N-substituierten 1-Heteroaryloxindol-3-carboxamide gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:
worin R¹, R³ und R&sup4; jeweils die in Herstellung C angegebene Bedeutung haben und R² bedeutet:

R²

C&sub6;H&sub5;
4-FC&sub6;H&sub4;
4-ClC&sub6;H&sub4;
2-ClC&sub6;H&sub4;
2,4-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;
2,4-F&sub2;C&sub6;H&sub3;
2-CF&sub3;C&sub6;H&sub4;
2-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;
2-NO&sub2;C&sub6;H&sub4;
2-Thienyl
3-Thienyl
2-Furyl
3-Furyl

HERSTELLUNG A

1-(3-Thienyl)indol

Eine Mischung von Indol (16 g, 0.136 M), 3-Bromthiophen (24.75 g, 0.146 M), Kaliumcarbonat (20.1 g, 0.146 M) und Kupferbromid (0.84 g, 0.003 M) in 160 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon wurde gerührt und 42 Stunden auf 180ºC (unter Stickstoffatmosphäre) erhitzt. Darauf wurde die Reaktionsmischung auf 800 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat (2 x 350 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein dunkles braunschwarzes Öl erhalten wurde. Das rohe Reaktionsprodukt wurde auf einer Kieselgelkolonne mit Hexan/CH&sub2;Cl&sub2; 3:1 als Eluent chromatographiert. Ausbeute = 9.14 g als gelbe Flüssigkeit, die sich mittels Dünnschichtchromatographie als homogen erwies. MS: M&spplus; = 199.
Anal. Ber. als C&sub1;&sub2;H&sub9;NS:
C, 72.32; H, 4.55; N, 7.23%
Gef.: C, 72.06; H, 4.71; N, 7.47%
Auf gleiche Weise wurden aus dem geeigneten Bromheteroaryl-Reaktanten die folgenden 1-(Heteroaryl)indole hergestellt: 2-Thienyl 3-Furyl(a) 2-Thiazolyl(b) (a) Rf(CH&sub2;Cl&sub2;) = 0.67 (b) ein 100%iger Überschuß an 2-Thiazolylbromid wurde verwendet. Rf des Produkts in CH&sub2;Cl&sub2; = 0.45

HERSTELLUNG B

1-(3-Thienyl)oxindol

Zu einer Lösung von 1-(3-Thienyl)indol (9.14 g, 0.0459 M) in 350 ml trockenem Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre wurden bei Raumtemperatur 6.44 g (0.0482 M) N- Chlorsuccinimid (NCS) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der erhaltene schaumige Rückstand wurde direkt in 190 ml Eisessig gelöst. Die erhaltene Mischung wurde auf 70ºC erhitzt, gefolgt vom Zusatz von 49.5 ml 85%iger H&sub3;PO&sub4; und Erhitzen der Reaktionsmischung während einer Stunde unter Rückfluß Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, auf Eiswasser gegossen, mit Na&sub2;CO&sub3; auf einen pH-Wert von 11-12 basisch gestellt und mit Ethylacetat (3 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein dunkles braunschwarzes Öl erhalten wurde. Reinigung des rohen Produkts auf einer Kieselgelkolonne (Eluierung mit CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von 90% CH&sub2;Cl&sub2;-10% CH&sub3;OH) lieferte insgesamt 7.2 g (72.8%) eines braunen kristallinen Feststoffs; Schmp. 62- 67ºC. MS: M&spplus; = 215.
IR(KBr) 5.9 (s) C=O. NMR(CDCl&sub3;) δ: 3.6 (s, 2H), 6.7-7.4 (m, 7H).
Die folgenden 1-(Heteroaryl)indole wurden gemäß dem obigen Verfahren aus Produkten der Herstellung A hergestellt 2-Thienyl 3-Furyl(a) 2-Thiazolyl(b) (a) ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 7.8-6.6 (m, 7H), 3.55 (s, 2H) (b) DC (3% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;): Rf = 0.35 ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 7.0-7.6 (m, 6H), 3.6 (s, 2H).

HERSTELLUNG C

Ausgehend vom geeignet substituierten Indol und R¹Br-Reaktanten werden die folgenden Verbindungen gemäß dem Verfahren von Herstellung A hergestellt. 3-Thienyl 2-Thienyl 2-Thienyl 3-Furyl 2-Furyl 2-Thiazolyl 2-Thiazolyl

HERSTELLUNG D

Die Verbindungen von Herstellung C werden durch das Verfahren der Herstellung B in die entsprechenden Oxindole mit der unten gezeigten Formel umgewandelt:

Claims

für die Vertragsstaaten: AT,BE,CH/LI,DE,DK,FR,GB,IT,LU,NL,SE

1. Verbindung der Formel (I)

oder ein pharmazeutisch verträgliches Basensalz oder eine Arzneimittelvorstufe davon, worin

R¹ Thienyl, Furyl oder 2-Thiazolyl bedeutet;

R² Thienyl, Furyl oder

bedeutet, worin

X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet;

Y Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet;

und jedes von R³ und R&sup4;, welche die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Thienyl bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R¹ 2-Thienyl oder 3-Thienyl und R²

bedeuten, worin X und Y die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin X für H, F, Cl, -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) oder CF&sub3; steht; Y für H, F oder Cl steht; und jedes von R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Furyl bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R¹ 3-Furyl und R²

bedeuten, worin X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 und 6, worin X und Y je für H, F oder Cl; und R³ und R&sup4; je für Wasserstoff stehen.

3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die genannte Verbindung eine Arzneimittelvorstufe der genannten Verbindung der Formel (I) ist, wobei die genannte Arzneimittelvorstufe die Formel besitzt

worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und R&sup5; Alkanoyl, Cycloalkylcarbonyl, Phenylalkanoyl, Chlorbenzoyl, Methoxybenzyl, Phenyl, Thenoyl, ω- Alkoxycarbonylalkanoyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 1- Alkoxyalkyl, 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl, Alkyl, Alkylsulfonyl, Methylphenylsulfonyl oder Dialkylphosphonat bedeutet.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Basensalz oder eine Arzneimittelvorstufe davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.

10. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Basensalz, eine Arzneimittelvorstufe oder eine Zusammensetzung davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9 beansprucht, zur Verwendung als Medikament.

11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Basensalzes, einer Arzneimittelvorstufe oder einer Zusammensetzung davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9 beansprucht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Säuger, insbesondere zur Behandlung rheumatoider Arthritis.

für die Vertragsstaaten: ES und GR

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

oder eines pharmazeutisch verträglichen Basensalzes davon, worin

R¹ Thienyl, Furyl oder 2-Thiazolyl bedeutet;

R² Thienyl, Furyl oder

bedeutet, worin

X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet;

Y Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet;

und jedes von R³ und R&sup4;, welche die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet;

wobei dieses Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin R¹, R³ und R&sup4; die oben definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R²NCO, worin R² die oben definierte Bedeutung hat, enthält;

und gegebenenfalls Umwandlung der genannten Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Basensalz davon durch Umsetzung mit einer ein pharmazeutisch verträgliches Salz erzeugenden Base.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin eine Verbindung der genannten Formel (I), worin R¹ Thienyl bedeutet und R³ und R&sup4; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, durch Umsetzung einer Verbindung der genannten Formel (c), worin R¹ Thienyl bedeutet und R³ und R&sup4; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, mit der genannten Verbindung der Formel R²NCO, worin R² die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, hergestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin eine Verbindung der genannten Formel (I), worin R¹ 2-Thienyl oder 3- Thienyl bedeutet, R³ und R&sup4; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und R² für

steht, worin X und Y die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, durch Umsetzung einer Verbindung der genannten Formel (c), worin R¹ 2-Thienyl oder 3-Thienyl bedeutet und R³ und R&sup4; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit der genannten Verbindung der Formel R²NCO, worin R² die oben definierte Bedeutung hat, umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, worin eine Verbindung der genannten Formel (I), worin R² die in Anspruch 3 definierte Bedeutung hat, X für H, F, Cl, -S(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl) oder CF3 steht; Y für H, F oder Cl steht; und jedes von R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der genannten Formel (c), worin jedes von R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeutet, mit der genannten Verbindung der Formel R²NCO, worin R² die in Anspruch 3 definierte Bedeutung hat, X für H, F, Cl, -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) oder CF3 steht; und Y für H, F oder Cl steht; umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin eine Verbindung der genannten Formel (I), worin R¹ Furyl bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der genannten Formel (c), worin R¹ Furyl bedeutet, mit einer Verbindung der genannten Formel R²NCO, worin R² die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 5, worin eine Verbindung der genannten Formel (I), worin R¹ 3-Furyl, R³ und R&sup4; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und R²

bedeutet, worin X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung einer Verbindung der genannten Formel (c), worin R¹ 3-Furyl bedeutet und R³ und R&sup4; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der genannten Formel R²NCO, worin R² die oben definierte Bedeutung hat, umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin eine Verbindung der genannten Formel (I), worin R¹ und R² die in Anspruch 6 definierte Bedeutung haben, X und Y je für H, F oder Cl; und R³ und R&sup4; je für H stehen, durch Umsetzung einer Verbindung der genannten Formel (c), worin R¹ die in Anspruch 6 definierte Bedeutung hat, und R³ und R&sup4; je für H stehen, mit einer Verbindung der genannten Formel R²NCO, worin R² die in Anspruch 6 definierte Bedeutung hat und X und Y je für H, F oder Cl stehen, umgesetzt wird.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und R&sup5; Alkanoyl, Cycloalkylcarbonyl, Phenylalkanoyl, Chlorbenzoyl, Methoxybenzyl, Phenyl, Thenoyl, ω- Alkoxycarbonylalkanoyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 1- Alkoxyalkyl, 1-Alkoxycarbonyloxyalkyl, Alkyl, Alkylsulfonyl, Methylphenylsulfonyl oder Dialkylphosphonat bedeutet; wobei das genannte Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der genannten Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, mit einem Säurechlorid, Chloroformat, Oxoniumsalz oder Alkylierungsmittel umfaßt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin die genannte Verbindung der Formel (I) mit einem α-Chloralkylcarbonat, Natriumjodid und Kaliumcarbonat umgesetzt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte Verbindung der Formel (c) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin R¹, R³ und R&sup4; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, mit einem N-Chlorsuccinimid und dann mit Phosphorsäure erhalten wird.