DE69930383T2

DE69930383T2 - Naphtalimidobenzamid-Derivate

Info

Publication number: DE69930383T2
Application number: DE69930383T
Authority: DE
Inventors: Kazuharu Iruma-shi NOGUCHI; Motoji Hidaka-shi WAKIDA; Kenji Hanno-shi SUZUKI; Yuji Higashiyamato-shi YAMADA; Tetsuji Tokorozawa-shi ASAO
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-07-03
Filing date: 1999-07-02
Publication date: 2006-10-05
Anticipated expiration: 2019-07-03
Also published as: ATE320417T1; DE69930383D1; CA2300069C; KR20010023464A; JP3357662B2; US6300331B1; WO2000001672A1; EP1020446A4; KR100364205B1; CA2300069A1; EP1020446A1; AU727591B2; AU4396399A; EP1020446B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthalimidobenzamid-Derivate, die eine hohe Affinität mit DNA aufweisen, eine brauchbare biologische Aktivität aufweisen, und zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, wie z.B. eines malignen Tumors, geeignet sind.
Stand der Technik
In jüngster Zeit wurde die genetische Information verschiedener Organismen, einschließlich des Menschen, nachhaltig erforscht. Pharmazeutika, die eine starke Wechselwirkung mit einer spezifischen Region eines Gens aufweisen, und dadurch ihre pharmakologische Wirksamkeit ergeben, zeigten eine immer größere Eignung als Arzneimittel mit einer hohen Zielorientierung.
Es herrscht ein großes Bedürfnis für die Entwicklung eines Pharmazeutikums, das eine besonders hohe Affinität mit DNA aufweist und hervorragende Heilwirkungen für Erkrankungen, z.B. malignen Tumor, aufweist.
Beschreibung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben ausgedehnte Untersuchungen mit dem Ziel, das vorstehend genannte Ziel zu erreichen, durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, dass ein durch die nachstehend beschriebene Formel (1) repräsentiertes neues Naphthalimidobenzamid-Derivat eine hohe Affinität mit DNA aufweist, eine hervorragende Antitumorwirkung zeigt und deshalb als Arzneimittel, wie z.B. als Heilmittel für einen malignen Tumor oder dergleichen, geeignet ist, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führte.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Naphthalimidobenzamid-Derivat der folgenden Formel (1) bereit:
[worin bedeuten:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Ureylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Trihalogenalkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Acylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe, eine Dialkylcarbamoylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Alkylureylgruppe oder eine Alkoxycarbonylaminogruppe;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe;
l eine ganze Zahl von 1 bis 3;
A¹ eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe, die durch -N(R³)-(R³ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe), -O-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)- oder S(=O)₂- unterbrochen sein kann;
X¹ eine Aryl- oder eine Heteroarylgruppe, eine Aryldicarbonylimino- oder Heteroaryldicarbonyliminogruppe, eine Arylamino- oder Heteroarylaminogruppe, eine Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbamoyl- oder Heteroarylcarbamoylgruppe, eine Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe, eine Arylthio- oder Heteroaryl-thiogruppe, eine Arylsulfinyl- oder Heteroarylsulfinylgruppe oder eine Arylsulfonyl- oder Heteroarylsulfonylgruppe (die vorstehend angegebene Aryl- oder Heteroarylgruppe kann einen Substituenten aufweisen); und
Y ein Wasserstoffatom oder -C(=O)N(R⁴)-A²-X² (R⁴ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und A² bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe, die durch N(R⁵)- (R⁵ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe), -O-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)- oder -S(=O)₂- unterbrochen sein kann, X² bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine Aryldicarbonylimino- oder Heteroaryldicarbonyliminogruppe, eine Arylamino- oder Heteroarylaminogruppe, eine Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbamoyl- oder Hetero-arylcarbamoylgruppe, eine Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe, eine Arylthio- oder Heteroarylthiogruppe, eine Arylsulfinyl- oder Heteroarylsulfinylgruppe oder eine Arylsulfonyl- oder Heteroarylsulfonylgruppe (die Aryl- oder Heteroaryl- oder heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen), oder R⁴, A² und X² können zusammen mit einem damit benachbarten Stickstoffatom einen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring ausbilden, der einen Substituenten aufweisen kann)]; oder ein Salz davon, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein Herstellungsverfahren dafür.
Die vorstehende Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel bereit, das eine durch die vorstehend beschriebene Formel (1) repräsentierte Verbindung oder ein Salz davon aufweist. Die vorstehende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine durch die vorstehend beschriebene Formel (1) repräsentierte Verbindung oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer durch die vorstehend beschriebene Formel (1) repräsentierten Verbindung oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die vorliegende Beschreibung beschreibt ferner ein Verfahren zur Behandlung von malignem Tumor, das das Verabreichen einer durch die vorstehend beschriebene Formel (1) repräsentierten Verbindung oder eines Salzes davon umfasst.
Obwohl Verbindungen mit einem Naphthalimidobenzamid-Skelett z.B. in DE 2446543 , DE 2436032 , DE 2460396 und DE 2606904 und der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. HEI 7-234530 beschrieben werden, sind sie von den Verbindungen der Formel (1) in ihrer Struktur deutlich verschieden, und die vorstehend angegebene Literatur weist darüber hinaus keine Beschreibung ihrer pharmazeutischen Wirkungen auf.
Beste Arten zur Durchführung der Erfindung
Spezifisch beschrieben ist jede durch R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A¹, A², X¹, X² und Y in den durch die vorstehend beschriebene Formel (1) repräsentierten Verbindungen und eine andere hier beschriebene Gruppe oder ein Symbol das folgende:
In den durch die vorstehend beschriebene Formel (1) repräsentierten Verbindungen können l Einheiten von R¹ an irgendeiner Stelle an der Naphthalimidgruppe vorhanden sein, und sie können gleich oder verschieden sein. Unter ihnen sind bevorzugte Stellungen die 3-Stellung, die 4-Stellung, 5-Stellung und 6-Stellung. l bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2.
R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Ureylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Trihalogenalkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Acylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe, eine Dialkylcarbamoylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Alkylureylgruppe oder eine Alkoxycarbonylaminogruppe.
Beispiele für das Halogenatom umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- und Iod-Atome.
Spezifische Beispiele für C_1-6-Alkylgruppen umfassen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen.
Als Trihalogenalkylgruppe sind Trihalogenmethylgruppen bevorzugt. Spezifische Beispiele umfassen Trifluormethyl- und Trichlormethylgruppen.
Spezifische Beispiele für C_1-6-Alkoxygruppen umfassen Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxygruppen.
Spezifische Beispiele von Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)aminogruppen umfassen Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Diethylamino-, n-Propylamino-, Di-n-propylamino-, Isopropylamino-, Diisopropylamino-, n-Butylamino-, Di-n-butylamino-, Isobutylamino-, Diisobutylamino-, sec-Butylamino-, Di-sec-butylamino-, tert-Butylamino-, Di-tert-butylamino-, Pentylamino-, Dipentylamino-, Hexylamino- und Dihexylaminogruppen.
Spezifische Beispiele für C_1-6-Acylgruppen umfassen Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl- und Pivaloylgruppen.
Spezifische Beispiele von C_1-6-Alkylcarbamoylgruppen umfassen Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, n-Propylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, n-Butylcarbamoyl-, Isobutylcarbamoyl-, sec-Butylcarbamoyl-, tert-Butylcarbamoyl-, Pentylcarbamoyl- und Hexylcarbamoylgruppen.
Spezifische Beispiele für die Di-(C_1-6-alkyl)carbamoylgruppen umfassen Dimethylcarbamoyl-, Diethylcarbamoyl-, Methylethylcarbamoyl-, Di-n-propylcarbamoyl-, Diisopropylcarbamoyl-, Di-n-Butyl- carbamoyl-, Diisobutylcarbamoyl-, Di-sec-butylcarbamoyl-, Di-tert-butylcarbamoyl-, Dipentylcarbamoyl- und Dihexylcarbamoylgruppen.
Spezifische Beispiele für C_1-6-Acylaminogruppen umfassen Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, 2-Methylpropionylaminio-, Pivaloylamino-, Pentanoylamino-, 3-Methyl- butyrylamino- und Hexanoylaminogruppen.
Spezifische Beispiele für C_1-6-Alkylureylgruppen umfassen Methylureyl-, Ethylureyl-, n-Propylureyl-, Isopropylureyl-, n-Butylureyl-, Isobutylureyl-, sec-Butylureyl-, tert-Butylureyl-, Pentylureyl- und Hexylureylgruppen.
Spezifische Beispiele für C_1-6-Alkoxycarbonylaminogruppen umfassen Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino-, n-Propoxycarbonylamino-, Isopropoxycarbonylamino-, n-Butoxycarbonylamino-, Isobutoxycarbonylamino-, sec-Butoxycarbonylamino-, tert-Butoxycarbonylamino-, Pentyloxy- carbonylamino- und Hexyloxycarbonylaminogruppen.
Unter diesen sind als R¹ bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, Halogenatome, Trihalogenmethylgruppen, C_1-6-Alkylgruppen und C_1-6-Alkoxygruppen, wobei ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, C_1-6-Alkoxygruppen und Halogenatome besonders bevorzugt sind.
R², R³, R⁴ und R⁵ können gleich oder verschieden sein, und bedeuten unabhängig von einander ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe. Als C_1-6-Alkylgruppen sind insbesondere C_1-3-Alkylgruppen bevorzugt. Als C_1-6-Alkylgruppen können solche, wie sie vorstehend als R¹ beispielhaft angegeben wurden, genannt werden. Unter ihnen ist als R², R³, R⁴ und R⁵ ein Wasserstoffatom besonders bevorzugt.
A¹ und A² können gleich oder verschieden sein und bedeuten unabhängig von einander eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe, die durch -N(R³)- [oder N(R⁵)-] (R³ und R⁵ weisen die gleiche wie vorstehend beschriebene Bedeutung auf), -O-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)- oder -S(=O)₂- unterbrochen sein kann. Als Alkylengruppe sind C_1-10-Alkylengruppen bevorzugt. Spezifische Beispiele für A¹ oder A² umfassen Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, 2,2-Dimethylpropylen, -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-NH-(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-NH-(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-NH-(CH₂)₅-, -(CH₂)₂-N(CH₃)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-NHCH₂-, -(CH₂)₃-N(CH(CH₃)₂)-, -(CH₂)₂-CH(CH₃)-NH-(CH₂)₄-, -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂)-, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-C(=O)-NH-(CH₂)₂, -(CH₂)₃-NH-C(=O)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₄-NH-C(=O)-(CH₂)₄-, -(CH₂)₂-S(=O)-(CH₂)₂- und -(CH₂)₂-S(=O)₂-(CH₂)₂-. Unter ihnen sind mehr bevorzugt lineare oder verzweigte C_1-10-Alkylengruppen, von denen jede durch -N(R³)- (oder N(R⁵)-), -O-, -S(=O)₂-, -C(=O)NH- oder -NHC(=O)- unterbrochen sein kann, und von denen die linearen oder verzweigten C_1-10-Alkylengruppen, von denen jede durch NH-, -O- oder -S(=O)₂- unterbrochen sein kann, besonders bevorzugt sind, und Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂- und -(CH₂)₃-NH-(CH₂)₃-Gruppen am meisten bevorzugt sind.
X¹ bedeutet eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine Aryldicarbonylimino- oder Heteroaryldicarbonyliminogruppe, eine Arylamino- oder Heteroarylaminogruppe, eine Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbamoyl- oder Heteroarylcarbamoylgruppe, eine Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe, eine Arylthio- oder Heteroarylthiogruppe, eine Arylsulfinyl- oder Heteroarylsulfinylgruppe oder eine Arylsulfonyl- oder Heteroarylsulfonylgruppe (der Aryl- oder Heteroaryl-Ring kann einen Substituenten aufweisen). Als vorstehend beschriebener Aryl-Ring sind C_6-18-monocyclische bis -tetracyclische Ringe bevorzugt.
Wenn ein Aryl-Ring in der durch X¹ repräsentierten Gruppe vorhanden ist, ist der Aryl-Ring eine monocyclische oder tetracyclische Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, und wenn ein Heteroaryl-Ring in der durch X¹ repräsentierten Gruppe vorhanden ist, ist der Heteroaryl-Ring eine monocyclische bis tetracyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 5 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, und 2 bis 17 Kohlenstoffatomen, wobei der Aryl-Ring und der Heteroaryl-Ring gegebenenfalls einen Substituenten (I) aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, einer Nitrogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, C_1-6-Alkylgruppen, C_1-6-Alkylaminogruppen, Di(C_1-6-alkyl)aminogruppen, C_1-6-Acylaminogruppen, C_1-6-Alkylcarbamoylgruppen, Di(C_1-6-alkyl)carbamoylgruppen, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkylcarbamoylgruppen, Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkylcarbamoylgruppen und monocyclischen Stickstoff-enthaltenden Heteroarylgruppen; oder einen Substituenten (II), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus monocyclischen Stickstoff-enthaltenden Heteroarylcarbamoylgruppen, monocyclischen Stickstoff-enthaltenden Heteroarylcarbonylaminogruppen, monocyclischen Stickstoff-enthaltenden Heteroarylcarbamoylmonocyclischen Stickstoff-enthaltenden Heteroarylcarbamoylgruppen und monocyclischen Stickstoffenthaltenden Heteroarylcarbonylamino-monocyclischen Stickstoff-enthaltenden Heteroarylcarbonylaminogruppen, von denen jede ferner durch einen der Substituenten (I) substituiert ist. Aryl oder Heteroaryl können nachstehend als (Hetero)aryl bezeichnet sein. Beispiele für den Aryl- oder Heteroaryl-Ring umfassen Benzol, Naphthalin, Naphthochinon, Azulen, Anthracin, Anthrachinon, Phenanthren, Phenathrenchinon, Fluoranthen, Benzanthracin, Acenaphthylen, Acenaphthenchinon, Chrysol, Chrysolchinon, Pyrol, Furan, Pyrrol, Thiophen, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Triazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Indol, Isoindol, Indazol, Benzofuran, Thionaphthin, Benzoxazol, Benzisoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Imidazopyridin, Imidazopyrimidin, Benzotriazol, Triazolpyridin, Triazolpyrimindin, Triazolchinolin, Chinolin, Isochinolin, Chinsolin, Phthalazin, Pteridin, Dibenzofuran, Iminostilben, Benzochinolin, Benzisochinolin, Benzosinolin, Pyridoindol, Phenanthridin, Phenanthrolin, Phenazin, Phenothiazin, Thianthren, Phenoxazin, Carbazol, Acridin, Xanthon, Benzacridin, Benzonaphthothiophen und Chinoxalin.
Die (Hetero)aryldicarbonylimino-, (Hetero)arylamino-, (Hetero)arylcarbonylamino-, (Hetero)aryl- carbamoyl-, (Hetero)aryloxy-, (Hetero)arylthio-, (Hetero)arylsulfinyl- und (Hetero)arylsulfonylgruppen weisen in irgendeiner Stellung der Heteroarylgruppe eine daran gebundene Dicarbonylimino-, Amino-, Carbonylamino-, Carbamoyl-, Oxy-, Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe auf.
Der Aryl- oder Heteroaryl-Ring kann einen oder mehrere Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, aufweisen.
Bevorzugte Beispiele von X¹ umfassen Naphthalin-2-carbonylamino-, Naphthalin-2-carbamoyl-, Anthracen-9-carbonylamino-, Phthalimid, 1,8-Naphthalimid, 3-Nitro-1,8-naphthalimid, 4-Nitro-1,8-naphthalimid-, 4-Amino-1,8-naphthalimid-, 3-Hydroxy-1,8-naphthalimid-, 4-Hydroxy-1,8-naphthalimid-, 3-Ethoxy-1,8-naphthalimid-, 4-Fluor-1,8-naphthalimid-, 3-Chlor-1,8-naphthalimid-, 4-Chlor-1,8-naphthalimid-, 3-Brom-1,8-naphthalimid-, 4-Brom-1,8-naphthalimid-, 2,3-Naphthalimid-, Pyrido[3,4-b]indol-9-yl-, Acridinamino-, Chinolin-3-carbonylamino-, Chinolin-4-carbonylamino-, Chinoxalin-2-carbonylamino-, 1-Methylindol-2-carbonylamino-, 4-Nitro-1-methylpyrrol-2-carbonylamino-, N-[2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl-, N-[2-[N-[2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl-, 4-(4-Formamido-1- methylpyrrol-2-carbonylamino)-1-methylpyrrol-2-carbonylamino-, 4-[4-(4-Formamido-1-methylpyrrol-2-carbonylamino)-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]-1-methylpyrrol-2-carbonylamino und N-[2-[N-[2-(N-Methylcarbamoyl)-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoylgruppen.
Am meisten bevorzugte Beispiele von X¹ umfassen Phthalimid, 1,8-Naphthalimid, 3-Nitro-1,8-naphthalimid, 4-Amino-1,8-naphthalimid-, 4-Chlor-1,8-naphthalimid-, 2,3-Naphthalimid-, Pyrido[3,4-6]indol-9-yl-, Chinolin-3-carbonylamino-, Chinolin-4-carbonylamino-, Chinoxalin-2-carbonylamino-, 1-Methylindol-2-carbonylamino-, 4-Nitro-1-methylpyrrol-2-carbonylamino-, N-[2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl-, N-[2-[N-[2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl-, 4-(4-Formamido-1-methylpyrrol-2-carbonylamino)-1-methylpyrrol-2-carbonylamino-, 4-[4-(4-Formamido-1-methylpyrrol-2-carbonylamino)-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]-1-methylpyrrol-2-carbonylamino und N-[2-[N-[2-(N-Methylcarbamoyl)-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoylgruppen.
X² bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine Aryldicarbonylimino- oder Heteroaryldicarbonyliminogruppe, eine Arylamino- oder Heteroarylaminogruppe, eine Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbamoyl- oder Heteroarylcarbamoylgruppe, eine Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe, eine Arylthio- oder Heteroarylthiogruppe, eine Arylsulfinyl- oder Heteroarylsulfinylgruppe, oder eine Arylsulfonyl- oder Heteroarylsulfonylgruppe (der vorstehend beschriebene Aryl- oder Heteroaryl-Ring oder die heterocyclische Gruppe können einen Substituenten aufweisen), oder X², R⁴ und A² können zusammen mit einem damit benachbarten Stickstoffatom einen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Ring bilden.
Als Aryl-, (Hetero)aryldicarbonyimino-, (Hetero)arylamino-, (Hetero)arylcarbonylamino-, (Hetero)- arylcarbamoyl-, (Hetero)aryloxy-, (Hetero)arylthio-, (Hetero)arylulfinyl- und (Hetero)- arylsulfonylgruppen (diese (Hetero)arylgruppen können einen Substituenten aufweisen) können als Beispiele solche für X¹ beispielhaft genannte Gruppen genannt werden, und bevorzugte sind ebenfalls ähnlich zu denen für X¹. Wenn in der durch X² repräsentierten Gruppe ein Aryl-Ring vorhanden ist, ist der Aryl-Ring eine monocyclische bis tetracyclische Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, und wenn eine heterocyclische Gruppe in der durch X² repräsentierten Gruppe vorhanden ist, ist die heterocyclische Gruppe eine monocyclische bis tetracyclische, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit einem Heteroatom, das ausgewählt ist aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, und 2 bis 17 Kohlenstoffatomen, wobei der Aryl-Ring und die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls einen Substituenten (III) aufweisen können, ausgewählt aus Halogenatomen, einer Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, C_1-6-Alkylgruppen, C_1-6-Alkylaminogruppen, Di(C_1-6-alkyl)-aminogruppen, C_1-6-Acylaminogruppen, C_1-6-Alkylcarbamoylgruppen, Di(C_1-6-alkylcarbamoylgruppen, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkylcarbamoylgruppen, Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkylcarbamoylgruppen und monocyclischen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppen; oder einen Substituenten (IV), ausgewählt aus monocyclischen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Carbamoylgruppen, monocyclischen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Carbonylaminogruppen, monocyclischen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Carbamoyl-monocyclischen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Carbamoylgruppen, monocyclischen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Carbonylamino-monocyclischen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Carbonylaminogruppen, von denen jede ferner durch einen der Substituenten (III) substituiert ist.
Beispiele für den heterocyclischen Ring umfassen vorstehend als X¹ beispielhaft genannte Heteroarylgruppen und gesättigte heterocyclische Gruppen.
Beispiele für die gesättigte heterocyclische Gruppe umfassen Aziridino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrothienyl-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, S,S-Dioxythiomorpholino-, Tetrahydropyranyl-, Homopiperidino- und Homopiperazinogruppen. Als Substituent für diese heterocyclischen Gruppen können solche genannt werden, die vorstehend als Substituent für den Heteraryl-Ring in der Beschreibung von X¹ beispielhaft genannt wurden.
Als Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe, die durch R⁴, A² und X² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet wird, sind 4- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppen mit mindestens einem Stickstoffatom und insgesamt 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff- und Schwefelatomen, bevorzugt. Spezifische Beispiele umfassen Aziridino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, S,S-Dioxythiomorpholino-, Homopiperidino- und Homopiperazinogruppen.
Spezifische Beispiele für die Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe umfassen Pyrrolidino-, Morpholino- und Thiomorpholinogruppen.
Beispiele für Y umfassen, wenn X² ein Wasserstoffatom bedeutet, Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, n-Propylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, n-Butylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-, Diethylcarbamoyl-, 2-Methylaminoethylcarbamoyl-, 2-Methylaminopropylcarbamoyl-, 2-Dimethylaminoethylcarbamoyl-, 2-Diethylaminoethylcarbamoyl-, 3-Dimethylaminopropylcarbamoyl-, 3-Diethylaminopropylcarbamoyl-, 4-Ethoxybutylcarbamoyl-, 5-Methoxypentylcarbamoyl und 6-Ethylaminohexylcarbamoylgruppen.
Beispiele von Y umfassen, wenn X² eine gesättigte heterocyclische Gruppe repräsentiert, die einen Substituenten aufweisen kann, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propylcarbamoyl-, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethylcarbamoyl-, 2-(Piperidin-1-yl)ethylcarbamoyl-, 2-(4-Dicyclopropylaminopiperidin-1-yl)ethylcarbamoyl-, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethylcarbamoyl- und 2-(Azetidin-1-yl)ethylcarbamoylgruppen.
Als spezifische Beispiele der (Hetero)aryl-, (Hetero)aryldicarbonylimino-, (Hetero)arylamino-, (Hetero)arylcarbonylamino-, (Hetero)arylcarbamoyl-, (Hetero)aryloxy-, (Hetero)arylthio-, (Hetero)arylsulfinyloder (Hetero)arylsulfonylgruppe, die durch R² repräsentiert wird und einen Substituenten aufweisen kann, können solche genannt werden, wie sie vorstehend als X² beispielhaft spezifiziert wurden.
Spezifische Beispiele für Y, wenn X² zusammen mit R⁴ und A² einen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Ring bildet, umfassen Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl- und Morpholin-4-ylcarbonylgruppen.
Y kann irgendeine substituierbare Position am Benzol-Ring der Formel (1) einnehmen, aber die meta-Stellung in Bezug auf die Naphthalimidgruppe ist bevorzugt.
Die erfidungsgemäßen Naphthalimidobenzamid-Derivate können pharmazeutisch annehmbare Salze davon bilden. Spezifische Beispiele umfassen Salze mit einer Mineralsäure, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate und Phosphate; und Salze mit einer organischen Säure, wie z.B. Trifluoracetate, Acetate, Propionate, Tartrate, Fumarate, Maleate, Malate, Citrate, Methansulfonate und Para toluolsulfonate. Die erfindungsgemäßen Naphtalimidobenzamid-Derivate können Solvate sein, typifiziert durch Hydrate.
Bevorzugte spezifische Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen werden als nächstes in den Tabellen 1 bis 14 angegeben.
Die durch die Formel (1) repräsentierten erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B. durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

(A) Wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet:
(worin R¹, R², l, A¹ und X¹ die gleiche wie vorstehend beschriebene Bedeutung besitzen).
(worin R¹, R², l, A¹ und X¹ die gleiche wie vorstehend beschriebene Bedeutung besitzen, Z¹ eine Gruppe repräsentiert, die X¹ als NHCOZ¹ bildet, und Z² eine Gruppe bedeutet, die X¹ als
bildet.
(B) Wenn Y-C(=O)N(R⁴)-A²-X² bedeutet und -C(=O)-N(R²)-A¹-X¹ und -C(=O)-N(R⁴)-A²-X² gleich sind
(worin R¹, R², l, R⁴, A¹, A², X¹ und X² die gleichen wie vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen).
(worin R¹, R², l, R¹, A¹, A², X¹, X², Z¹ und Z² die gleichen wie vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen).
(C) Wenn Y-C(=O)-N(R⁴)-A²-X² bedeutet und -C(=O)-N(R²)-A¹-X¹ und -C(=O)-N(R⁴)-A²-X² nicht gleich sind:
(worin R¹, R², l, R⁴, A¹, A², X¹ und X² die gleichen wie vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen und -C(=O)-D einen aktivierten Carbonsäure-Rest darstellt).
(worin R¹, R², l, R⁴, A¹, A², X¹, X², -C(=O)-D, Z¹ und Z² die gleichen wie vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen).

(Stufe 1)
Eine durch Formel (2) repräsentierte Aminobenzolcarbonsäure wird mit einer durch Formel (3) oder (4) repräsentierten Verbindung oder einem Äquivalent davon umgesetzt, wobei ein durch die Formel (5) repräsentiertes Benzolcarbonsäure-Derivat erhalten werden kann. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. In Bezug auf das Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es gegenüber der Reaktion inert ist, und Beispiele umfassen Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Benzol, Toluol, N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Wasser: Sie können entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Bei der Umsetzung kann, wie erforderlich, eine Base verwendet werden. Beispiele für die Base umfassen organische Amine, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, N,N-Dimethyl-aminopyridin, Lutidin und Collidin, und anorganische Basen, wie z.B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Im Hinblick auf die Menge der Base besteht keine besondere Beschränkung, solange sie die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 100 Mol, insbesondere 1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Aminobenzolcarbonsäure (2), zugegeben. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei 0 bis 200°C, insbesondere bei 25 bis 150°C, während 0,1 bis 100 Stunden, vorzugsweise während 0,5 bis 20 Stunden, durchgeführt.
(Stufe 2)
Die resultierende Benzolcarbonsäure (5) wird mit einer durch die Formel (6) repräsentierten Verbindung kondensiert, wobei das durch die Formel (1-a) repräsentierte entsprechende Naphthalimidobenzamid-Derivat erhalten werden kann. Diese Umsetzung kann auf bekannte Weise, im allgemeinen durch Aktivieren einer Carbonsäure durch ein Aktivierungsmittel und Zugeben der Verbindung (6) zur resultierenden aktivierten Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, um sie umzusetzen, durchgeführt werden. Geeignete Beispiele des Aktivierungsmittels für eine Carbonsäure umfassen Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol, 2-Chlor-1,3-dimethylimidazolchlorid, Pivaloylchlorid und Trifluoressigsäureanhydrid. Die Verbindung (6) wird üblicherweise nach der Aktivierung der Carbonsäure zugegeben, sie kann aber auch gleichzeitig mit der Carbonsäure und dem Aktivierungsmittel für die Carbonsäure zugegeben werden. Das Aktivierungsmittel für die Carbonsäure wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 100 Mol, insbesondere von 2 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol des Benzolcarbonsäure-Derivats (5), zugegeben. Die Verbindung (6) wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 100 Mol, insbesondere von 2 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol des Benzolcarbonsäure-Derivats (5), zugegeben. Beispiele für das in der vorliegenden Reaktion geeignete Lösungsmittel umfassen Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Benzol, Toluol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid. Sie können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Bei der Reaktion kann, wie erforderlich, eine Base verwendet werden. Beispiele für die Base umfassen organische Amine, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, Lutidin und Collidin, und anorganische Basen, wie z.B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Im Hinblick auf die Menge der Base besteht keine besondere Beschränkung, sofern sie die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 100 Mol, insbesondere 1 bis 20 Mol, bezogen auf 1 Mol des Benzolcarbonsäure-Derivats (5), zugegeben. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei 0 bis 100°C, insbesondere bei 0 bis 40°C, während einer Anzahl von Stunden, die mit denen der Stufe 1 vergleichbar sind, durchgeführt.
(Stufe 3)
Das Benzolcarbonsäure-Derivat (5) wird mit einer durch die Formel (8) repräsentierten Verbindung kondensiert, wobei die entsprechende durch die Formel (7) repräsentierte Aminoverbindung erhalten werden kann. Dies Umsetzung kann auf ähnliche Weise wie die vorstehend beschriebene Stufe 2 durchgeführt werden. Die Verbindung (8) wird vorzugsweise in einer überschüssigen Menge verwendet, insbesondere in einer 5- bis 50-fachen Mol-Menge. Die in dieser Reaktion gebildete Aminoverbindung (7) kann, wie erforderlich, isoliert und gereinigt werden, kann aber für die nachfolgende Stufe auch ohne Reinigung verwendet werden.
(Stufe 4)
Die Aminoverbindung (7) wird mit einer durch die Formel (9) oder (10) repräsentierten Carbonsäure oder einem Dicarbonsäureanhydrid oder einem Äquivalent davon umgesetzt, wobei das entsprechende Naphthalimidobenzamid-Derivat (1-a) erhalten werden kann. In dieser Umsetzung wird, wenn erforderlich, ein Aktivierungsmittel für die Carbonsäure zugegeben. Das Aktivierungsmittel für die Carbonsäure, das Reaktionslösungsmittel und die für diese Reaktion verwendete Base sind ähnlich zu denen in Stufe 2 verwendeten. Die Verbindung (9) oder (10) wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 100 Mol, insbesondere von 1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Aminoverbindung (7), zugegeben. Die Reaktionstemperatur und -zeit sind ähnlich zu der der Stufe 1.
(Stufe 5)
Die durch Formel (11) repräsentierte Aminobenzoldicarbonsäure wird mit einer durch die Formel (3) oder (4) repräsentierten Verbindung oder einem Äquivalent davon umgesetzt, wobei das entsprechende durch die Formel (12) repräsentiere Benzoldicarbonsäure-Derivat erhalten werden kann. Diese Umsetzung kann auf ähnliche Weise und unter ähnlichen Bedingungen wie in Stufe 1 durchgeführt werden.
(Stufe 6)
Das Benzoldicarbonsäure-Derivat (12) wird mit einer durch die Formel (6) oder (13) [(6) und (13) sind gleich] repräsentierten Verbindung kondensiert, wobei das entsprechende durch die Formel (1-b) reprä sentierte Naphthalimidobenzamid-Derivat erhalten werden kann. Diese Umsetzung wird auf ähnliche Weise wie in Stufe 2 durchgeführt.
(Stufe 7)
Das Benzoldicarbonsäure-Derivat (12) wird mit einer Verbindung der Formel (8) oder (14) [(8) und (14) sind gleich] kondensiert, wobei die entsprechende durch die Formel (15) repräsentierte Diaminoverbindung erhalten werden kann. Diese Umsetzung kann auf ähnliche Weise wie in Stufe 6 durchgeführt werden, aber bevorzugt ist es, die Verbindung (8) oder (14) in einer überschüssigen Menge, insbesondere in einer 5- bis 50-fachen Mol-Menge, zu verwenden.
(Stufe 8)
Die Diaminoverbindung (15) wird mit einer durch die Formel (9) oder (10) repräsentierten Carbonsäure oder einem Dicarbonsäureanhydrid oder einem Äquivalent davon umgesetzt, wobei das entsprechende Naphthalimidobenzamid-Derivat (1-b) erhalten werden kann. Wenn die Carbonsäure (9) in dieser Umsetzung verwendet wird, ist es bevorzugt, ein Aktivierungsmittel für die Carbonsäure wie in Stufe 2 zu verwenden. Die Reaktionsbedingungen sind ähnlich zu denen der Stufe 2. Wenn das Dicarbonsäureanhydrid (10) oder ein Äquivalent davon in dieser Reaktion verwendet wird, wird andererseits das Aktivierungsmittel für die Carbonsäure, wenn erforderlich, verwendet. Das Aktivierungsmittel für die Carbonsäure, das Reaktionslösungsmittel und die in dieser Reaktion verwendete Base sind ähnlich zu denen der Stufe 2. Die Carbonsäure (9) oder das Dicarbonsäureanhydrid (10) wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 100 Mol, insbesondere von 2 bis 20 Mol, bezogen auf 1 Mol der Diaminoverbindung (15), zugegeben. Die Reaktionstemperatur und -zeit sind ähnlich zu denen der Stufe 1.
(Stufe 9)
Das Benzoldiarbonsäure-Derivat (12) wird mit einem Carbonsäure-Aktivierungsmittel für eine Carbonsäure umgesetzt, wobei die durch die Formel (16) repräsentierte entsprechende aktive Esterverbindung erhalten werden kann. Als Beispiel für das Carbonsäure-Aktivierungsmittel können die in Stufe 2 beispielhaft angeführten genannt werden. Das Carbonsäure-Aktivierungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 100 Mol, insbesondere von 2 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol des Benzoldicarbonsäure-Derivats (12), zugegeben. Als Beispiele für das in dieser Reaktion geeignete Lösungsmittel können die in Stufe 2 beispielhaft angegebenen genannt werden. Sie können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Bei der Umsetzung kann, wie erforderlich, eine Base verwendet werden. Beispiele für die Base umfassen organische Amine, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Lutidin und Collidin, und anorganische Basen, wie z.B. Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Obwohl im Hinblick auf die Menge der Base keine besondere Beschränkung besteht, sofern sie die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ist es bevorzugt, sie in einer Menge von l bis 100 Mol, insbesondere 2 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol des Benzoldicarbonsäure-Derivats (12), zuzugeben. Die Reaktionstemperatur ist ähnlich der der Stufe 2, während die Reaktionszeit ähnlich zu der von Stufe 1 ist. Die in dieser Reaktion hergestellte aktive Esterverbindung (16) kann, wie erforderlich, isoliert und gereinigt werden, sie kann aber auch ohne Reinigung für die nachfolgende Stufe verwendet werden.
(Stufe 10)
Die aktive Esterverbindung (16) wird mit der Verbindung (6) umgesetzt, gefolgt von der Umsetzung mit der Verbindung (13), wobei das entsprechende Naphthalimidobenzamid-Derivat (1-c) erhalten werden kann. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Im Hinblick auf das Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es gegenüber der Reaktion inert ist. Als Beispiele für das Lösungsmittel können die in Stufe 2 beispielhaft angegebenen genannt werden. Sie können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Bei der Umsetzung kann, wie erforderlich, eine Base verwendet werden. Für die Base können als Beispiel die in Stufe 2 beispielhaft angegebenen genannt werden. Obwohl im Hinblick auf die Menge der Base keine besondere Beschränkung besteht, sofern sie die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beträgt die Menge vorzugsweise 1 bis 100 Mol, insbesondere 1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der aktiven Esterverbindung (16). In Bezug auf 1 Mol der aktiven Esterverbindung (16) wird die Verbindung (6) vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol, insbesondere von 1 bis 2 Mol, und die Verbindung (13) vorzugsweise in einer Menge von l bis 50 Mol, insbesondere von 1 bis 10 Mol, zugegeben. Die Reaktionstemperatur ist ähnlich zu der in Stufe 2. Die Reaktionszeiten nach der Zugabe der Verbindung (6) und der Verbindung (13) betragen jeweils vorzugsweise 0,1 bis 100 Stunden, insbesondere 0,5 bis 5 Stunden.
(Stufe 11)
Die aktive Esterverbindung (16) wird mit der Verbindung (13) umgesetzt und dann mit der Verbindung (8), wobei die entsprechende Verbindung der Formel (17) erhalten werden kann. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Im Hinblick auf das Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es gegenüber der Reaktion inert ist. Als Beispiele für das Lösungsmittel können die in Stufe 2 beispielhaft angegebenen genannt werden. Sie können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Bei der Umsetzung kann, wie erforderlich, eine Base verwendet werden. Als Beispiele für die Base können die vorstehend in Stufe 2 beispielhaft angegebenen genannt werden. Obgleich im Hinblick auf die Menge der Base keine besondere Beschränkung besteht, sofern sie die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wird die Base vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 100 Mol, insbesondere von 1 bis 10 Mol, pro Mol der aktiven Esterverbindung (16), verwendet. Bezogen auf 1 Mol der aktiven Esterverbindung (16) wird die Verbindung (13) vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol, insbesondere von 1 bis 2 Mol, zugegeben, während die Verbindung (8) vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 100 Mol, insbesondere von 5 bis 50 Mol, zugegeben wird. Die Reaktionstemperatur ist ähnlich zu der in Stufe 2. Die Reaktionszeiten nach Zugabe der Verbindung (13) und der Verbindung (8) betragen jeweils vorzugsweise 0,1 bis 100 Stunden, insbesondere 0,5 bis 5 Stunden. Die in dieser Reaktion synthetisierte Verbindung (17) kann, wie erforderlich, isoliert und gereinigt werden, kann für die nachfolgende Stufe aber auch ohne Reinigung verwendet werden.
(Stufe 12)
Die Verbindung (17) wird mit der Carbonsäure (9) oder dem Dicarbonsäureanhydrid (10) umgesetzt, wobei das entsprechende Naphthalimidobenzamid-Derivat (1-c) erhalten werden kann. Wenn die Carbonsäure (9) in dieser Umsetzung verwendet wird, ist es bevorzugt, ein Carbonsäure-Aktivierungsmittel, wie in Stufe 2, zu verwenden. Wenn das Dicarbonsäureanhydrid (10) oder ein Äquivalent davon in dieser Reaktion verwendet wird, wird das Carbonsäure-Aktivierungsmittel andererseits, wenn erforderlich, verwendet. Das Aktivierungsmittel, das Reaktionslösungsmittel und die in dieser Reaktion verwendete Base sind ähnlich zu denen der Stufe 2. Die Carbonsäure (9) oder das Dicarbonsäureanhydrid (10) werden vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 50 Mol, insbesondere von 1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (17), zugegeben. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind ähnlich zu denen der Stufe 2.
Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Naphthalimidobenzamid-Derivate (1) oder die Zwischenprodukte können auf bekannte Weise in Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze, überführt werden. Die Verbindungen können nach bekannten Trenn- und Reinigungsverfahren isoliert und gereinigt werden, wie z.B. durch Konzentration, Lösungsmittelextraktion, Filtration, Umkristallisation oder verschiedene Chromatographie-Verfahren.
Die erfindungsgemäßen Naphthalimidobenzamid-Derivate (1) oder Salze davon sind Verbindungen, die synthetisiert wurden, um eine hohe Affinität mit DNA und Basensequenz-Selektivität aufzuweisen. Als Ergebnis verschiedener Untersuchungen wurde auf der Basis der Ergebnisse verschiedener Tests, einschließlich eines Tests unter Verwendung eines Ethidiumbromid-Ersatz-Assays oder dergleichen, bestätigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Affinität mit DNA aufweisen. Es wurde ebenfalls bestätigt, dass sie stärkere Affinitäten in Bezug auf Basensequenz-Regionen aufweisen. Die Verbindung des Beispiels 4 weist z.B. eine starke Wechselwirkung mit einer Region auf, in der Guanin und Cytosin reichlich vorhanden sind, während die Verbindung des Beispiels 30 eine starke Wechselwirkung mit einer Region aufweist, in der Adenin und Thymin reichlich vorhanden sind.
Eine Verbindung, die eine Wechselwirkung mit DNA aufweist, zeigt ihre biologische Aktivität auf folgende zwei Arten.
Eine Art ist die Inhibierung der Wirkung eines Enzyms auf DNA. Beispiele umfassen eine funktionelle Inhibierung von Topoisomerase, Helicase, DNA-Reparatur-Enzym oder DNA-Polymerase. Für die erfindungsgemäße Verbindung ist es bestätigt, dass sie die Aktivität von Topoisomerase inhibiert.
Die andere Art betrifft die Inhibierung der Bindung eines Transkription-bezogenen Proteins an DNA, wobei eine biologische Aktivität auftritt. Im allgemeinen weist das Transkription-bezogene Protein eine selektive Wechselwirkung mit einer spezifischen Region oder einer spezifischen Basen-Sequenz in DNA auf, wodurch die Transkription reguliert und dann die Produktion eines spezifischen Proteins gesteuert wird. Es wird deshalb angenommen, dass eine Verbindung, die an eine spezifische Region oder eine spezifische Basensequenz bindet, die Synthese eines begrenzten Proteins durch Inhibierung der Protein-DNA-Bindung selektiv steuern kann. Aus der Beurteilung, dass Erkrankungen, einschließlich eines malignen Tumors, durch eine abnormale Menge eines spezifischen Proteins induziert werden, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die an DNA mit Basensequenz-Selektivität und hoher Affinität gebun den werden, als Heilmittel für viele Erkrankungen mit hoher Selektivität geeignet. Beispiele für solche Erkrankungen umfassen maligne Tumore, immunallergische Erkrankungen, Erkrankungen des Kreislaufsystems, Atemwegserkrankungen, Verdauungsstörungen, Leber-Gallen-Erkrankungen, Erkrankungen des Muskelskelett-Bindegewebes, endokrine Erkrankungen, Neuropathie, psychische Erkrankungen, Harnblasen-Geschlechts-Erkrankungen, geburtshilfliche und gynäkologische Erkrankungen und Hautkrankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel für verschiedene Erkrankungen verwendet werden, insbesondere als Antitumormittel, und besonders bevorzugt als Mittel gegen malignen Tumor. Beispiele für den malignen Tumor umfassen Kopf- und Halskrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Kolonkrebs, Rektumkrebs, Leberkrebs, Gallenblasen-Gallengang-Krebs, Pankreaskrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Blasenkrebs, Prostatakrebs, Osteosarkom-Weichteilsarkom, malignes Lymphom, Leukämie, Gebärmutterkrebs, Hautkrebs und Hirntumor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten in einem Test unter Verwendung einer nackten Maus, der menschliche Krebszellenstämme subkutan transplantiert wurden, hervorragende Antitumorwirkungen. Die Verbindung des Beispiels 46 zeigte z.B. gegen eine Tumorproliferation in Systemen, in denen menschliche Hautkrebsstämme LOX, menschliche Pankreaskrebsstämme PAN6, menschliche Brustkrebsstämme MX1 bzw. menschliche Magenkrebsstämme AZ521 transplantiert wurden, um 96,2%, 59,8%, 71,8% und 79,5% bessere inhibitorische Wirkungen.
Bei der Verwendung jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel wird sie, wie erforderlich und abhängig davon, für welchen Zweck sie appliziert wird, d.h., zur Vorbeugung oder Heilung, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gemischt und dann über verschiedene Verabreichungswege als orales Mittel, Injektionsmittel, Suppositorium, Salbe, Pflaster oder dergleichen, verabreicht.
Zur Formulierung eines oral dosierbaren festen Präparats kann die erfindungsgemäße Verbindung mit einem Träger und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, Zerfallsmittel, Schmiermittel, Farbmittel und/oder Geschmacks/Geruchs-verbessernden Mittel versetzt werden, und die resultierende Mischung kann dann auf übliche Weise zu Tabletten, beschichtete Tabletten, Granulate, Pulver oder Kapseln geformt werden. Als Additive können solche, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, verwendet werden. Beispiele für den Träger umfassen Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, feine kristalline Cellulose und Kieselsäure; solche des Bindemittels umfassen Wasser, Ethanol, Propanol, einfachen Sirup, Glucose-Lösung, Stärke-Lösung, Gelatine-Lösung, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Methylcellulose, Ethylcellulose, Schellack, Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; solche für das Zerfallsmittel umfassen getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid und Lactose; solche des Schmiermittels umfassen gereinigten Talk, Stearate, Natriumborat und Polyethylenglykol; solche des Farbmittels umfassen Titanoxid und Eisenoxid; und solche des Geschmacks/Geruchs-Verbesserers umfassen Sucrose, Bitterorangenschalen, Citronensäure und Weinsäure.
Zur Formulierung eines oral dosierbaren flüssigen Präparats kann die erfindungsgemäße Verbindung mit einem Geschmacksverbesserer, Puffermittel, Stabilisator, Geruchsverbesserer und/oder dergleichen ver setzt werden, und die resultierende Mischung kann dann auf übliche Weise zu Mischungen für den internen Gebrauch, zu Sirupen oder Elixieren ausgebildet werden. Die vorstehend für das oral dosierbare feste Präparat beispielhaft genannten Geschmacks/Geruchs-Verbesserer können auch für flüssige Präparate verwendet werden. Beispiele für den Puffer umfassen Natriumcitrat und solche für den Stabilisator umfassen Tragant, Akaziengummi und Gelatine.
Zur Formulierung eines Mittels zur Injektion kann die erfindungsgemäße Verbindung mit einem pH-Einstellmittel, Puffer, Stabilisator, Tonusmittel, Lokalanästhetikum und/oder dergleichen versetzt werden, und die resultierende Mischung kann dann auf übliche Weise zu einem subkutanen Injektionsmittel, intramuskulären Injektionsmittel oder intravenösen Injektionsmittel ausgebildet werden. Beispielhafte pH-Einstellmittel und Puffer umfassen Natriumcitrat, Natriumacetat und Natriumphosphat. Beispiele für den Stabilisator umfassen Natriumpyrosulfit, EDTA, Thioglykolsäure und Thiomilchsäure. Beispiele für Lokalanästhetika umfassen Procainhydrochlorid und Lidocainhydrochlorid. Beispiele für das Tonusmittel umfassen Natriumchlorid und Glucose.
Zur Formulierung von Suppositorien kann die erfindungsgemäße Verbindung mit einem bekannten pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie z.B. Polyethylenglykol, Lanolin, Kakaobutter oder Fetttriglycerid und gegebenenfalls mit einem oberflächenaktiven Mittel, wie z.B. Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, versetzt werden, und die resultierende Mischung dann auf übliche Weise zu Suppositorien verarbeitet werden.
Zur Formulierung einer Salbe kann die erfindungsgemäße Verbindung mit einer Base, einem Stabilisator, einem Feuchthaltemittel, einem Konservierungsmittel und/oder dergleichen, die im allgemeinen für eine Salbe verwendet werden, wie erforderlich, versetzt werden, und dann auf übliche Weise zu einer Salbe gemischt und verarbeitet werden. Beispiele für die Base umfassen flüssiges Paraffin, Albolen, weißes Bienenwachs, Octyldodecylalkohol und Paraffin; und solche für das Konservierungsmittel umfassen Methylparaoxybenzoat, Ethylparaoxybenzoat und Propylparaoxybenzoat.
Zur Formulierung als Pflaster kann die vorstehend beschriebene Salbe, Creme, das Gel oder die Paste auf ein üblicherweise verwendetes Stützmaterial aufgetragen werden. Geeignete Beispiele für das Stützmaterial umfassen Gewebe aus Baumwolle, Rayon oder chemischen Fasern, Faservliese und Filme oder geschäumte Folien aus Weich-Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polyurethan.
Die Menge der in jeder der vorstehend beschriebenen Dosierungsformen enthaltenen erfindungsgemäßen Verbindung variiert abhängig vom Zustand des Patienten oder der Dosierungsform. Im allgemeinen ist es erwünscht, die erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von ca. 1 bis 1.000 mg, insbesondere 2 bis 500 mg, in ein oral-dosierbares Präparat einzuarbeiten, in einer Menge von ca. 0,1 bis 500 mg, insbesondere von 0,2 bis 300 mg, in ein Mittel zur Injektion, und in einer Menge von 5 bis 1.000 mg, insbesondere 10 bis 500 mg, in ein Suppositorium. Die tägliche Dosis des Arzneimittels in der vorstehenden Dosierungsform variiert abhängig vom Zustand, dem Körpergewicht, Alter und Geschlecht des Patienten und kann nicht pauschal angegeben werden. Im allgemeinen kann die tägliche Dosis ca. 0,1 bis 5.000 mg, vorzugsweise 1 bis 1.000 mg, pro Erwachsenen betragen. Es ist erwünscht, die Verabreichung einmal oder in zwei bis vier Anteilen pro Tag durchzuführen.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch Beispiele näher beschrieben. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die vorliegende Erfindung keinesfalls auf diese oder durch diese beschränkt wird.
Bezugsbeispiel 1
Synthese von 5-(1,8-Naphthalimido)isophthalsäure
Zu einer Mischung von 40 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml Pyridin wurden 3,62 g (20 mMol) 5-Aminoisophthalsäure und 3,96 g (20 mMol) 1,8-Naphthalsäureanhydrid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 14 Stunden lang bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Ethylacetat versetzt, und die so ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden mit Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet, wobei 4,23 g (58,5%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindungen sind die folgenden.
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
7,92 (2H, t, J = 7,7 Hz), 8,25 (2H, d, J = 1,7 Hz), 8,50-8,58 (5H, m)
Bezugsbeispiel 2
Synthese von 5-(1,8-Naphthalimido)isophthaloyldiimidazol
Zu einer Suspension von 3,12 g (8,64 mMol) des Isophthalsäure-Derivats in Dimethylsulfoxid (43,2 ml), das in dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, wurden 3,08 g (19,0 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben, und dann bei 50°C 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Tetrahydrofuran verdünnt und über Nacht stehen gelassen. Die so ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration unter vermindertem Druck gewonnen und mit Tetrahydrofuran gewaschen, wodurch 1,20 g (26,0%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
7,20 (5H, brs), 7,80 (2H, brs), 7,93 (2H, t, J = 7,8 Hz), 8,31-8,37 (5H, m), 8,52-8,58 (4H, m)
Bezugsbeispiel 3
Synthese von N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl-3-nitro-1,8-naphthalimid-dihydrochlorid
24,3 g (0,1 Mol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid wurden in Ethanol (200 ml) suspendiert und dann tropfenweise zu einer Lösung von 103 g (1,0 Mol) Diethylentriamin in Ethanol (100 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Unter Eiskühlen wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (250 ml) tropfenweise zugegeben und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Der so gebildete Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen und in 600 ml Wasser suspendiert. Die resultierende Suspension wurde unter Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die resultierenden Kristalle mittels Filtration unter vermindertem Druck gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 24,2 g (60,3%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,43-3,41 (4H, m), 3,47 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,53 (2H, t, J = 5,8 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 7,6, 8,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8, 77 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,3 6 (1H, d, J = 2,2 Hz)
Bezugsbeispiel 4
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[(2-aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-napthalimido)benzoltetrahydrochlorid
Zu einer Suspension von 4,06 g (10,0 mMol) 5-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthalsäure in N,N-Dimethylacetamid (20 ml) wurden 3,24 g (20,0 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 50°C 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 10,3 g (100 mMol) Diethylentriamin in N,N-Dimethylacetamid (20 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren bei 0°C während 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (60 ml) unter Kühlen versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mehrmals mit Chloroform gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde aufkonzentriert und dann lyophilisiert, wobei 4,92 g (68,1 %) erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,18-3,0 (12H, m), 3,63-3,69 (4H, m), 8,08-8,13 (3H, m), 8,69 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,82-8,86 (2H, m), 8,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,03-9,08 (2H, m), 9,53 (1H, d, J = 2,2 Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1714, 1670, 1598, 1541, 1421, 1342, 1248
Bezugsbeispiel 5
Synthese von 3-[4-(4-[4-(Benryloxycarbonylamino)butylamido]-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]dimethylaminopropan
In einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurden 1,51 g (4,0 mMol) 3-[1-Methyl-4-(1-methyl-4-nitropyrrol-2-carbonylamino)pyrrol-2-carbonylamino]dimethylaminopropan, beschrieben in "Heterocycles, 27, 1945-1952 (1988)", gelöst. Die resultierende Lösung wurde einer katalytischen Reduktion unter Verwendung von Platinoxid als Katalysator bei Raumtemperatur während 2 Stunden unter einer Wasserstoff-Atmosphäre von ca. 3 Atmosphären Druck unterworfen. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wure in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Bei Raumtemperatur wurde die resultierende Lösung tropfenweise zu einer Lösung zugegeben, die erhalten wurde durch Rühren von 1,19 g (5,0 mMol) von 4-(Benzyloxycarbonylamino)buttersäure und 0,81 g (5,0 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 50°C während 30 Minuten. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat (10 ml) – Hexan (1 ml) umkristallisiert, wobei 830 mg (36,7%) der Titel verbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
Schmp.: 160 bis 163°C
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,58-1,76 (4H, m), 2,15 (6H, s), 2,20-2,25 (4H, m), 3,00-3,08 (2H, m), 3,15-3,22 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,26-7,40 (6H, m),
8,06 (1H, t, J = 5,7Hz), 9,80 (1H, brs), 9,85 (1H, brs),
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
Bezugsbeispiel 6
3-(4-Phthalimidoacetamido-1-methylpyrrol-2-carbonylamino)dimethylaminopropan
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,55-1,63 (2H, m), 2,14 (6H, s), 2,19-2,24 (2H, m), 3,13-3,19 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,05 (1H, brs), 7,86-8,06 (5H, m), 10,14 (1H, brs)
Bezugsbeispiel 7
3-(3-Phthalimidopropionamido-1-methylpyrrol-2-carbonylamino)dimethylaminopropan
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,53-1,60 (4H, m), 2,11 (6H, s), 2,18-2,21 (2H, t, J = 7Hz), 2,60 (2H, t, J = 7Hz), 3,15 (2H, q, J = 7Hz), 3,74 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 7Hz), 6,58 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,80-7,88 (6H, m), 8,03 (1H, t, J = 5, 5Hz), 9,87 (IH, brs)
Bezugsbeispiel 8
3-[4-[4-(Benryloxycarbonylamino)butyramido]-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]dimethylaminopropan
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind die folgenden:
Schmp.: 118-119°C
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,53-1,71(4H, m), 2,10 (6H, s), 2,18-2,23 (4H, m), 2,97-3,03 (2H, m), 3,12-3,18 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,98 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,18 (1H, d, J = 2, OHz), 7,24-7,38 (6H, m), 8,05 (1H, t, J = 5,7Hz), 9,74 (1H, brs)
Bezugsbeispiel 9
3-(4-[4-(Benzyloxycarbonylamino)acetamido]-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]dimethylaminopropan
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,57-1,62 (2H, m), 2,13 (6H, s), 2,23-2,25 (2H, m), 3,14-3,20 (2H, m), 3,73 (2H, d, J = 6Hz), 3,78 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,04 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 1,9Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,14 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,20-7,40 (6H, m), 7,51 (1H, t, J = 5,7Hz), 8,05 (1H, t, J = 5,7Hz), 9,85 (1H, brs), 9,87 (1H, brs)
Bezugsbeispiel 10
3-[4-[4-[3-(Benzyloxycarbonylamino)propionamido]-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]dimethylaminopropan
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind die folgenden:
Schmp.: 197-198°C
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,72-1,80 (2H, m), 2,33 (6H, s), 2,50-2,S5 (4H, m), 3,40-3,56 (4H, m), 3,89 (6H, s), 5,08 (2H, s), 6,52 (1H, brs), 6,57 (1H, brs), 7,05-7,3S(7H, m), 7,63 (1H, brs), 7,68 (1H, brs), 7,90 (1H, brs),7,98 (1H, brs)
Bezugsbeispiel 11
3-[4-[4-[5-(Benzyloxycarbonylamino)pentanamido]-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]dimethylaminopropan
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind die folgenden:
Schmp.: 172-175°C
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,39-1,62 (6H, m), 2,13 (6H, s), 2,19-2,26 (4H, m), 2,97-3,02 (2H, m), 3,14-3,20 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,99 (2H,s), 6,79 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,13 (1H, d, J = 1, 7Hz), 7,16 (1H, d, J = 2, OHz), 7,23-7,38 (6H, m), 8,05 (1H, t, J = 5,7Hz), 9,76 (1H, brs), 9,83 (1H, brs)
Bezugsbeispiel 12
Synthese von 1-[N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido))ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-trihydrochlorid
Zu einer Suspension von 10,0 g (13,8 mMol) der im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Triethylamin (14 ml) und dann 1,22 g (5,0 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 60°C 1 Stunde lang umgesetzt. Nach Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung zur Entfernung von überschüssigem Triethylamin wurde die resultierende Suspension mit 1 N Chlorwasserstoffsäure versetzt, und dann mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 85 : 15) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde aufkonzentriert und dann lyophilisiert, wobei 2,20 g (17,5%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,10-3,26 (8H, m), 3,34-3,42 (2H, m), 3,54-3,67 (4H, m), 4,36-4,46 (2H, m), 7,96-8,04 (2H, m), 8,07-8,14 (2H, m), 8,62-8,73 (4H, m), 8,85 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,95 (1H, d, J = 2,2Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,40 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,55 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm–1: 1713, 1669, 1599, 1540, 1510, 1421, 1342, 1247
Bezugsbeispiel 13
Synthese von 1-[N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-[N-[3-[N-[2-[N-[2-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]propyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-trihydrochlorid
In Methanol (30 ml) wurden 1,13 g (2,0 mMol) der vorstehend im Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung gelöst. Die resultierende Lösung wurde einer katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur während 4 Stunden in Gegenwart von Palladium/Kohle als Katalysator unter einer Wasserstoff-Atmosphäre von ca. 4 Atmosphären Druck unterworfen. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst, und dann tropfenweise zur Lösung von ungereinigtem 5-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthaloyldiimidazol (2,4 mMol), das nach dem im Bezugsbeispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten wurde, in N,N-Dimethylformamid (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann zu einer Lösung von 2,06 g (20,0 mMol) Diethylentriamin in N,N-Dimethylformamid (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde 6 N Chlorwasserstoffsäure (12 ml) zur Mischung zugegeben, und die Mischung dann durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 95 : 5) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde aufkonzentriert und lyophilisiert, wobei 862 mg (44,5%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindungen sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,84-1,90 (4H, s), 2,33-2,36 (2H, s), 2,78 (6H, s), 3,05-3,40 (12H, m), 3,64-3,70 (2H, m), 3,82 (6H, s), 6,86 (1H, d, J = 14,9Hz), 7,13 (1H, s), 8,05-8,14 (2H, m), 8,60-8,84 (4H, m), 9,00 (1H, s), 9,52 (1H, s), 9,85 (1H, s), 9,94 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1668, 1664, 1652, 1649, 1598, 1592, 1540, 1436
Bezugsbeispiel 14
Synthese von 9-[2-[2-Aminoethyl(triphenylmethyl)amino]ethyl]-9H-pyrido[3,4-b]indol
Zu einer Lösung von 506 mg (3,01 mMol) von Norharman in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurden 132 mg (3,3 mMol) Natriumhydrid in kleinen Anteilen unter Eiskühlen zugegeben und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 3,84 g (10 mMol) Bis(2-chlorethyl)(Triphenylmethyl)amin zugegeben und die Mischung bei 110°C 3 Stunden lang reagieren gelassen. Dann wurden 650 mg (10 mMol) Natriumazid zugegeben und dann bei 100°C 2 Stunden lang reagieren gelassen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die resultierende Suspension mit Toluol verdünnt und dann mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Toluolschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran (3 ml) und Wasser (1 ml) versetzt, um den ersteren im letzteren zu lösen. Zur resultierenden Lösung wurden 787 mg (3,0 mMol) Triphenylphosphin zugegeben und die Mischung bei 50°C 2 Stunden lang umgesetzt. Eine Zeit lang nach der Initiierung der Reaktion wurde die Entwicklung eines Gases beobachtet, die ca. 1,5 Stunden dauerte. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung eingedampft und dann mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule (immobile Phase; Chloroform : Methanol : wässeriger Ammoniak = 90 : 9,7 : 0,3 (Vol./Vol.)) gereinigt, wobei 306 mg (20,5%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindungen sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,50-2,60 (2H, m), 2,80-2,88 (2H, m), 3,14-3,20 (2H, m), 4,60-4,66 (2H, m), 7,15-7,57 (14H, m), 7,90 (1H, dd, J = 1,0, 5,1Hz), 8,09 (1H, d, J = 7, 8Hz), 8,39 (1H, d, 5,1Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,0Hz)
Bezugsbeispiel 15
Synthese von 3-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)benzoesäure
Zu einer Mischung von Dimethylsulfoxid (40 ml) und Pyridin (10 ml) wurden 3,02 g (22 mMol) 3-Aminobenzoesäure und 4,86 g (20 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 100°C 2 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml Ethylacetat versetzt und die ausgefallenen Kristalle mittels Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden mittels Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet, wobei 6,06 g (83,6%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindungen sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
7,69 (2H, dd, J = 4, 4,3, 7Hz), 8,03-8,12 (3H, m), 8,69 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,83 (1H, d, J = 8, 3Hz), 8,96 (1H, s), 9,54 (1H, s), 13,16 (1H, brs)
Bezugsbeispiel 16
Synthese einer Mischung aus 1-[N-[2-[(3-Aminopropyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-hydrochlorid und 1-[N-[3-[(2-Aminoethyl)amino]propyl]carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-hydrochlorid
Zu einer Suspension von 1,09 g (3,0 mMol) der vorstehend im Bezugsbeispiel 15 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden 0,487 g (3,0 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben und die resultierende Mischung bei 50°C 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Lösung von 1,05 g (9,0 mMol) N-(2-Aminoethyl)-1,3-propandiamin in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde 6 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) unter Eiskühlen zugegeben, und die Mischung wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 95 : 5) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde aufkonzentriert und dann lyophilisiert, wobei 380 mg (23,7%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindungen sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,89-1,93 (2H, m), 2,99-3,05 (2H, m), 3,11-3,16 (4H, m), 3,38-3,41 (2H, m), 7,61-7,71 (2H, m), 7,88-8,00 (2H, m), 8,11 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,72 (1H, d, J = 7,4Hz), 8,83 (1H, d, J = 8,3Hz), 9,00 (1H, s), 9,52 (1H, s)
Bezugsbeispiel 17
Synthese von 1-[N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-methylcarbamoyl-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-hydrochlorid
Zu einer Suspension von 2,03 g (5,0 mMol) der vorstehend im Bezugsbeispiel 16 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurden 1,62 g (10,0 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben und die resultierende Mischung bei 50°C 30 Minuten lang gerührt. Zur resultierenden Lösung wurden 2,5 ml (5,0 mMol) einer 2 M-Lösung von Methylamin in Tetrahydrofuran unter Eiskühlen zugegeben und dann bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Lösung von 2,58 g (25,0 mMol) Diethylentriamin in N,N-Dimethylformamid (10 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 15 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, gefolgt von einer Reinigung mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 90 : 10). Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde aufkonzentriert und lyophilisiert, wobei 850 mg (29,4%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,80 und 2,82 (total 3H, jedes s), 3,08-3,20 (6H, m), 8,01-8,12 (3H, m), 8,55-8,90 (5H, m), 9,52 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1715, 1672, 1596, 1541, 1420, 1368
Auf ähnliche Weise wurden die Verbindungen der Bezugsbeispiele 18 bis 25 erhalten.
Bezugsbeispiel 18
1-[N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-(2-pyrrolidinoethyl)carbamoyl]benzol-hydrochlorid
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,70-2,15 (4H, m), 3,00-3,40 (10H, m), 3,60-3,75 (6H, m), 8,07-8,20 (3H, m), 8,60 (1H, s), 8,73-8,85 (2H, m), 9,03 (1H, s), 9,52 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1715, 1671, 1598, 1541, 1421, 1342
Bezugsbeispiel 19
1-[N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-(2-piperidinoethyl)carbamoyl]benzol-hydrochlorid
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,65-1,90, (6H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,15-3,75 (14H, m), 8,12 (1H, s), 8,70-9,15 (6H, m), 9,56 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1715, 1671, 1598, 1541, 1421, 1342
Bezugsbeispiel 20
1-[N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-(3-morpholinocarbonyl-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-hydrochlorid
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,15-3,26 (8H, m), 3,56-3,69 (8H, rn), 7,71 (1H, t, J = 1, 5Hz), 8,04 (1H, t, J = 1,5Hz), 8,06-8,12 (2H, rn), 8,69 (1H, d, J = 6,6Hz), 8,83 (1H, t, J = 6,6Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,53 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1716, 1675, 1633, 1597, 1541, 1424, 1367
Bezugsbeispiel 21
1-[N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-(4-methylpiperazino)carbonyl-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-hydrochlorid
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,68 (3H, s), 3,00-3,22 (1OH, m), 3,53-3,61 (2H, m), 7,73 (1H, brs), 8,00 (1H, brs), 8,08 (2H, t, J = 7,9Hz), 8,69 (2H, t, J = 7, 3Hz), 8,79 (2H, t, J = 8,1Hz), 8,97 (1H, d, J = 2, 2Hz), 9,48 (1H, d, J = 2, 2Hz)
Bezugsbeispiel 22
1-[N-(2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-(4-methylpiperazino)carbonyl-5-(1,8-naphthalimido)benzol-hydrochlorid
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,49 (3H, s), 3,07-3,26 (12H, m), 3,55-3,63 (4H, m), 7,85 (2H, t, J = 7, 7Hz), 8,00 (2H, brs), 8,43-8,48 (4H, m) 8,57(1H, brs)
Bezugsbeispiel 23
1-[N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-(4-ethylpiperazino)carbonyl-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-hydrochlorid
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,25-1,30 (3H, m), 3,05-3,25 (12H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 4,35-4,42 (2H, m), 7,79 (1H, s), 8,08-8,20 (3H, m), 8,70-9,05 (3H,m), 9,53-9,58 (1H, m)
IR (KBr) cm^–1: 1711, 1670, 1598, 1539, 1422, 1340, 1247
Bezugsbeispiel 24
1-[N-[2-[(2-Aminoethyl)amino)ethyl]carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-(4-piperidinopiperidino)carbonylbenzol-hydrochlorid
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,60-2,30(10H, m), 2,75-3,80 (16H, m), 4,66 (1H, brs), 7,74 (1H, s), 8,05-8,15 (3H, m), 8,70-9,00 (3H, m), 9,56 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1716, 1675, 1630, 1598, 1540, 1456, 1421, 1341
Bezugsbeispiel 25
Eine Mischung von 1-[N-[2-[(3-Aminopropyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-(4-methylpiperazino)carbonyl-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-hydrochlorid und 1-[N-[3-[(2-Aminoethyl)amino]propyl]carbamoyl]-3-(4-methylpiperazino)carbonyl-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzolhydrochlorid
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindungen sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,82-1,94 (2H, m), 2,77 (1H, brs), 2,82-3,62 (16H, m), 7,72-7,76 (1H, m), 7,99-8,11 (3H, m), 8,69 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,80 (IH, d, J = 8, 3Hz), 8,97 (1H, d, J = 2, 2Hz), 9,49 (IH, d, J = 2, 4Hz)
Beispiel 1
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[(2-(1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl-5-(1,8-naphthalimido)benzoldimethansulfonat (Verbindung Nr.1)
Zu einer Suspension von 361 mg (1,0 mMol) von 5-(1,8-Naphthalimido)isophthalsäure in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden 324 mg (2,0 mMol) von N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zu einer Suspension, die erhalten wurde durch Mischen von 891 mg (2,5 mMol) N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]-1,8-naphthalimiddihydrochlorid, erhalten auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 3, und Triethylamin (0,7 ml) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei Raumtemperatur zugegeben und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule (mobile Phase; Chloroform : Methanol : wässeriges Ammoniak = 85 : 14,55 : 0,45) gereinigt. Das Eluat wurde eingedampft und der Rückstand in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurden 288 mg (3,0 mMol) Methansulfonsäure zugegeben und dann gemischt. Methanol (ca. 30 ml) wurde zugegeben und die resultierende Mischung wurde gerührt. Das so erhaltene Pulver wurde mittels Filtration unter verringertem Druck gewonnen, wobei 530 mg (48,9%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,30 (6H, s), 3,15-3,22 (4H, m), 3,30-3,38 (4H, m), 3,52-3,60 (4H, m), 4,34-4,40 (4H, m), 7,82 (4H, t, J = 7, 8Hz), 7,90-7,98 (4H, m), 8,38 (4H, d, J = 7,6Hz), 8,47 (4H, d, J = 7,5Hz), 8,53 (2H, d, J = 6,3Hz), 8,57 (2H, d, J = 8,3Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1702, 1660, 1626, 1589, 1376, 1351, 1239, 1198
Beispiel 2
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(1,8-naphthalimido)benzoldimethansulfonat (Verbindung Nr. 2)
Nach dem vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 324 mg (13,8%) der Titelverbindung aus 723 mg (2,0 mMol) 5-(1,8-Naphthalimido)isophthalsäure und 1782 mg (5,0 mMol) N-[2-(2-Aminoethyl)ethyl]-3-nitro-1,8-naphthalimid-dihydrochlorid gewonnen.
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,30 (6H, s), 3,16-3,22 (4H, m), 3,33-3,40 (4H, m), 3,53-3,60 (4H, m), 4,34-4,42 (4H, m), 7,92-8,05 (6H, m), 8,39 (1H, brs), 8,52 (2H, d, J = 7,1Hz), 8,58 (2H, d, J = 8, 3Hz), 8,66 (2H, d, J = 7, 3Hz), 8,71 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,95 (2H, d, J = 1,5Hz), 9,41 (2H, d, J = 1,9Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1709, 1667, 1598, 1540, 1436, 1374, 1348, 1241, 1203, 1046
Beispiel 3
Synthese von 1,3-Bis(N-[2-[[2-(pyrido[3,4-b]indol-9-yl)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-1-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzoltetratrifluoracetat (Verbindung Nr. 3)
Zu einer Suspension von 124 mg (0,305 mMol) von 5-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthalsäure in Dimethylsulfoxid (1 ml) wurden 99 mg (0,610 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Bis zur vollständigen Lösung des Feststoffs und dem Aufhören der Gasemission wurde die resultierende Mischung allmählich mittels eines Heizsystems erhitzt. Nach Vervollständigung des Erhitzens wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde dann zu einer Lösung von 303 mg (0,610 mMol) der in Bezugsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung in einer Lösung von Dimethylsulfoxid (1 ml) – Dichlormethan (2 ml) bei Raumtemperatur zugegeben und dann über Nacht bei Rautemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und dann mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule (mobile Phase; Chloroform : Methanol = 98 : 2) gereinigt, wobei 336 mg (80,8%) 1,3-Bis[N-[2-[[2-(pyrido[3,4-b]indol-9-yl)ethyl](triphenylmethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-1-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol erhalten wurden.
Schmp.: 207-210°C
300 mg (0,22 mMol) der resultierenden Triphenylmethylverbindung wurden in Anisol (0,5 ml) gelöst. Zur resultierenden Suspension wurde Trifluoressigsäure (2 ml) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand in Ethanol (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Diisopropylether (10 ml) verdünnt. Der so erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, mit Diisopropylether gewaschen und dann getrocknet, wobei 229 mg (78,0%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,19-3,27 (4H, m), 4,86-4,94 (4H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,90-7,95 (2H, m), 8,07 (2H, d, J = 1, 5Hz), 8,16 (1H, t, J = 7, 8Hz), 8,46-9,06 (12H, m), 9,36 (2H, brs), 9,61 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3072, 2812, 2804, 1675, 1643, 1600, 1542, 1507, 1461, 1422, 1342, 1247, 1204,,1133
Beispiel 4
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 4)
Gemäß dem vorstehend im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 642 mg (50,8%) der Titelverbindung, die in der noch nicht in ein Salz überführten Form vorlag, aus 500 mg (1,23 mMol) 5-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthalsäure und 891 mg (2,5 mMol) der in Bezugsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung hergestellt.
Die so erhaltene Verbindung wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) behandelt und dann mit Methanol verdünnt. Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren der verdünnten Reaktionsmischung zur Gewinnung des Niederschlags als Dihydrochlorid isoliert. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,92-3,00 (4H, m), 3,05-3,12 (4H, m), 3,43-3,50 (4H, m), 4,20-20 4,30 (4H, m), 7,95-7,99 (3H, m), 8,10-8,13 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,59 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,65 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,70 (1H, d, J = 7,1Hz), 8,84 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,89 (2H, s), 8,98 (1H, s), 9,35 (2H, s), 9,54 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 3431, 1711, 1669, 1599, 1540, 1511, 1455, 25 1435, 1422, 1369, 1344, 1247
Beispiel 5
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[[2-(phthalimido)ethyl]amino]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 5)
In Dimethylsulfoxid (2 ml) wurden 361 mg (0,5 mMol) der im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung und 219 mg (1,0 mMol) N-Ethoxycarbonylphthalimid gemischt. Zur resultierenden Suspension wurde Triethylamin (0,5 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgetrennt und durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt. Die aus Chloroform : Methanol = 80 : 20 (Vol./Vol.) eluierten Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 0,2 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) und Methanol (20 ml) gelöst und dann eingedampft. Zum Rückstand wurden 5 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde lyophilisiert, wobei 185 mg (40,7%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,90-2,97 (4H, m), 3,42-3,50 (4H, m), 3,72-3,80 (4H, m), 7,74- 7,82 (8H, rn), 8,02 (2H, d, J = 1, 5Hz), 8,09 (1H, t, J = 7, 6Hz), 8,69 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,96 (1H, d, J = 1,6Hz), 9,52 (1H, d, J = 1,8Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3390, 1715, 1674, 1598, 1542, 1421, 1399, 1369, 1342, 1247
Beispiel 6
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[[2-(1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbmoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol und Dihyrochlorid davon (Verbindung Nr. 6)
Triethylamin (0,7 ml) wurde zu einer Suspension von 361 mg (0,5 mMol) der in Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung und 198 mg (1,0 mMol) 1,8-Naphthalsäureanhydrid in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gegeben und dann bei 100°C 2 Stunden lang reagieren gelassen. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule (mobile Phase; Chloroform : Methanol : wässeriges Ammoniak = 90 : 9,7 : 0,3) gereinigt, wobei 206 mg (44,0%) der Titelverbindung erhalten wurden.
In N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurden 196 mg (0,21 mMol) der so erhaltenen freien Aminverbindung gelöst und dann 1 N Chlorwasserstoffsäure (1 ml) zugegeben. Nach gleichmäßig machen der Mischung wurde Methanol (40 ml) zur resultierenden gleichmäßigen Lösung gegeben und die resultierende Mischung dann gerührt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration unter vermindertem Druck gewonnen, mit Methanol gewaschen und dann getrocknet, wobei 140 mg (66,3% der Aminverbindung) des Ziel-Dihydrochlorids erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,14-3,24 (4H, m), 3,31-3,39 (4H, m), 3,52-3,61 (4H, m), 4,37 (4H, t, J = 5,5Hz), 7,81 (4H, t, J = 7,7Hz), 8,02 (2H, s), 8,12 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,39 (4H, d, J = 8,3Hz), 8,44 (4H, d, J = 7,1Hz) 8,67-8,72 (2H, m), 8,86 (IH, d, J = 8,3Hz), 8,50-9,30 (3H, m), 9,55 (IH, d, J =2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1, 3420, 1700, 1659, 1627, 1591, 1556, 1540, 1440, 1419, 1344, 1241
Beispiel 7
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[[2-(2,3-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 7)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden 120 mg (23,8%) der Titelverbindung aus 361 mg (0,5 mMol) der im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung und 198 mg (1,0 mMol) 2,3-Naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,15-3,23 (4H, m), 3,28-3,37 (4H, m), 3,53-3,62 (4H, rn), 3,94-4,02 (4H, m), 7,70-7,75 (4H, m), 8,07 (2H, d, J = 1,5Hz), 8,10 (1H, t, J = 7, 8Hz), 8,47 (4H, s), 8,67-8,73 (2H, m), 8,85 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,95 (1H, d, J = 1,2Hz), 9,54 (1H, d, J = 1,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3422, 1767, 1714, 1676, 1600, 1541, 1516, 1446, 1425, 1386, 1343
Beispiel 8
Synthese von 1,3-Bis(N-(2-[[2-(4-chlor-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 8)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden 500 mg (46,4%) der Titelverbindung aus 723 mg (1,0 mMol) der im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung und 465 mg (2,0 mMol) 4-Chlor-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,17-3,25 (4H, m), 3,36-3,45 (4H, m), 3,55-3,61 (4H, m), 4,35-4,40 (4H, m), 7,93-8,02 (6H, m), 8,14 (IH, t, J = 7, 7Hz), 8,38 (2H, d, J = 8,1Hz), 8,53 (2H, s), 8,55 (2H, s), 8,73 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,86-9,00 (3H, m), 9,56 (1H, d, J = 2,2Hz)
Beispiel 9
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[[2-(4-chlor-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 10)
Gemäß dem vorstehend im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden 652 mg (63,1 %) der Titelverbindung aus 723 mg (1,0 mMol) 1,3-Bis[N-[2-[(2-aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-5-(1,8-naphthalimido)benzoltetrahydrochlorid, auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 4 synthetisiert, und 465 mg (2,0 mMol) 4-Chlor-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₆O) δ:
3,18-3,23 (4H, m), 3,35-3,40 (4H, m), 3,55-3,62 (4H, m), 4,35-4,38 (4H, m), 7,91-8,01 (7H, m), 8,40-8,42 (2H, m), 8,52-8,61 (8H, m), 8,90-8,95 (2H, m)
IR (KBr) cm^–1: 3426, 3067, 1704, 1663, 1589, 1544, 1353, 1240
Beispiel 10
Synthese einer Mischung (Verbindung Nr. 11) von 1,3-Bis[N-[3-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]propyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol, 1,3-Bis[N-[2-[[3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)propyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol und 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[3-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]propyl]carbamoyl]-5-[N-[2-[[3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)propyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzoldihydrochlorid
Gemäß dem im vorstehenden Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden 316 mg (56,0%) der Titelverbindung aus 375 mg (0,50 mMol) einer Mischung aus 1,3-Bis[N-[3-[(2-aminoethyl) amino]propyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol, 1,3-Bis[N-[2-[(3-aminopropyl)amino]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol und 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[3-[(2-aminoethyl)amino]propyl]carbamoyl]-5-[N-[2-[(3-aminopropyl)amino]ethyl]carbamoyl]benzoltetrahydrochlorid und 465 mg (2,0 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,78-2,10 (4H, m), 2,98-3,37 (12H, m), 4,06-4,38 (4H, m), 7,94-8,07 (5H, m), 8,46-8,90 (11H, m), 9,32-9,47 (3H, m)
IR (KBr) cm^–1: 3423, 1711, 1669, 1598, 1540, 1513, 1423, 5 1341, 1246
Beispiel 11
Synthese von 1,3-Bis[N-[3-[[3-nitro-1,8-naphthalimido)propyl]amino]propyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 12)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden 70 mg (6,1%) der Titelverbindung aus 779 mg (1,0 mMol) 1,3-Bis[N-[3-[(3-aminopropyl)amino]propyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-tetrahydrochlorid, auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 4 synthetisiert, und 465 mg (2,0 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,86-1,90 (4H, m), 2,01-2,05 (4H, m), 2,97-3,07 (8H, m), 3,35-3,39 (4H, m), 4,11-4,15 (4H, m), 8,00-8,10 (4H, m), 8,50 (1H, s), 8,63-8,67 (3H, m), 8,72 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,80 (1H, d, J = 8, 3Hz), 8,90-8,92 (4H, m), 9,40 (2H, s), 9,49 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 3418,, 1709, 1666, 1598, 1541, 1437, 1422, 1246
Beispiel 12
Synthese von 1-(4-Amino-1,8-naphthalimido)-3,5-bis[N-[2-[[2-(4-amino-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 13)
In einer Mischung aus N,N-Dimethylformamid (5 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurden 83 mg (0,075 mMol) 1,3-Bis[N-[2-[[2-(4-vitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(4-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid, gemäß dem vorstehend im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren synthetisiert, gelöst, und dann einer katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur während 30 Minuten in Gegenwart von Palladium-Kohle (500 mg) als Katalysator unter einer Wasserstoff-Atmosphäre von ca. 4 Atmosphären Druck unterworfen. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und der Rückstand unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde eine Mischung aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Aceton zugegeben und die Mischung nach Rühren eingedampft. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben, gefolgt von einer Lyophilisation, wobei 40 mg (52,8%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
IR (KBr) cm^–1: 1686, 1647, 1584, 1534, 1366, 1247
Beispiel 13
Synthese von 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-[N-[2-[[2-(chinolin-3-carbonylamino)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzoltrihydrochlorid (Verbindung Nr. 14)
Zu einer Lösung von 52,0 mg (0,3 mMol) 3-Chinolincarbonsäure in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurden 48,6 mg (0,3 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 50°C 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension zugegeben, die erhalten wurde durch Mischen von 273 mg (0,3 mMol) der im Bezugsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung und Triethylamin (0,5 ml) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) und Abdestillieren des überschüssigen Triethylamins unter vermindertem Druck. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule (mobile Phase; Chloroform : Methanol : wässeriges Ammoniak = 80 : 19,4 : 0,6) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde eingedampft und der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 6 N Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) zugegeben. Nach Aufkonzentrieren der Lösung auf ca. die Hälfte ihrer ursprünglichen Menge wurde Methanol (20 ml) und dann Ethylacetat (20 ml) zugegeben und der so gebildete Niederschlag mittels Filtration gewonnen, wobei 168 mg (52,5%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,20-3,27 (6H, m), 3,33,-3,40 (2H, m), 4,36-4,42 (2H, m), 7,69 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,86 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,96-8,13 (6H, m), 8,60-8,70 (4H, m), 8,84 (1H, d, J = 8, 3Hz), 8,90-9,30 (4H, m), 9,34 (1H, brs), 9,36 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,53 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3396, 1713, 1669, 1598, 1540, 1434, 1421, 5 1369, 1342, 1247
Beispiel 14
Synthese von 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-[N-[2-[[2-(chinolin-4-carbonylamino)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-trihydrochlorid (Verbindung Nr. 16)
Gemäß dem vorstehend im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurden 145 mg (45,3%) der Titelverbindung aus 52,0 mg (0,3 mMol) 4-Chinolincarbonsäure und 273 mg (0,3 mMol) der in Bezugsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,18-3,30 (6H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 4,35-4,43 (2H, m), 7,68 (1H, t, J = 7, 6Hz), 7,80 (1H, t, J = 4, 6Hz), 7,84 (1H, t, J = 7, 7Hz), 7,96-8,13 (5H, m), 8,22 (1H, d, J = 8, 5Hz), 8,84 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,93 (1H, d ,J = 2,2Hz), 8,95 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,38 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,54 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3423, 1712, 1669, 1599, 1540, 1511, 1434, 25 1421, 1370, 1343, 1247
Beispiel 15
Synthese von 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-[N-[2-[[2-chinoxalin-2-carbonylamino)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-trihydrochlorid (Verbindung Nr. 17)
Gemäß dem vorstehend im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurden 135 mg (42,3%) der Titelverbindung aus 52,2 mg (0,3 mMol) 2-Chinoxalincarbonsäure und 273 mg (0,3 mMol) der in Bezugsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,15-3,27 (6H, m), 3,33-3,40 (2H, m), 3,53-3,63 (4H, m), 3,65-3,73 (2H, m), 4,35-4,42 (2H, m), 7,90-8,18 (9H, m), 8,58-8,65 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,85 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,93 (1H, d, J = 2,2Hz), 8,97 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,38 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,55 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3402, 3072, 1713, 1672, 1598, 1540, 1422, 1341, 1247
Beispiel 16
Synthese von 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-[N-[2-[[2-(1-methylindol-2-carbonylamino)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 18)
Gemäß dem vorstehend im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurden 39 mg (12,6%) der Titelverbindung aus 52,6 mg (0,3 mMol) 1-Methylindolcarbonsäure und 273 mg (0,3 mMol) der in Bezugsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,15-3,25 (6H, m), 3,33-3,40 (2H, m), 3,89 (3H ,s), 4,35-4,42 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 7,5HZ), 7,09 (1H, brs), 7,20 (1H, t, J =7,7Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,96-8,14 (4H, m), 8,61-8,72 (5H, m), 8,85 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,93 (1H, d, J = 2,2Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,37 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,54 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3421,3075,1712,1670,1598,1541,1460, 1422, 1342, 1247
Beispiel 17
Synthese von 1-[N-[2-[[2-(2,3-Naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-(2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzoldihydrochlorid (Verbindung Nr. 19)
Zu einer Suspension von 273 mg (0,3 mMol) der im Bezugsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde Triethylamin (0,5 ml) und dann 59,5 mg (0,3 mMol) 2,3-Naphthalindicarbonsäureanhydrid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 100°C 1 Stunde lang reagieren gelassen. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule (mobile Phase; Chloroform Methanol : wässeriges Ammoniak = 90 : 9,7 : 0,3) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde eingedampft und der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu 6 N Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) zugegeben. Nach Aufkonzentrieren der Lösung auf die Hälfte der ursprünglichen Menge wurde Methanol (20 ml) und dann Isopropylether (20 ml) zugegeben. Der so gebildete Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei 129 mg (40,8%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,12 (4H, m), 3,25-3,38 (4H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 3,92-3,98 (2H, m), 4,34-4,40 (2H, m), 7,67-7,72 (2H, m), 7,91-8,02 (3H, m), 8,10 (1H, t, J = 7, 8Hz), 8,14-8,20 (2H, m), 8,42 (2H, s), 8,50-8,53 (1H, m), 8,62 (2H, t, J = 8,1Hz), 8,68 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,83 (IH, d, J = 8, 5Hz), 8,91 (IH, d, J = 2,2Hz), 8,95 (IH, d, J = 2,2Hz), 9,31 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,51 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3426, 3074, 1766, 1712, 1671, 1598, 1540, 1516, 1425, 1342, 1247
Beispiel 18
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[[2-(chinolin-3-carbonylamino)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-tetrahydrochlorid (Verbindung Nr. 21)
Zu einer Lösung von 173 mg (1,0 mMol) 3-Chinolincarbonsäure in Dimethylsulfid (1 ml) wurden 162 mg (1,0 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 60°C 30 Minuten lang gerührt. Daneben wurde zu einer Suspension von 361 mg (0,5 mMol) der im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (2 ml) Triethylamin (0,5) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. Die beiden so erhaltenen Reaktionsmischungen wurden gemischt, und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung (5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 90 : 10) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde auf ca. 20 ml aufkonzentriert und dann lyophili siert, wobei 208 mg (43,3%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,20-3,30 (8H, m), 3,64-3,73 (8H, m), 7,65 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,81 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,99-8,13 (7H, m), 8,68 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,83-8,88 (2H, m), 8,90 (2H, d, J = 2,0Hz), 8,95 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,16-9,21 (2H, m), 9,33 (2H, d, J = 2,2Hz), 9,55 (1H, d, J = 2,4Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3423, 1716, 1654, 1599, 1542, 1421, 1342, 1306, 1249
Beispiel 19
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[[2-(chinolin-4-carbonylamino)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-tetrahydrochlorid (Verbindung Nr. 22)
Gemäß dem vorstehend im Beispiel 18 beschriebenen Verfahren wurden 226 mg (47,1%) der Titelverbindung aus 173 mg (1,0 mMol) 4-Chinolincarbonsäure und 361 mg (0,5 mMol) der in Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,20-3,32 (8H, m), 3,63-3,75 (8H, m), 7,63 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,71 (2H, d, J = 4,4Hz), 7,78 (2H, t, J = 7,1Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,5Hz), 8,08-8,14 (3H, m), 8,22 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,69 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,82-8,87 (2H, m), 8,93-8,97 (3H, m), 9,03-9,15 (4H, m), 9,55 (1H, d, J = 2,2Hz),
IR (KBr) cm^–1: 3427, 1716, 1671, 1653,, 1597, 1557, 1541, 1508, 1458, 1421, 1341
Beispiel 20
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[[2-(4-nitro-1-methylpyrrol-2-carbonylamino)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 24)
Zu einer Lösung von 361 mg (0,5 mMol) der im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde Triethylamin (0,7 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Minuten gerührt. Die resultierende Suspension wurde mit 271 mg (1,0 mMol) 4-Nitro-1-methyl-2-(trichlormethyl)pyrrol versetzt und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde eine 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung (4 ml) zugegeben, um den ersteren in der letzteren zu lösen, und die resultierende Lösung wurde mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 90 : 10) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde auf ca. 20 ml aufkonzentriert und dann lyophilisiert, wobei 212 mg (44,5%) erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,13-3,27 (8H, m), 3,87 (6H, m), 7,46 (2H, d, J = 2,2Hz), 8,05-8,16 (SR, m), 8,72 (1H, d, J = 7, 3Hz), 8,86 (IH, d, J = 7, 6Hz), 9,00 (IH, d, J = 2,2Hz), 9,56 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3413, 1664, 1545, 1529, 1507, 1421, 1341, 1313
Beispiel 21
Synthese von 1,3-Bis[N-[N-[2-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoylmethyl]carbamoyl]-5-(1,8-naphthalimid)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 25)
Zu einer Lösung von 411 mg (1,0 mMol) der im Bezugsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde Methylhydrazin (0,7 ml) zugegeben und die Mischung bei 20°C 2 Stunden lang reagieren gelassen. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung von überschüssigem Methylhydrazin unter vermindertem Druck destilliert. Zum Rückstand wurde eine Lösung von 231 mg (0,5 mMol) der im Bezugsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung in Dimethylsulfoxid (1 ml) zugegeben und dann bei 50°C 2 Stunden lang umsetzen gelassen. Zur Reaktionsmischung wurde Ethylacetat und 1 N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde heftig gerührt. Nach Abtrennen der Wasserphase wurde sie mit Ethylacetat gewaschen und mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 90 : 10) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde auf ca. 20 ml aufkonzentriert und dann lyophilisiert, wobei 295 mg (61,4%) erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,78-1,88 (4H, m), 2,70 (12H, s), 2,96-3,03 (2H, m), 3,22 (2H, q, J = 6,0Hz), 3,79 (6H, s), 4,04 (4H, d, J = 6,0Hz), 6,77 (2H, d, J = 1,7Hz), 7,14 (2H, d, J = 1,7Hz), 7,85-7,98 (4H, m), 8,11 (2H, d, J = 1,5Hz), 8,14-8,25 (2H, m), 8,53-8,62 (5H, m), 9,01-9,06 (2H, m), 10,01 (1H, s)
Beispiel 22
Synthese von 1,3-Bis[N-[N-[2-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoylmethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 26)
Nach dem vorstehend in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren wurden 275 mg (54,7%) der Titelverbindung aus 411 mg (1,0 mMol) der im Bezugsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung und 231 mg (0,5 mMol) 5-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthaloyldiimidazol, auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 2 synthetisiert, erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,78-1,88 (4H, m), 2,71 (12H, m), 2,97-3,04 (4H, m), 3,18-3,25 (4H, m), 3,78 (6H, s), 4,04 (4H, d, J = 5,4 Hz), 6,76 (2H, d, J = 1,7 Hz), 7,12 (2H, d, J = 1,7 Hz), 8,09-8,19 (5H, m), 8,61 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,00-9,60 (2H, m), 9,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,00 (2H, s)
IR (KBr) cm^–1: 3436, 1713, 1669, 1650, 1597, 1534, 1469, 1438, 1411, 1343, 1283
Beispiel 23
Synthese von 1,3-Bis[N-[N-[2-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoylmethyl]carbamoyl]-5-(4-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 27)
Nach dem vorstehend in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren wurden 280 mg (55,7%) der Titelverbindung aus 411 mg (1,0 mMol) der im Bezugsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung und 231 mg (0,5 mMol) 5-(4-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthaloyldiimidazol, auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 6 synthetisiert, erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,77-1,87 (4H, m), 2,70 (12H, m), 2,96-3,03 (4H, m), 3,18-3,25 (4H, m), 3,78 (6H, s), 4,04 (4H, d, J = 5,9Hz), 6,76 (2H, d, J = 1,7Hz), 7,12 (2H, d, J = 1,7Hz), 8,10-8,22 (5H, m), 8,59-8,69 (4H, m), 9,01-9,05 (2H, m), 10,00 (2H, s)
IR (KBr) cm^–1: 3421, 1715, 1669, 1649, 1589, 1531, 1439, 1406, 1369, 1350
Beispiel 24
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[N-[2-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoylethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 28)
Nach dem vorstehend in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren wurden 489 mg (47,3%) der Titelverbindung aus 422 mg (1,0 mMol) der im Bezugsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung und 231 mg (0,5 mMol) 5-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthaloyldiimidazol, auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 7 synthetisiert, erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,75-1,84 (4H, m), 2,68 (12H, m), 2,95-3,02 (4H, m), 3,14-3,21 (4H, m)„ 3,48-3,57 (4H, m), 3,72 (6H, s), 6,67 (2H, s), 7,08 (2H, s), 7,98-8,16 (6H, m), 8,47 (1H, brs), 8,66 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,75-8,85 (3H, m), 8,92 (1H, brs), 9,52 (1H, brs), 9,91 (2H, brs)
IR (KBr) cm^–1: 3422, 1713, 1668, 1648, 1597, 1538, 1466, 1440, 1419, 1407, 1366
Beispiel 25
Synthese von 1,3-Bis[N-[3-[N-[2-[N-[2-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbmoyl]propyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 30)
622 mg (1,1 mMol) der im Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung wurden in Methanol (20 ml) gelöst und dann eine katalytische Reduktion bei Raumtemperatur für 2 Stunden in Gegenwart von Palladium-Kohle als Katalysator unter einer Wasserstoffstoff-Atmosphäre von ca. 3 Atmosphären Druck durchgeführt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und der Rückstand unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von ungereinigtem 5-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthaloyldiimidazol (0,5 mMol), das auf ähnliche wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten wurde, in N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure 5 ml und dann Wasser (20 ml) zum Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 85 : 15) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde aufkonzentriert und dann lyophilisiert, wobei 180 mg (12,5%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,78-1,90 (8H, m), 2,27-2,35 (4H, m), 2,75 (12H, s), 3,00-3,07 (4H, m), 3,18-3,25 (4H, m), 3,29-3,37 (4H, m), 3,77 (12H, s), 6,83 (2H, d, J = 2,0Hz), 6,87 (2H, d, J = 2,0Hz), 7,12 (4H, d, J = 1,5Hz), 8,02 (2H, d, J = 1,5Hz), 8,06-8,17 (2H, m), 8,48 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,75-8,84 (3H, m), 8,96 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,51 (IH, d, J = 2,2Hz), 9, 83 (2H, brs), 9, 88 (2H, brs)
IR (KBr) cm^–1: 3425, 1668, 1653, 1647, 1638, 1591, 1558, 1541
Beispiel 26
Synthese von 1,3-Bis[N-[3-[N-[2-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]propyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 31)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren wurden 335 mg (28,7%) der Titelverbindung aus 488 mg (1,1 mMol) der im Bezugsbeispiel 8 erhaltenen Verbindung und 5-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthaloyldiimidazol (0,5 mMol) erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,75-1,88 (8H, m)," 2,25-2,34 (4H, m), 2,73 (12H, s), 2,97-3,04 (4H, m), 3,16-3,23 (4H, m), 3,27-3,36 (4H, m), 3,73 (6H, s), 6,69 (2H, d, J = 1,5Hz), 7,08 (2H, d, J = 1,5Hz), 8,01 (2H, brs), 8,03- 8,08 (3H, rn), 8,48 (1H, brs), 8,67-8,85 (4H, m), 8,97 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,52 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,86 (2H, brs)
IR (KBr) cm^–1: 1668, 1652, 1647, 1598, 1540, 1341
Beispiel 27
Synthese von 1,3-Bis[N-[N-[2-[N-[2-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoylmethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzoldihydrochlorid (Verbindung Nr. 32)
Nach dem vorstehend in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren wurden 260 mg (18,9%) der Titelverbindung aus 591 mg (1,1 mMol) der im Bezugsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung und 5-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthaloyldiimidazol (0,5 mMol) erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,72-1,85 (4H, m), 2,71 (12H,s), 2,95-3,04 (4H, m), 3,13-3,22 (4H, m), 3,73 (6H, s), 3,76 (6H, s), 3,96-4,05 (4H, brs), 6,83-6,87 (4H, m), 7,08-7,14 (4H, m), 8,03-8,10 (3H, m), 8,54 (1H, brs), 8,67 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,79 (1H, d, J = 8,5Hz), 8 ,94 (IH, d, J = 2,2Hz), 9,49 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3412, 1669, 1647, 1590, 1540, 1467, 1437, 1406, 1343
Beispiel 28
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[N-[2-[N-[2-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 33)
Nach dem vorstehend in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren wurden 81 mg (5,8%) der Titelverbindung aus 607 mg (1,1 mMol) der im Bezugsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung und 5-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthaloyldiimidazol (0,5 mMol) erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,79-1,89 (4H, m), 2,55-2,64 (4H, m), 3,02-3,10 (4H, m), 3,20-3,30 (4H, m), 3,80 (I2H, s), 6,86 (2H, d, J = 1,7Hz), 6,90 (2H, d, J = 2,0Hz), 7,16 (2H, d, J = 1,7Hz), 7,17 (2H, d, J =1,7Hz), 8,03 (2H, d, J = 1,5Hz), 8,08-8,19 (2H, m), 8,45 (1H, brs), 8,71 (1H, d, J = 6, 3Hz), 8,75-8,88 (3H, m), 8,98 (1H, d, J = 2,4Hz), 9,53 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1670, 1662, 1654, 1648, 1637, 1541, 1535
Beispiel 29
Synthese von 1,3-Bis[N-[4-[N-[2-[N-[2-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]butyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 34)
Nach dem vorstehend in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren wurden 53 mg (5,9%) der Titelverbindung aus 389 mg (0,67 mMol) der im Bezugsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung und 5-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthaloyldiimidazol (0,5 mMol) erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,50-1,65 (8H, m), 1,78-1,97 (4H, m), 2,21-2,30 (4H, m), 2,75 (12H, s), 3,00-3,08( 4H, m), 3,18-3,35 (8H, m), 3,77 (12H, s), 6,83 (2H, d, J = 1,7Hz), 6,88 (2H, d, J = 1,7Hz), 7,12 (2H, d, J = 1,7Hz), 7,13 (2H, d, J = I,7Hz), 8,00 (2H, d, J = 1,5Hz), 8,08 (1H, m), 8,43 (1H, brs), 8-68 (1H, d, J = 6, 3Hz), 8,81 (1H, d, J = 7, 8Hz), 8,96' (1H, d, J = 2,2Hz), 9,51 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3413, 1645, 1591, 1540, 1436
Beispiel 30
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[[2-[4-(4-formamido-1-methylpyrrol-2-carbonylamino)-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 35)
Zu einer Lösung von 290 mg (1 mMol) 4-(4-Formamido-1-methylpyrrol-2-carbonylamino)-1-methyipyrrol-2-carbonsäure, synthetisiert nach dem in "J. Pharm. Sci. 78, 910-917 (1988)" beschriebenen Verfahren, in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurden 149 mg (1,1 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 227 mg (1,1 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und dann bei 50°C 2 Stunden lang reagieren gelassen (Reaktionsmischung 1). Daneben wurde zu einer Lösung von 322 mg (0,46 mMol) der im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (2 ml) Triethylamin (0,7 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur kurze Zeit gerührt. Zur resultierenden Suspension wurde die vorstehend beschriebene Reaktionsmischung 1 zugegeben und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ethylacetat und 1 N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde heftig gerührt. Die wässerige Phase wurde dann abgetrennt und mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 90 : 10) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde auf ca. 20 ml aufkonzentriert und dann lyophilisiert, wobei 78 mg (6,5%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,07-3,15 (4H, m), 3,15-3,23 (4H, m), 3,43-3,50 (4H, m), 3,71 (6H, s), 3,76 (6H, s), 6,82 (2H, d, J = 2,0Hz), 6,91 (2H, d, J = 1,7Hz), 7,08 (2H, d, J = 1,7Hz), 7,13 (2H, d, J = 2,0Hz), 8,03-8,10 (5H, m), 8,59 (1H, brs), 8, 68 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,79 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,94 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,47 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1659, 1590, 1540, 1436, 1405, 1341
Beispiel 31
Synthese von 1,3-Bis[N-[2-[[2-[4-[4-(formamido-1-methylpyrrol-2-carbonylamino)-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 36)
Nach dem vorstehend in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren wurden 48 mg (6,7%) der Titelverbindung aus 206 mg (0,50 mMol) 4-[4-(4-Formamido-1-methylpyrrol-2-carbonylamino)-1-methylpyrrol-2-carbonylamino]-1-methylpyrrol-2-carbonsäure, erhalten nach dem vorstehend in Bezugsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren, und 161 mg (0,23 mMol) der im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,05-3,27 (8H, m), 3,73 (6H, s), 3,79 (6H, s), 3,81 (6H, s), 6,89 (2H, d, J = 1, 9Hz), 6,93 (2H, d, J = 1, 7Hz), 6,99 (2H, d, J = 1, 9Hz), 7,12 (2H, d, J = 1, 7Hz), 7,16 (2H, d, J = 1, 7Hz), 7,17 (2H, d, J = 1, 7Hz), 8,59 (1H, brs), 8,68 (1H, d, J = 6,3Hz), 8,81 (1H, d, J = 7,7Hz), 8,95 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,50 (1R, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3410, 1653, 1589, 1540, 1436, 1405
Beispiel 32
Synthese von 1-[N-[3-[N-[2-[N-[2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]propyl]carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 37)
Zu einer Suspension von 1014 mg (1,0 mMol) der im Bezugsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde Triethylamin (1,4 ml) und 243 mg (1,0 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 80°C 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (6 ml) und dann mit Wasser (10 ml) versetzt. Die resultierende Suspension wurde dann mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 85 : 15) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde auf ca. 20 ml aufkonzentriert und dann lyophilisiert, wobei 220 mg (18,3%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,80-1,88 (4H, s), 2,28-2,35 (4H, s), 2,76 (6H, s), 3,00-3,10 (2H, m), 3,24-3,38 (4H, m), 3,60-3,64 (2H, m), 3,78-3,82 (8H, m), 4,38-4,42 (2H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,13 (2H, s), 8,00-8,14 (3H, m), 8,61-8,98 (6H, m), 9,45 (1H, s), 9,58 (1H, s), 9,85 (1H, d, J = 8, 8Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3429, 1712, 1668, 1600, 1540, 1436, 1421, 1369, 1343, 1248
Beispiel 33
Synthese von 1-[N-[2-[N-[2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]ethyl]carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 38)
Gemäß dem vorstehend im Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden 355 mg (66,5%) der Titelverbindung aus 439 mg (0,50 mMol) 1-[N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-[N-[2-[N-[2-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-trihydrochlorid, auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 13 erhalten, und 122 mg (0,5 mMol) 3-Nttro-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,77-1,88 (2H, m), 2,74 (6H, s), 3,00-3,06 (2H, m), 3,15-3,25 (4H, m), 3,35-3,41 (2H, m), 3,55 (–3,67 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,36-4,42 (2H, m), 6,68 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,93-8,18 (5H, m), 8,50-9,00 (8H, m), 9,39 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,90 (1H, brs)
IR (KBr) cm^–1: 3405, 1714, 1669, 1599, 1540, 1513, 1420, 1341, 1246
Beispiel 34
Synthese von 1-[N-[3-[N-[2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]propyl]carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 39)
Gemäß dem vorstehend im Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden 140 mg (40,5%) der Titelverbindung aus 285 mg (0,32 mMol) 1-[N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-[N-[3-[N-[2-[N-(3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]propyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-trihydrochlorid, auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 13 synthetisiert, und 77,8 mg (0,32 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,80-1,88 (2H, m), 2,2S-2,3S (2H, s), 2,76 (6H, s), 3,00-3,40 (10H, m), 3,75 (3H, s), 4,38-4,42 (2H, m), 6,70 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,02-8,16 (3H, m), 8,43 (1H, s), 8,66-8,73 (2H, m), 8,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,98 (2H, dd, J = 2,2, 7,3 Hz), 9,38 (1H, s), 9,57 (1H, s), 9,84 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 3421, 1713, 1669, 1600, 1540, 1438, 1421, 1369, 1342, 1247
Beispiel 135
Synthese von 1-[N-[3-[N-[2-[N-[2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]propyl]carbamoyl]-3-[N-[2-[[(2-(1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 40)
Gemäß dem vorstehend im Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden 224 mg (48,4%) der Titelverbindung aus 388 mg (0,40 mMol) der im Bezugsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung und 79 mg (0,4 mMol) 1,8-Naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,80-1,90 (4H, m), 2,28-2,36 (2H, m), 2,77 (6H, s), 3,03-3,10 (2H, m), 3,19-3,41 (8H, m), 4,37-4,43 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 1,5Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,14 (2H, d, J = 1,5Hz), 7,84 (2H, t, J = 7, 8Hz), 7,98 (1H, brs), 8,07 (1H, brs), 8,13 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,40 (2H, d, J = 7,6HZ), 8,48 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,53 (1H, brs), 8,78 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,86 (1H, d, J = 8,5Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,55 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 3430, 1713, 1700, 1657, 1591, 1540, 1438, 1343
Beispiel 36
Synthese von 1-[N-[3-[N-[2-[N-[2-[N-Methylcarbamoyl)-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]propyl]carbamoyl]-(3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 41)
Zu einer Suspension von 272 mg (0,30 mMol) 1-[N-[2-[(2-Aminoethyl)amino]ethyl]carbamoyl]-3-[N-[3-[N-[2-(N-methylcarbamoyl)-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]propyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzoldihydrochlorid, das auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 13 synthetisiert wurde, in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde Triethylamin (0,6 ml) und 73 mg (0,30 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid zugegeben und dann bei 80°C 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule (mobile Phase; Chloroform : Methanol = 80 : 20) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde eingedampft und der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 6 N Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) zugegeben. Nach Aufkonzentrieren der Lösung auf ca. die Hälfte ihrer ursprünglichen Menge wurde Methanol (20 ml) zum Rückstand zugegeben. Der so gebildete Niederschlag wurde mittels Filtration gewonnen, wobei 76 mg (23,1%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,80-1,92 (2H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 2,70 (6H, s), 3,20-3,66 (6H, m), 3,75 (6H, s), 4,38-4,42 (2H, m), 6,68-6,77 (2H, m), 7,10 (2H, d ,J = 5,1Hz), 7,79-8,35 (4H, m), 8,57-9,00 (6H, m), 9,24 (1H, s), 9,51 (1H, s), 9,89 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 3399, 1711, 1668, 1596, 1541, 1435, 1342, 1249
Beispiel 37
Synthese von 1-(3-Amino)-1,8-naphthalimido)-3-[N-[3-[N-[2-[N-[2-[N-3-dimethylaminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-4-yl]carbamoyl]propyl]carbamoyl]-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 42)
152 mg (0,15 mMol) der in Bezugsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung wurden in Wasser (50 ml) gelöst und dann eine katalytische Reduktion bei Raumtemperatur während 2 Stunden in Gegenwart von Platinoxid (300 mg) als Katalysator unter einer Wasserstoff-Atmosphäre von ca. 3 Atmosphären Druck durchgeführt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und der Rückstand lyophilisiert. Das so erhaltene Pulver wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) suspendiert. Triethylamin (0,3 ml) und 36,5 mg (0,15 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid wurden zur resultierenden Suspension zugegeben und die Mischung bei 80°C 30 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung hinter einander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (1 ml) und Wasser (2 ml) versetzt. Die resultierende Suspension wurde mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 60 : 40) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde auf ca. 30 ml aufkonzentriert und der Rückstand lyophilisiert, wobei 43 mg (23,7%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,60-1,64 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2, 202, 45 (10H, m), 2,75-3,34 (10H, m), 3,69 (6H, s), 4,11 (2H, brs), 6,69 (2H, brs), 7,05 (2H, brs), 7,32 (IH, brs), 7,60-7,68 (IH, m), 7,83-7,89 (4H, m), 8,01-8,06 (2H, m), 8,20-8,23 (IH, brs), 8,43-8,55 (2H, brs), 8,79 (IH, brs), 9,18 (IH, brs)
IR (KBr) cm^–1: 3404, 1704, 1660, 1595, 1541, 1441, 1348, 1255
Beispiel 38
Synthese von 1-[N-[2-[[2-[4-(4-Formamido-1-methylpyrrol-2-carboxamido)-1-methylpyrrol-2-carboxamido]ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 43)
Zu einer Lösung von 290 mg (1 mMol) 4-(4-Formamido-1-methylpyrrol-2-carboxyamid)-1-methylpyrrol-2-carbonsäure in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden 149 mg (1,1 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 227 mg (1,1 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und dann bei 50°C 1 Stunde lang reagieren gelassen (Reaktionsmischung 1). Daneben wurde Triethylamin (2,0 ml) zu einer Lösung von 1445 mg (2,0 mMol) der im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (4 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung 1 wurde zur resultierenden Suspension zugegeben und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Überschüssiges Triethylamin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure (6 ml) zugegeben, und die Mischung wurde mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 90 : 10) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde auf ca. 50 ml aufkonzentriert und dann lyophilisiert. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (3 ml) suspendiert. Triethylamin (0,5 ml) und 70,3 mg (0,15 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid wurden zur resultierenden Suspension zugegeben, und die Mischung wurde bei 80°C 1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlen wurde das überschüssige Triethylamin abdestilliert und 1 N Chlorwasserstoffsäure (4 ml) zum Rückstand zugegeben. Die resultierende Suspension wurde mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 75 : 25) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltend Eluat wurde auf ca. 30 ml aufkonzentriert und dann lyophilisiert, wobei 113 mg (9,9%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,10-3,25 (6H, m), 3,33-3,42 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,79 (3H,s), 4,37-4,44 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,10 (1H, d, J = 2, OHz), 7,14 (1H, d, J = 2, GHz), 7,97-8,22 (7H, m), 8,58-8,74 (4H, m) , 8,86 (IH, d, J = 8,3Hz), 9,40 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,55 (IH, d, J = 2,2Hz)
Beispiel 39
Synthese von 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 44)
Zu einer Suspension von 1,81 g (5,0 mMol) der im Bezugsbeispiel 15 erhaltenen Verbindung in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurden 1,05 g (6,5 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 50°C 30 Minuten lang gerührt. Zur resultierenden Lösung wurden 2,63 g (6,0 mMol) der in Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung zugegeben und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt. Aus der aus Chloroform – Methanol (90 : 10) eluierten Fraktion wurden 1,24 g (36,9%) der Titelverbindung erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,20(2H, brs), 3,38 (2H, brs), 3,58 (2H, brs), 4,40 (2H, brs), 7,58-7,70 (3H, m), 7,90 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,01-8,15 (2H, m), 8,62-8,72 (3H, m), 8,85 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,98 (2H, s), 9,35 (1H, s), 9,54 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1713, 1672, 1600, 1540, 1421, 1339
Beispiel 40
Synthese von 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[2-[[3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)propyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (A) und 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)3-[N-[3-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]propyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (B) (Verbindung Nr. 45)
Zu einer Suspension von 350 mg (0,66 mMol) der im Bezugsbeispiel 16 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden 0,46 ml (3,3 mMol) Triethylamin und 159 mg (0,66 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 100°C 1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt. Aus der von Chloroform – Methanol (90 : 10) eluierten Fraktion wurden getrennt 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[2-[[3-(3-vitro-1,8-naphthalimido)propyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol und 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[3-[[2-(3-vitro-1,8-naphthalimido)ethyl]- amino]propyl]carbamoyl]benzol erhalten. Die so erhaltenen Verbindungen wurden mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) in Methanol behandelt, gefolgt von einer Ausfällung mit Diethylether, wobei ihre Hydrochloride in Mengen von 90 mg (19,0%) bzw. 100 mg (21,1%) erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindungen waren die folgenden:

(A) ¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ: 2,02-2,10 (2H, m), 3,07-3,14 (4H, m), 3,58-3,61 (2H, m), 4,12-4,16 (2H, m), 7,60-7,69 (2H, m), 7,88-8,00 (2H, m), 7,91 (IH, s), 7,99-8,10 (3H, m), 8,64-8,93 (6H, m), 9,44 (1H, s), 9,50 (1H, s) IR (KBr) cm^–1: 1711, 1669, 1597, 1540, 1422, 1339
(B) ¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ: 1,85-1,88 (2H, m), 3,03-3,07 (2H, m), 3,32-3,37 (4H, m), 4,37-4,40 (2H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 7,82 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,02-8,10 (2H, m), 8,68 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,76 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,81 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,94 (2H, dd, J = 3,2,3,6Hz), 9,45 (1H, s), 9,50 (1H, s) IR (KBr) cm^–1: 1712, 1670, 1597, 1539, 1422, 1340

Beispiel 41
Synthese von 1-[N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 47)
Zu einer Suspension von 406 mg (1,0 mMol) 5-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)isophthalsäure, die auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 synthetisiert wurde, in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden 324 mg (2,0 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 50°C 30 Minuten lang gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurden bei Raumtemperatur 102 mg (1,0 mMol) Diethylaminoethylamin zugegeben und dann 15 Minuten lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde zu einer Suspension aus 482 mg (1,2 mMol) der im Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung und 0,7 ml (5,0 mMol) Triethylamin in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Überschüssiges Triethylamin wurde unter verminderten Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde 3 N Chlorwasserstoffsäure (6 ml) gegeben und die Mischung durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (CHP-20P/mobile Phase; Wasser : Acetonitril = 85 : 15) gereinigt. Das die Zielverbindung enthaltende Eluat wurde aufkonzentriert und dann lyophilisiert, wobei 175 mg (20,0%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,76 (6H, s), 3,15-3,22 (4H, m), 3,32-3,36 (2H, m), 3,60-3,64 (4H, m) , 4,38-4,42 (2H, m), 7,95-8,05 (3H, m), 8,14 (1H, dd, J = 7, 6,8,1Hz), 8,48 (1H, s), 8,67-8,73 (3H, m), 8,87 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,99 (2H, dd, J = 2,2, 8,5Hz), 9,38 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,56 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1713, 1669, 1598, 1540, 1421, 1368
Beispiel 42
Synthese von 1-[N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 48)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden 50 mg (4,7%) der Titelverbindung aus 500 mg (1,23 mMol) der im Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung und 494 mg (1,23 mMol) der im Bezugsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,85-1,95 (2H, m), 2,72 (6H, m), 3,07-3,14 (2H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,59-3,67 (2H, m), 4,37-4,44 (2H, m), 7,98-8,13 (4H, m), 8,59-8,96 (7H, m), 9,44 (1H, d, J = 2,4Hz), 9,56 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1713, 1669, 1600, 1541, 1421, 1343
Beispiel 43
Synthese von 1-Methylcarbamoyl-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 49)
Zu einer Suspension von 231 mg (0,40 mMol) der im Bezugsbeispiel 16 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurden 0,5 ml Triethylamin und 97,3 mg (0,40 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid zugegeben und dann bei 60°C 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels Chromatographie an einer Silikasäule gereinigt. Aus der mit Chloroform – Methanol – wässerigem Ammoniak (90 : 9,7 : 0,3) eluierten Fraktion wurden 92 mg (30,0%) der Titelverbindung erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,76 und 2,77 (total 3H, jedes s), 3,18 (2H, t, J = 5,6Hz), 3,35 (2H, t, J = 5, 5Hz), 3,57 (2H, t, J = 6,0Hz), 4,37 (2H, t, J = 5, 6Hz), 7,85-8,12 (4H, m), 8,38 (1H, brs), 8,58-8,97 (7H, m), 9,32 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,51 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1713, 1671, 1598, 1541, 1422, 1341
Beispiel 44
Synthese von 1-Methylcarbamoyl-3-(1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 50)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurden 92 mg (30,0%) der Titelverbindung aus 231 mg (0,40 mMol) der im Bezugsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung und 79 mg (0,40 mMol) 1,8-Naphthalsäureanhydrid erhalten. Die Reaktionstemperatur wurde jedoch auf 100°C geändert. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,78 und 2,79 (total 3H, jedes s), 3,20 (2H, t, J = 5,7Hz), 3,35 (2H, t, J = 5,4Hz), 3,54-3,62 (2H, m), 4,37 (2H, t, J = 5,5Hz), 7,82 (2H, t, J = 7,7Hz), 7,95 (1H, t, J = 1,4Hz), 8,02 (1H, t, J = 1,4Hz), 8,38-8,50 (5H, m), 8,70 (1H, d, J = 7, 3Hz), 8,84 (IH, d, J = 8, 5Hz), 8,97 (1H, d, J = 2,4Hz), 9,54 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1714, 1701, 1662, 1593, 1542, 1419, 1343
Beispiel 45
Synthese von 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-[N-(2-pyrrolidinoethyl)carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 52)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurden 92 mg (30,0%) der Titelverbindung aus 231 mg (0,40 mMol) der im Bezugsbeispiel 18 erhaltenen Verbindung und 79,3 mg (0,40 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,80-2,10 (4H, m), 3„00-3,70 (14H, m), 4,40-4,45 (2H, m), 8,00-8,20 (4H, m), 8,60-8,75 (4H, m), 8,88 (1H, d, J = 8,5HZ), 8,95-9,05 (2H, m), 9,44 (1H, s), 9,58 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1:, 1713, 1670, 1598, 1541, 1343
Beispiel 46
Synthese von 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-[N-(2-piperidinoethyl)carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 53)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurden 650 mg (72,2%) der Titelverbindung aus 711 mg (1,0 mMol) der im Bezugsbeispiel 19 erhaltenen Verbindung und 243 mg (1,0 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,30-1,50 (2H, m), 1,60-1,90 (6H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,20-3,30 (4H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,50-3,70 (4H, m), 4,40-4,48 (2H, m), 7,94 (IH, brs), 8,00-8,17 (3H, m), 8,50 (1H, brs), 8,95-8,75 (3H, m), 8,87 (1H, d, J = 8,1Hz), 8,95-9,02 (2H, m), 9,37 (1H, brs), 9,56 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1713, 1670, 1598, 1541, 1422, 1343
Beispiel 47
Synthese von 1-[N-[2-[[2-(1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-(2-piperidinoethyl)carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 54)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden 600 mg (70,2%) der Titelverbindung aus 711 mg (1,0 mMol) der im Bezugsbeispiel 19 erhaltenen Verbindung und 198 mg (1,0 mMol) 1,8-Napthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,35-1,75 (4H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,20-3,30 (4H, m), 3,3S-3,4S (2H, m), 3,50-3,7S (6H, m), 4,37-4,45 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 7, 6,8 ,IHz), 7,92 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,14 (1H, dd, J = 7,6, 8,3Hz), 8,33-8,50 (6H, m), 8,74-9,03 (3H, m),9,53 (1H,s)
IR (KBr) cm^–1: 1714, 1700, 1662, 1593, 1541, 1344
Beispiel 48
Synthese von 1-Morpholinocarbonyl-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 55)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurden 125 mg (30,4%) der Titelverbindung aus 317 mg (0,50 mMol) der im Bezugsbeispiel 20 erhaltenen Verbindung und 122 mg (0,50 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
3,14-3,21 (2H, m), 3,30-3,42 (4H, m), 4,34-4,42 (2H, m), 7,68 (1H, t, J = 1, 7Hz), 7,84 (1H, t, J = 1, 8Hz), 7,96 (1H, t, J = 1, 5Hz), 8,01 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,65-8,70 (3H, m), 8,82 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,95 (2H, d, J = 2,4HzJ, 9,36 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,52 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1714, 1673, 1598, 1540, 1425, 1341
Beispiel 49
Synthese von 1-(4-Methylpiperazino)carbonyl-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 57)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurden 210 mg (24,1%) der Titelverbindung aus 683 mg (1,0 mMol) der im Bezugsbeispiel 19 erhaltenen Verbindung und 243 mg (1,0 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,68-2,76 (3H, brs), 2,72 (6H, m), 3,07-3,14 (2H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,59-3,67 (2H, m), 4,37-4,44 (2H, m), 7,98-8,13 (4H, m), 8,59-8,96 (7H, m), 9,44 (1H, d, J = 2,4Hz), 9,56 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1713, 1669, 1598, 1540, 1421, 1368
Beispiel 50
Synthese von 1-(4-Methylpiperazino)carbonyl-3-(1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 58)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurden 211 mg (24,3%) der Titelverbindung aus 670 mg (1,05 mMol) der im Bezugsbeispiel 22 erhaltenen Verbindung und 243 mg (1,0 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,75 (3H, brs), 3,15-3,22 (2H, m), 3,32-3,40 (2H, m), 4,36-4,42 (2H, m), 7,68-8,05 (6H, m), 8,49-8,68 (6H, m), 8,95 (1H, brs), 9,34 (1H, brs)
IR (KBr) cm^–1: 1709, 1667, 1596, 1541, 1430, 1346
Beispiel 51
Synthese von 1-(4-Methylpiperazino)carbonyl-3-(1,8-naphthalimido)-5-(N-[2-[[2-(1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 59)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden 775 mg (60,1%) der Titelverbindung aus 1053 mg (1,65 mMol) der im Bezugsbeispiel 22 erhaltenen Verbindung und 297 mg (1,50 mMol) 1,8-Naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,77 (3H, brs), 3,15-3,23 (2H, m), 3,31-3,39 (2H, m), 3,53-3,61 (2H, m), 4,33-4,41 (2H, m), 7,73 (1H, brs), 7,80-7,96 (5H, m), 8,09 (1H, brs), 8,37-8,57 (8H, m)
IR (KBr) cm^–1: 1704, 1663, 1590, 1438, 1353, 1241
Beispiel 52
Synthese von 1-(4-Chlor-1,8-naphthalimido)-3-(4-methylpiperazino)carbonyl-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 60)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurden 517 mg (54,6%) der Titelverbindung aus 751 mg (1,10 mMol) der im Bezugsbeispiel 21 erhaltenen Verbindung und 233 mg (1,0 mMol) 4-Chlor-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
2,77 (3H, brs), 3,15-3,23 (2H; -m), 3,31-3,39 (2H, m), 3,56-3,64 (2H, m), 4,31-4,39 (2H,m), 7,74 (1H, brs), 7,91-8,13 (5H, m), 8,41 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,09 (1H, brs), 8,55 (2H, t, J = 7,4Hz), 8,70 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,83 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,97 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,52 (1H, d, J = 2,2Hz)
IR (KBr) cm^–1: 1710, 1667, 1595, 1541, 1423, 1344
Beispiel 53
Synthese von 1-(4-Ethylpiperazino)carbonyl-3-[N-[2-[[2-(1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(3-nitro-1,8-naphthalimido)benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 62)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden 250 mg (41,3%) der Titelverbindung aus 500 mg (0,72 mMol) der im Bezugsbeispiel 23 erhaltenen Verbindung und 142 mg (0,72 mMol) 1,8-Naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,17-1,26 (3H, m), 3,05-3,25 (10H, m), 3,35-3,40 (2H, m), 3,55-3,70 (4H, m), 4,35-4,45 (2H, m) , 7,77 (1H, s), 7,82-7,92 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,12-8,16 (1H, m), 8,39 (1H, d, J = 8,1HZ), 8,52 (IH, d, J = 7,3Hz), 8,74 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,86 (1H, d, J = 8,1Hz), 9,02 (1H, s), 9,55 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1711, 1662, 1594, 1541, 1424, 1369, 1342
Beispiel 54
Synthese von 1-(4-Chlor-1,8-naphthalimido)-3-(4-ethylpiperazino)carbonyl-5-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 63)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurden 290 mg (46,0%) der Titelverbindung aus 500 mg (0,72 mMol) der im Bezugsbeispiel 23 erhaltenen Verbindung und 167 mg (0,72 mMol) 4-Chlor-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,17-1,27 (3H, m), 3,05-3,15 (8H, m), 3,20-3,25 (2H, m), 3,35-3,40 (2H, m), 3,45-3,65 (4H, m), 4,35-4,45 (2H, m), 7,78 (1H,s), 7,95-8,17 (4H, m), 8,46 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,59 (2H, dd, J = 7,6,8,8Hz), 8,74 (1H, d, J = 7,1Hz), 8,87 (1H, d, J = 8,5Hz), 9,02 (2H, s), 9,56 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1709, 1668, 1595, 1541, 1424, 1369, 1344
Beispiel 55
Synthese von 1-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)-3-[N-[2-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]ethyl]carbamoyl]-5-(4-piperidinopiperidino)carbonylbenzol-hydrochlorid (Verbindung Nr. 64)
Gemäß dem vorstehend in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurden 890 mg (94,7%) der Titelverbindung aus 750 mg (1,0 mMol) der im Bezugsbeispiel 24 erhaltenen Verbindung und 243 mg (1,0 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindung; sind die folgenden:
¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ:
1,60-2,20 (8H, m), 2,80,-3,00 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,35-3,50 (10H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 4,40-4,50 (2H, m), 4,65 (1H, brs), 7,69 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,95-8,20 (3H, m), 8,60-8,75 (3H, m), 8,85 (1H, d, J = 7, 3Hz), 8,98-9,03 (2H, m), 9,29 (1H, s), 9,54 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1713, 1671, 1599, 1423, 1343
Beispiel 56
Synthese von 1-(4-Methylpiperazino)carbonyl-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[3-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]propyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (A) und 1-(4-Methylpiperazino)carbonyl-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)propyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol-hydrochlorid (B) (Verbindung Nr. 65)
Zu einer Suspension von 1530 mg (2,2 mMol) der im Bezugsbeispiel 25 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurden 1,12 ml (8,0 mMol) Triethylamin und 486 mg (2,0 mMol) 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid zugegeben, und dann bei 80°C 4 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule gerei nigt. Aus der von Chloroform – Methanol (90 : 10) eluierten Fraktion wurden getrennt 1-(4-Methylpiperazino)carbonyl-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[3-[[2-(3-nitro-1,8-naphthalimido)ethyl]amino]propyl]carbamoyl]benzol und 1-(4-Methylpiperazino)carbonyl-3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)-5-[N-[2-[[3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)propyl]amino]ethyl]carbamoyl]benzol erhalten. Die erhaltenen Verbindungen wurden mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (1 ml) in Methanol (5 ml) behandelt, gefolgt von einer Ausfällung aus Diethylether, wobei 690 mg (35,4%) bzw. 160 mg (8,2%) eines Hydrochlorids erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindungen sind die folgenden:

(A) ¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ: 1,82-1,92 (2H, m), 2,82 (3H, s), 3,05-3,10 (2H, m), 3,15-3,20 (8H, m), 3,30-3,40 (4H, m), 4,35-4,45 (2H, m), 7,75 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,00-8,12 (3H, m), 8,55-8,85 (4H, m), 8,90-9,00 (2H, m), 9,43 (1H, s), 9,50 (1H, s) IR (KBr) cm^–1: 1712, 1671, 1598, 1540, 1423, 1342
(B) ¹H-NMR (DMSO-d₆-D₂O) δ: 2,00-2,10 (2H, m), 2,82 (3H, s), 3,05-3,20 (12H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 7,77 (1H, s), 8,30-8,15 (4H, m), 8,65-8.72 (2H, m), 8,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,84 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,95-9,02 (2H, m), 9,46 (1H, s), 9,54 (1H, s)

Die Ergebnisse des pharmakologischen Tests auf die Antitumorwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend angegeben, um die Brauchbarkeit der Verbindungen zu erläutern.
Test 1 Cytotoxizität gegenüber KB-Zellen
Nach Dispergieren von KB-Zellen in der logarithmischen Wachstumsphase durch Behandeln mit einer Trypsin/EDTA-Lösung (0,25% Trypsin, 2% EDTA in PBS) wurde die Trypsin/EDTA-Lösung durch Zentrifugieren entfernt. Der Rückstand wurde in einem MEM-Medium, das 10% fetales Rinderserum enthielt, resuspendiert. Dann wurde eine äquivalente Menge einer 0,2% Trypan-Blau-Lösung zu einem Teil der Zellsuspension zugegeben und dann gemischt. Die Zahl der lebenden Zellen, die nicht mit dem Trypan-Blau angefärbt wurden, wurden mittels eines Hämozytometers gezählt und die Suspension wurde mit dem vorstehend beschriebenen Kulturmedium verdünnt und auf eine Zellkonzentration von 1 × 10⁴ Zellen/ml eingestellt. Jede Vertiefung einer Titerplatte mit 96 Vertiefungen wurde mit einem 100 μl-Anteil der resultierenden Suspension inokuliert, d.h., mit anderen Worten wurde inokuliert, um eine Konzentration von 1 × 10³ Zellen/Vertiefung zu ergeben.
Zu den in einem CO₂-Inkubator während 24 Stunden nach der Inokulation kultivierten Zellen wurden 100 μl/Vertiefung einer Arzneimittelösung gegeben und dann 72 Stunden lang kultiviert. Zu einer Kontrolle wurden 100 μl eines MEM-Mediums gegeben.
Die Cytotoxizität des Arzneimittels wurde aus einer Veränderung der Zahl der Zellen unter Verwendung des Kristallviolett-Färbeverfahrens bestimmt.
Genauer beschrieben wurden 25% Glutaraldehyd zur Titerplatte zugegeben, um eine Konzentration von 25 μl/Vertiefung zu ergeben, und die Zellen wurden ca. 15 Minuten lang fixiert. Nach Waschen der Platte mit Wasser wurden 100 μl/Vertiefung einer 0,05% Kristallviolett-Lösung, gelöst in 20% Methanol, zugegeben, um die Zellen damit während ca. 15 Minuten anzufärben. Die Platte wurde gewaschen, um ungebundenes Kristallviolett zu entfernen, und dann 100 μl/Vertiefung von 0,05 M NaH₂PO₄/Ethanol (1:1 Vol.-/Vol.) zugegeben, wobei das an das Zellprotein gebundene Kristallviolett extrahiert wurde. Das spektrale Absorptionsmaß bei 550 nm wurde mittels eines Modell 3550 Microplate-Anzeigegerät (BIORAD) gemessen.
Aus dem spektralen Absorptionsmaß jeder mit Arzneimittel behandelten Gruppe in Relation zum mittleren spektralen Absorptionsmaß einer Gruppe ohne Arzneimittelbehandlung, das mit 100 festgesetzt wurde, wurde die Konzentration (IC₅₀), die 50% Proliferationsinhibierung hervorruft, berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 angegeben.
Tabelle 15
Aus Tabelle 15 wurde bestätigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hervorragende Cytotoxizität gegenüber KB-Zellen bei einer markant niedrigen Konzentration zeigen.
Industrielle Anwendbarkeit
Aufgrund der hohen Affinität mit DNA und Basen-Selektivität weisen die erfindungsgemäßen Naphthalimidobenzamid-Derivate und Salze davon eine inhibitorische Wirkung gegenüber Enzymen auf, die auf DNA wirken, und einem Binden eines Transkription-bezogenen Proteins an DNA. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb als Präventiv- oder Heilmittel für durch einen Tumor spezifizierte verschiedene Erkrankungen brauchbar.

Claims

Naphthalimidobenzamid-Derivat der folgenden Formel (1):
[worin bedeuten: R¹ ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Ureylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Trihalogenalkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine C_1-6-Alkylaminogruppe, eine Di(C_1-6-alkyl)aminogruppe, eine C_1-6-Acylgruppe, eine C_1-6-Alkylcarbamoylgruppe, eine Di(C_1-6-alkyl)carbamoylgruppe, eine C_1-6-Acylaminogruppe, eine C_1-6-Alkylureylgruppe oder eine (C_1-6-Alkoxy)carbonylaminogruppe; R² ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe; l eine ganze Zahl von 1 bis 3; A¹ eine lineare oder verzweigte C_1-10-Alkylengruppe, die durch -N(R³)- (R³ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe), -O-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)- oder S(=O)₂- unterbrochen sein kann; X¹ eine Aryl- oder eine Heteroarylgruppe, eine Aryldicarbonylimino- oder Heteroaryldicarbonyliminogruppe, eine Arylamino- oder Heteroarylaminogruppe, eine Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbamoyl- oder Heteroarylcarbamoylgruppe, eine Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe, eine Arylthio- oder Heteroarylthiogruppe, eine Arylsulfinyl- oder Heteroarylsulfinylgruppe oder eine Arylsulfonyl- oder Heteroarylsulfonylgruppe; und Y ein Wasserstoffatom oder -C(=O)N(R⁴)-A²-X² (R⁴ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und A² bedeutet eine lineare oder verzweigte C_1-6-Alkylengruppe, die durch -N(R⁵) (R⁵ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe), -O-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -S(=O)- oder -S(=O)₂- unterbrochen sein kann, X² bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine Aryldicarbonylimino- oder Heteroaryldicarbonyliminoigruppe, eine Arylamino- oder Heteroarylaminogruppe, eine Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbamoyl- oder Heteroarylcarbamoylgruppe, eine Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe, eine Arylthio- oder Heteroarylthiogruppe, eine Arylsulfinyl- oder Heteroarylsulfinylgruppe oder eine Arylsulfonyl- oder Heteroarylsulfonylgruppe, oder R⁴, A² und X² können zusammen mit einem damit benachbarten Stickstoffatom einen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring ausbilden)]; oder ein Salz davon; und wenn ein Aryl-Ring in der durch X¹ repräsentierten Gruppe vorhanden ist, ist der Aryl-Ring eine monocyclische bis tetracyclische Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, und wenn ein Heteroaryl-Ring in der durch X¹ repräsentierten Gruppe vorhanden ist, ist der Heteraryl-Ring eine monocyclische bis tetracyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 5 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen und 2 bis 17 Kohlenstoffatomen, wobei der Aryl-Ring und der Heteroaryl-Ring gegebenenfalls einen Substituenten (I) aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, einer Nitrogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, C_1-6-Alkylgruppen, C_1-6-Alkylaminogruppen, Di(C_1-6-alkyl)aminogruppen, C_1-6-Acylaminogruppen, C_1-6-Alkylcarbamoylgruppen, Di(C_1-6-alkyl)carbamoylgruppen, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkylcarbamoylgruppen, Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkylcarbamoylgruppen und monocyclischen Stickstoff enthaltende Heteroarylgruppen; oder einen Substituenten (II), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus monocyclischen Stickstoff enthaltenden Heteroarylcarbamoylgruppen, monocyclischen Stickstoff enthaltenden Heteroarylcarbonylaminogruppen, monocyclischen Stickstoff enthaltenden Heteroarylcarbamoyl-monocyclischen Stickstoff enthaltenden Heteroarylcarbamoylgruppen und monocyclischen Stickstoff enthaltenden Heteroarylcarbonylamino-monocyclischen Stickstoff enthaltenden Heteroarylcarbonylaminogruppen, von denen jeder außerdem durch einen der Substituenten (I) substituiert ist; und wenn ein Aryl-Ring in der durch X² repräsentierten Gruppe vorhanden ist, ist der Aryl-Ring eine monocyclische bis tetracyclische Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, und wenn eine heterocyclische Gruppe in der durch X² repräsentierten Gruppe vorhanden ist, ist die heterocyclische Gruppe eine mo nocyclische bis tetracyclische, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit einem Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, und 2 bis 17 Kohlenstoffatomen, worin der Aryl-Ring und die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls einen Substituenten (III) aufweisen, ausgewählt aus Halogenatomen, einer Nitrogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, C_1-6-Alkylgruppen, C_1-6-Alkylaminogruppen, Di(C_1-6-alkyl)aminogruppen, C_1-6-Acylaminogruppen, C_1-6-Alkylcarbamoylgruppen, Di(C_1-6-alkyl)carbamoylgruppen, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkylcarbamoylgruppen, Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkylcarbamoylgruppen und monocyclischen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppen; oder ein Substituent (IV), ausgewählt aus monocyclischen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carbamoylgruppen, monocyclischen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carbonylaminogruppen, monocyclischen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carbamoyl-monocyclischen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carbamoylgruppen, monocyclischen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carbonylamino-monocyclischen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carbonylaminogruppen, von denen jeder außerdem durch einen der Substituenten (III) substituiert ist.
Naphthalimidobenzamid-Derivat oder Salz davon nach Anspruch 1, worin bedeuten: R¹ ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, R² ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe; l 1; A¹ eine lineare oder verzweigte C_1-10-Alkylengruppe, die durch NH-, -O- oder -S(=O)₂-unterbrochen sein kann; X¹ eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine Aryldicarbonylimino- oder Heteroaryldicarbonyliminogruppe, eine Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe oder eine Arylcarbamoyl- oder Heteroarylcarbamoylgruppe (worin die Aryl- oder Heteroarylgruppe die in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzt); Y ein Wasserstoffatom oder -C(=O)N(R⁴)-A-X (R⁴ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und A² bedeutet eine lineare oder verzweigte C_1-10-Alkylengruppe, die durch -NH-, -N(CH₃)-, -O- oder -S(=O)₂- unterbrochen sein kann; X² bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe, eine Aryldicarbonylimino- oder Heteroaryldicarbonyliminogruppe, eine Arylcarbonylamino- oder Heteroarylcarbonylaminogruppe, oder eine Arylcarbamoyl- oder Heteroarylcarbamoylgruppe (worin die Aryl- oder Heteroarylgruppe die in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzt); oder R⁴, A² und X² können zusammen mit einem damit benachbarten Stickstoffatom einen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring ausbilden)].
Pharmazeutische Zusammensetzung, das als wirksamen Bestandteil ein in Anspruch 1 oder 2 beanspruchtes Naphthalimidobenzamid-Derivat oder Salz davon enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, das ein Heilmittel für einen malignen Tumor ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein in Anspruch 1 oder 2 beanspruchtes Naphthalimidobenzamid-Derivat oder Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
Verwendung des Naphthalimidobenzamid-Derivats oder Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung nach Anspruch 6, worin das Arzneimittel ein Heilmittel für einen malignen Tumor ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der durch die folgende Formel (1-a) repräsentierten Verbindung:
[worin R¹, R², l, A¹ und X¹ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen], das aufweist: Kondensieren einer Verbindung der folgenden Formel (5):
[worin R¹ und l die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen] mit einer Verbindung der folgenden Formel (6):
[worin R², A¹ und X¹ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen].
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der durch die folgende Formel (1-a) repräsentierten Verbindung:
[worin R¹, R², l, A¹ und X¹ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen], das aufweist: Kondensieren einer Verbindung der folgenden Formel (5):
[worin R¹ und l die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen] mit einer Verbindung der folgenden Formel (8):
[worin R² und A¹ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen] unter Erhalt einer Verbindung der folgenden Formel (7):
[worin R¹, R², l und A¹ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen] und nachfolgendes Reagieren lassen der resultierenden Verbindung (7) mit einer Carbonsäure oder einem Dicarbonsäureanhydrid der folgenden Formel (9) oder (10):
[worin Z¹ eine X¹ als NHCOZ¹ bildende Gruppe bedeutet und Z² eine X¹ als
bildende Gruppe bedeutet, und X¹ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt], oder einem Äquivalent davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (1-b):
[worin R¹, R², A¹, l und X¹ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, R⁴ gleich ist mit R², A² gleich ist mit A¹ und X² gleich ist mit X¹], das aufweist das Kondensieren einer Verbindung der folgenden Formel (12): bildende Gruppe bedeutet, und X die gleiche Bedeutung wie in
[worin R¹ und l die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzen] mit einer Verbindung der Formel (6) oder (13):
[worin X¹, X², A¹, A², R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie oben definiert besitzen].
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (1-b):
[worin R¹, R², R⁴, A¹, A², l, X¹ und X² die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 10 besitzen], das aufweist das Kondensieren einer Verbindung der folgenden Formel (12):
[worin R¹ und l die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzen] mit einer Verbindung der Formel (8) oder (14):
[worin A¹, A², R² und R⁴ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzen] unter Erhalt einer Verbindung der folgenden Formel (15):
[worin R¹, R², R⁴, A¹ und A² die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzen] und nachfolgendes Reagieren lassen der resultierenden Verbindung (15) mit einer Carbonsäure oder einem Dicarbonsäureanhydrid der folgenden Formel (9) oder (10):
[worin Z¹ eine X¹ als NHCOZ¹ bildende Gruppe bedeutet und Z² eine X¹ als
bildende Gruppe bedeutet, und X¹ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt], oder einem Äquivalent davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (1-c):
[worin R¹, R², R⁴, l, A¹, A², X¹ und X² die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen], das aufweist das Reagieren lassen einer Verbindung der folgenden Formel (16):
[worin R¹ und l die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzen und -C(=O)-D einen aktivierten Carbonsäure-Rest bedeutet] mit einer Verbindung der Formel (6):
[worin R², A¹ und X¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzen] und nachfolgendes Reagieren lassen der resultierenden Verbindung mit einer Verbindung der folgenden Formel (13):
[worin R⁴, A² und X² die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzen].
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (1-c):
[worin R¹, R², R⁴, l, A¹, A² X¹ und X² die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen], das aufweist das Reagieren lassen einer Verbindung der folgenden Formel (16):
[worin R¹ und l die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzen und -C(=O)-D einen aktivierten Carbonsäure-Rest bedeutet] mit einer Verbindung der folgenden Formel 13
[worin R⁴, A² und X² die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzen] und nachfolgendes Reagieren lassen der resultierenden Verbindung mit einer Verbindung der folgenden Formel (8):
[worin R² und A¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzen] unter Erhalt einer Verbindung der folgenden Formel (17):
[worin R¹, R², R⁴, l, A¹, A² und X² die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzen] und nachfolgendes Reagieren lassen der resultierenden Verbindung (17) mit einer Carbonsäure oder einem Dicarbonsäureanhydrid der folgenden Formel (9) oder 10
[worin Z¹ eine X¹ als NHCOZ¹-bildende Gruppe bedeutet und Z² eine X¹ als
bildende Gruppe bedeutet, und X¹ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt], oder einem Äquivalent davon.