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DE69929313T2 - Verfahren und zusammensetzungen zur verabreichung von taxanen - Google Patents

Verfahren und zusammensetzungen zur verabreichung von taxanen Download PDF

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DE69929313T2
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taxane
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paclitaxel
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L. Lisa Vernon Hills McCHESNEY-HARRIS
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Tapestry Pharmaceuticals Inc
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Taxane bilden eine wichtige Klasse an cytotoxischen Mitteln, denen viel Interesse entgegengebracht wird, und welche Gegenstand von Forschung sind, die auf die Erzeugung von neuen und verbesserten Therapien zur Bekämpfung von Krebs gerichtet sind. Ein besonders viel versprechendes Taxan, Paclitaxel, ist eine Verbindung, die von der Rinde einer Pazifischen Eibe, Taxus brevifolia, extrahiert wird und für seine antineoplastische Aktivität bekannt ist. Sie ist beispielsweise in The Merck Index, 11. Auflage 1989, Monographie 9049, beschrieben.
  • 1977 wurde Paclitaxel zur Entwicklung eines antineoplastischen Mittels ausgewählt, aufgrund seines einzigartigen Wirkungsmechanismus und seiner guten cytotoxischen Aktivität gegen IP-implantierte D16-Melanome und das humane X1 Brusttumor Xenotransplantat.
  • Es wird angenommen, dass Paclitaxel als ein Gift für die mitotische Spindel und als ein potenter Inhibitor der Zellreplikation in vitro wirkt. Andere Gifte für die mitotische Spindel (Colchicin und Podophyllotoxin) inhibieren den Zusammenbau von Mikrotubuli. Paclitaxel verwendet einen unterschiedlichen Wirkmechanismus, da es anscheinend das Gleichgewicht von Polymerisation/Depolymerisation in Richtung Polymerzusammenbau verschiebt und Mikrotubuli gegenüber Depolymerisation stabilisiert, unter Bedingungen, welche eine rasche Desegregation von Mikrotubuli hervorrufen würden. Die Störung des Polymerisation/Depolymerisation-Zyklus in Zellen scheint sowohl die Replikation als auch die Migration von Zellen zu stören.
  • Paclitaxel hat nachgewiesenermaßen gute Responseraten bei der Behandlung von sowohl Ovarialkrebs- als auch Brustkrebspatienten, die auf eine Therapie mit Vincaalkaloid oder Cisplatin nicht ansprechen. Ermutigende Ergebnisse wurden auch bei Patienten mit anderen Krebstypen gezeigt, umfassend Lungenkrebs, Melanom, Lymphom, Kopf- und Nackenkrebs. Für weitere Informationen kann auf die U.S. National Cancer Institute's Clinical Brochure for Taxol, überarbeitet im Juli 1991, verwiesen werden, und auf Publikationen, die beim Second National Cancer Institute Workshop on Taxol and Taxus präsentiert wurden, welcher am 23-24. September 1992 in Alexandria, Virginia, USA abgehalten wurde.
  • Trotz dieser Untersuchungen, welche die Bedeutung von Paclitaxel als ein Werkzeug im Kampf gegen Krebs bestätigen, schafft die chemische Struktur von Paclitaxel Hindernisse für dessen effiziente pharmazeutische Verabreichung. Ein derartiges Hindernis ist, dass Paclitaxel wasserunlöslich ist und zur Präzipitation neigt, wenn in eine wässrige Lösung gegeben. Manche Formulierungen von Paclitaxel, die zur Injektion oder IV Infusion verwendet werden, wurden unter Verwendung von vorwiegend CREMOPHOR® EL als Arzneimittelträger entwickelt, um die Probleme der geringen Wasserlöslichkeit von Paclitaxel zu überwinden. Cremophor ist jedoch selbst irgendwie toxisch, wobei es eine idiosynkratische Freisetzung von Histamin und anaphylaxieähnliche Reaktion hervorruft. Somit ist die Verwendung dieses Trägers keine wünschenswerte Lösung für das Problem der Entwicklung von guten Taxan-Formulierungen.
  • Umfangreiche Anstrengungen wurden unternommen, um diese, der Verabreichung von Paclitaxel inhärenten Probleme zu umgehen. Beispielsweise versuchten Haugwitz et al. in US Patent Nr. 4,942,184 Paclitaxel besser wasserlöslich zu machen, durch Veränderung seiner chemischen Struktur. Siehe auch US Patent Nr. 4,960,790. Diese Veränderung der chemischen Struktur von Paclitaxel kann die Antitumoraktivität der Arzneimittel möglicherweise verringern, und geht das Problem der geringen Stabilität und kurzen Lagerbeständigkeit nicht an.
  • Es besteht daher ein fortgesetzter Bedarf für Taxan-Zusammensetzungen und – Formulierungen, die ein effizienteres Mittel zur Verabreichung von Taxanen bereitstellen, ohne allergische Reaktionen oder andere unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen, und die eine verbesserte Stabilität und eine längere Lagerbeständigkeit haben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen zur Ablieferung von Paclitaxel und anderen Taxanen oder deren wasserunlöslichen Derivaten. Spezifisch beispielhaft ausgeführt sind Zusammensetzungen von Paclitaxel, solubilisiert in d-alpha-Tocopherylpolyethylenglycol-1000-succinat, und Verfahren zu deren Herstellung. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung und die hierin beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen liefern Paclitaxel-Zusammensetzungen, die eine verbesserte Stabilität aufweisen und für orale oder injizierbare Verabreichung geeignet sind.
  • Hierin sind Verfahren zur Herstellung von Taxan-Formulierungen beschrieben, umfassend das Mischen von Vitamin E TPGS mit einem organischen Lösungsmittel um eine Trägerlösung zu bilden, und das in Kontakt Bringen eines Taxans mit der Trägerlösung, wobei das Taxan in der Trägerlösung solubilisiert wird und sich nicht leicht zersetzt. Eine Säure kann zu dem organischen Lösungsmittel zugegeben werden um dessen pH-Wert zu erniedrigen, vor dem Mischen mit dem Vitamin E TPGS, was hinsichtlich einer Verbesserung der Stabilität des Taxans wirkt. US Patent Nr. 5,733,888 lehrt Verfahren zum Stabilisieren von Paclitaxel durch Erniedrigen des pH-Werts der Trägerlösung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen, die ein Taxan enthalten, wobei das Taxan in Vitamin E TPGS-Mizellen solubilisiert ist. Die vorliegende Erfindung umfasst Zusammensetzungen, welche für orale Verabreichung oder injizierbare Verabreichung ausgelegt sind.
  • Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, umfassend ein Taxan und Vitamin E TPGS und mindestens eine Komponente aus:
    • (a) PEG-300, Methoxy PEG-350 oder PEG-4600,
    • (b) Dimethylisosorbid (DMI), und
    • (c) einem organischen Lösungsmittel von 40% bis 75% der Zusammensetzung, oder eine Zusammensetzung, umfassend 25 bis 75% Vitamin E TPGS, 25 bis 75% Ethanol, und 0,6 bis 5% Taxan.
  • Gemäß einem nochmals anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Taxans und von Vitamin E-TPGS zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines auf Taxan ansprechenden Krankheitszustands bereit, wobei das Arzneimittel ein Taxan und Vitamin E TPGS umfasst und mindestens eine Komponente aus:
    • (a) PEG-300, Methoxy PEG-350 oder PEG-4600,
    • (b) Dimethylisosorbid (DMI), und
    • (c) einem organischen Lösungsmittel, von 40% bis 75% der Zusammensetzung, sofern vorhanden, oder wobei das Arzneimittel 25 bis 75% Vitamin E TPGS, 25 bis 75% Ethanol, und 0,6 bis 5% Taxan umfasst.
  • Ausführliche Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Taxan-Zusammensetzungen. Ebenfalls offenbart hierin sind Verfahren zu deren Herstellung. Spezifisch beispielhaft ausgeführt hierin sind Zusammensetzungen, umfassend Taxane, Vitamin E TPGS und ein organisches Lösungsmittel.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf Zusammensetzungen gerichtet, umfassend Taxane, Vitamin E TPGS und Ethanol. Eine spezifische Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet Paclitaxel als die Taxan-Komponente.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können mit oder ohne weitere pharmazeutische Trägerstoffe formuliert werden. Beispiele bevorzugter Zusammensetzungen umfassen die nachfolgenden, sind aber nicht darauf beschränkt:
    • a) Lösungen zum Trinken,
    • b) Emulsionen zum Trinken,
    • c) Injektionslösungen, und
    • d) Lösungen, die in Kapseln enthalten sind.
  • Die Verabreichungswege können intramuskuläre, subkutane, intravenöse, parenterale und orale Verabreichung umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • In einem spezifischen Aspekt kann der pH-Wert der Trägerzusammensetzung erniedrigt werden um die Stabilität des in der Zusammensetzung enthaltenen Taxans weiter zu verbessern. In manchen Ausführungsformen wird dies durch die Zugabe einer Säure bewirkt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Säure Zitronensäure.
  • In anderen Ausführungsformen können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer Gelatinekapsel enthalten sein. Verdickungsmittel, die in der Technik bekannt sind, können zu diesen Zusammensetzungen zugegeben werden um sie für die Verabreichung in einer Gelatinekapsel besser geeignet zu machen. Ein Beispiel für ein derartiges Verdickungsmittel umfasst PEG-4600, ist aber nicht darauf beschränkt.
  • Eine Taxan-Formulierung kann hergestellt werden unter Verwendung eines Verfahrens, umfassend das Mischen von Vitamin E TPGS mit einem organischen Lösungsmittel um eine Trägerlösung zu bilden, und danach das in Kontakt Bringen eines Taxans mit der Trägerlösung, wobei das Taxan in der Trägerlösung solubilisiert wird und sich nicht leicht zersetzt. Die gewünschte Menge an Vitamin E TPGS kann auf annähernd 40°C erwärmt werden und danach gerührt werden, während das organische Lösungsmittel zugegeben wird. Organische Lösungsmittel, welche im beschriebenen Verfahren verwendet werden können, umfassen Ethanol, sind aber nicht darauf beschränkt. Das in Kontakt Bringen des Taxans mit der Trägerlösung kann bewirkt werden, indem das Taxan der Trägerlösung langsam unter kontinuierlichem Rühren bei 40°C zugegeben wird. Die resultierende Zusammensetzung kann auch nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur ein Fluid bleiben. Die resultierende Zusammensetzung kann als eine wasserfreie Lösung gehalten werden. Bei Verabreichung dieser wasserfreien Lösung kommt sie mit wässrigen Körperfluiden in Kontakt, wobei die Lösung emulgiert und Mizellen bildet, die Taxan enthalten.
  • Die Prozentanteile der jeweiligen Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen variieren in Abhängigkeit vom Typ der vorgesehenen Verabreichung. Zusammensetzungen, die für eine orale Verabreichung am besten geeignet sind, werden in bevorzugten Ausführungsformen eine eher feste oder halbfeste Konsistenz haben. Demgemäß umfassen Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung bevorzugt etwa 50% bis etwa 75% Vitamin E TPGS. Im Gegensatz dazu umfassen die am meisten bevorzugten Ausführungsformen von Zusammensetzungen, die letztendlich beispielsweise für intravenöse (IV) oder parenterale Verabreichung vorgesehen sind, bevorzugt geringere Mengen an Vitamin E TPGS, idealerweise zwischen etwa 25% und etwa 60% Vitamin E TPGS. Zusammensetzungen, die letztendlich für IV Verabreichung oder parenterale Verabreichung vorgesehen sind, können auch ein organisches Lösungsmittel in einer Menge von etwa 40% bis etwa 75% umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung kann leichter verstanden werden durch Verweis auf die nachfolgenden Beschreibungen von bevorzugten Ausführungsformen und Beispielen der Erfindung. Andere Ausführungsformen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung werden für den Fachmann angesichts der Lehren hierin offensichtlich sein.
  • Beispiel 1 – Kombinationen von oberflächenaktivem Mittel/Lösungsmittel, umfassend eine Taxan-Komponente
  • 4,040 g Vitamin E TPGS (Eastman Chemical Co., Kingsport, TN) wurden abgeraspelt und in ein 20 ml Szintillationsfläschchen eingewogen. 0,514 g Dimethylisosorbid ("DMI", ARLASOLVE® DMI, ICI Surfactants, Wilmington, DE) wurden zu dem Fläschchen zugegeben, gefolgt von Erwärmen um das Vitamin E TPGS/DMI-Gemisch zu schmelzen. Nach Verflüssigung des Vitamin E TPGS/DMI-Gemisches wurden unter Rühren 0,248 g Paclitaxel zugegeben. Unerwarteterweise dispergierte das Taxan rasch und die Partikel solubilisierten schnell. Die Lösung begann sich zu klären und die Auflösung schritt fort. Die Zusammensetzung der Lösung wurde eingestellt um zu bestimmen, wie viel Paclitaxel sie wirksam solubilisieren könnte. Dementsprechend wurden zusätzliche Mengen von Vitamin E TPGS/DMI und Paclitaxel unter Rühren zu dem Gemisch zugegeben. Die Hauptmenge der Paclitaxelmasse löste sich in der erwärmten, gerührten Matrix. Endkonzentrationen waren wie folgt: 7,065 g Vitamin E TPGS, 2,014 g Dimethylisosorbid und 0,664 g Paclitaxel.
  • Um das Potential für eine Präzipitation von Arzneimittel zu testen wurde eine geringe Menge des erwärmten Gemisches mittels einer Kunststofftransferpipette in ein 20 ml Szintillationsfläschchen, enthaltend kaltes Wasser, transferiert. Der Tropfen der Formulierung erstarrte sofort auf der Wasseroberfläche (wurde fest) und bildete eine klare, gelatineartige Masse. Unter Bewegung löste sich die Masse auf und es war eine große Anzahl von Blasen auf der Oberfläche der Lösung sichtbar. Es gab jedoch keine sichtbare Präzipitation irgendwelcher Arzneimittelpartikel. Annähernd 24 Stunden später waren anscheinend immer noch viele Blasen an der Oberfläche, und die Gegenwart eines sehr dünnen opaken Films am Boden des Fläschchens konnte gesehen werden. Dieses Sediment war möglicherweise Paclitaxel, das sich aus den Mizellen heraus abgetrennt hatte.
  • Das restliche ursprüngliche Lösungsgemisch von Vitamin E TPGS, DMI und Paclitaxel wurde ebenfalls auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch erstarrte, wobei sich eine halbfeste, hell bernsteinfarben-gelbe Masse bildete. Es konnte keine scheinbare Phasentrennung gesehen werden, die auf eine mögliche Inkompatibilität hingedeutet hätte. In der Matrix schienen keine Kristalle vorhanden zu sein.
  • Eine geringe Menge der erstarrten Formulierung wurde in ein separates 20 ml Szintillationsfläschchen transferiert und 3 bis 4 ml warmes Wasser wurden zugegeben. Die Probe wurde sanft bewegt und visuell überwacht. Die halbfeste Masse wurde rasch hydratisiert und wurde durchscheinend, ohne ein Anzeichen einer Präzipitation von Wirkkomponenten, weder in der gelatineartigen Matrix noch in der wässrigen Phase.
  • Das wie vorstehend beschriebene Experiment wurde wiederholt und die Ergebnisse waren reproduzierbar.
  • Beispiel 2 – Optimierung der Vitamin E TPGS-Formulierung zur Solubilisierung von Paclitaxel
  • Verschiedene Konzentrationen an CREMOPHOR® EL/Zitronensäure-Gemisch, DMI, Vitamin E TPGS und Paclitaxel wurden zusammengemischt um bevorzugte Formulierungen zur Solubilisierung von Paclitaxel zu bestimmen. Siehe Tabelle 1. Jede Formulierung wurde in einem 20 ml Szintillationsfläschchen zubereitet. Das Fläschchen wurde am Anfang gewogen. CREMOPHOR® EL/Zitronensäure-Gemisch (10 g CREMOPHOR® EL, 0,020 g Zitronensäure) wurde in jedes von acht (8) gewogenen Fläschchen eingewogen. Das Gewicht wurde aufgezeichnet. Jedes Fläschchen wurde anschließend gewogen und das entsprechende Gewicht an Dimethylisosorbid (DMI) wurde zugegeben. Es wurden auch fünf (5) zusätzliche Fläschchen vorbereitet, die das CREMOPHOR® EL/Zitronensäure-Gemisch nicht enthielten. Diese sind als Proben 9-13 von Tabelle 1 identifiziert. Alle Fläschchen wurden einzeln gewogen und das entsprechende Gewicht an Vitamin E TPGS wurde zugegeben. Zu diesem Zeitpunkt wurden alle Fläschchen in einen 40°C Inkubator gestellt um das Vitamin E TPGS in jeder Probe zu verflüssigen. Nachdem die Lösungen flüssig geworden waren, wurden jeweils zwei Proben gleichzeitig entfernt und auf eine Rühr/Heizplatte gestellt. Eiförmig geformte Rührfische mit einer Größe von einem halben Zoll wurden zu jedem Szintillationsfläschchen zugegeben.
  • Kleine Wägeschiffchen wurden auf der Waage eingewogen und Paclitaxel wurde zugegeben bis das gewünschte Gewicht erreicht war. Größere Klumpen wurden einfach mit einem Spatel aus Edelstahl auseinander gebrochen. Das Paclitaxel wurde langsam zu den erwärmten, gerührten Gemischen der Proben 1 und 2 zugegeben. Trotz der Gegenwart von CREMOPHOR® EL verteilte sich die Arzneimittelmasse rasch, und die Lösungen klärten sich relativ schnell. Die letzten paar Partikel brauchten etwas länger zum Auflösen, lösten sich aber schließlich, und das Taxan behielt seine Löslichkeit sogar in Gegenwart von 10% CREMOPHOR® EL bei. Die gleiche Vorgehensweise wurde für alle Proben wiederholt.
  • Es wurden Formulierungen wie oben zubereitet, bei denen das DMI durch methoxyliertes PEG-350 ersetzt wurde. Siehe Tabelle 2.
    Figure 00090001
    • ✝ Aufgrund des Erfolgs der Proben 11 und 12 wurden diese Lösungen nicht hergestellt, d.h. es wurde kein Arzneimittel zugegeben.
    Figure 00090002
    Figure 00100001
    • ✝ nicht hergestellt
  • Für Methoxy PEG-350 wurde der gleiche Typ an Auflösung wie für DMI beobachtet; es bildete sich anfangs eine opake Dispersion, die sich mit der Zeit klärte.
  • Alle Proben konnten überraschenderweise die spezifizierte, zugegebene Menge an Paclitaxel solubilisieren. Die Zugabe von 10% CREMOPHOR® EL schien den Auflösungsvorgang zu verzögern, aber verursachte keine Probleme dahingehend, die Auflösung des gesamten Paclitaxel am Ende zu verhindern.
  • Alle Proben wurden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach dem Abkühlen schienen alle Lösungen intakt zu bleiben, d.h. es war keine Phasentrennung oder Präzipitation von Paclitaxel sichtbar. Die Proben, die 10% CREMOPHOR® EL und 25% DMI enthielten (Proben 5-8) erschienen inhomogen, wobei Vitamin E TPGS in einer hell bernsteinfarbenen Lösung ausfiel, was zwei Phasen sichtbar machte. Die Proben 1-4 und 11, 12-14 und 16 waren opake halbfeste Substanzen, die keine scheinbare Präzipitation von Wirkstoff zeigten.
  • Das Vermögen der Methoxy PEG-Verbindungen, Paclitaxel alleine zu solubilisieren, wurde ebenfalls getestet, Formulierungen gemäß Tabelle 3 wurden zubereitet. Methoxy PEG-350 löste beide Konzentrationen an Paclitaxel rasch auf. Methoxy PEG-550 löste das Paclitaxel letztendlich ebenfalls auf, aber es war ein langsamerer Vorgang.
  • Figure 00100002
  • Figure 00110001
  • Beispiel 3 – Mizellare Solubilisierung
  • Alle 20 ml Szintillationsfläschchen, welche die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Proben enthielten, wurden in einen 40°C Inkubator gestellt. Kunststofftransferpipetten wurden ebenfalls in den 40°C Inkubator gestellt um Erstarren während des Transfers zu minimieren. Jede Probe wurde entfernt und eine erwärmte Pipette wurde verwendet um Aliquots in drei (3) Fläschchen und in eine Hartgelatinekapsel der Größe Nummer 1 zu transferieren. Siehe Tabelle 4.
    Figure 00110002
    Figure 00120001
    • N/A = bezeichnete Formulierung wurde nicht hergestellt
  • Ein Fläschchen wurde bei Umgebungs- bzw. Raumtemperatur gelagert, ein Fläschchen wurde bei 40°C gelagert, ein Fläschchen wurde mit annähernd 1 g Probe und annähernd 0,05 g Wasser gefüllt (verwirbelt und bei 40°C gelagert), und eine Kapsel der Größe Nummer 1 wurde gefüllt (annähernd 15 Tropfen) und verschlossen (gelagert bei Umgebungs- bzw. Raumtemperatur in einem verschlossenen 1 Dram 14,5 × 45 mm optisch klaren Fläschchen). (Probe ID #1 – 10% CREMOPHOR® EL, 20% DMI, 5% Paclitaxel, 65% Vitamin E TPGS)
    Figure 00120002
    (Probe ID #2 – 10% CREMOPHOR® EL, 20% DMI, 6% Paclitaxel, 64% Vitamin E TPGS)
    Figure 00120003
    Figure 00130001
    (Probe ID #3 – 10% CREMOPHOR® EL, 20% DMI, 7% Paclitaxel, 63% Vitamin E TPGS)
    Figure 00130002
    (Probe ID #4 – 10% CREMOPHOR® EL, 20% DMI, 10% Paclitaxel, 60% Vitamin E TPGS)
    Figure 00130003
    Figure 00140001
    (Probe ID #5 – 10% CREMOPHOR® EL, 25% DMI, 5% Paclitaxel, 60% Vitamin E TPGS)
    Figure 00140002
    (Probe ID #6 – 10% CREMOPHOR® EL, 25% DMI, 6% Paclitaxel, 59% Vitamin E TPGS)
    Figure 00140003
    Figure 00150001
    (Probe ID #7 – 10% CREMOPHOR® EL, 25% DMI, 7% Paclitaxel, 58% Vitamin E TPGS)
    Figure 00150002
    (Probe ID #8 – 10% CREMOPHOR® EL, 25% DMI, 10% Paclitaxel, 55% Vitamin E TPGS)
    Figure 00160001
    (Probe ID #11 – 20% DMI, 7% Paclitaxel, 73% Vitamin E TPGS)
    Figure 00160002
    (Probe ID #12 – 25% DMI, 10% Paclitaxel, 70% Vitamin E TPGS)
    Figure 00160003
    Figure 00170001
    (Probe ID #14 – 10% CREMOPHOR® EL, 25% MPEG, 6% Paclitaxel, 59% Vitamin E TPGS)
    Figure 00170002
  • Um das mizellare Lösungsvermögen der vorstehenden Proben zu testen wurden die Proben 4, 8 und 12 zu Wasser zugegeben. Die Zusammensetzung der Formel 4 = 10% CREMOPHOR® EL, 25% DMI, 10% Paclitaxel und 55% Vitamin E TPGS. Die Zusammensetzung der Formel 8 = 10% CREMOPHOR® EL, 30% DMI, 10% Paclitaxel und 50% Vitamin E TPGS. Die Zusammensetzung der Formel 12 = 25% DMI, 10% Paclitaxel und 65% Vitamin E TPGS. Fünf Gramm Wasser wurden in 20 ml Szintillationsfläschchen gegeben. Es wurden 3 separate Fläschchen vorbereitet, die jeweils annähernd 5 ml Wasser enthielten, und zu jedem wurden annähernd 5 Tropfen von einer der Formulierungen 4, 8 und 12 zugegeben. Jedes Fläschchen wurde bewegt um zu sehen, ob eine Präzipitation auftrat. Die Formulierungen 4 und 12 ergaben nach Bewegung klare Lösungen. Formulierung 8 ergab sofort eine leicht trübe Lösung. Dieser visuelle Zustand legt nahe, dass die Teilmengen an DMI und CREMOPHOR® EL den Zusammenbau der Mizellen stören könnten. Es wird angenommen, dass die Mizellen als Vitamin E TPGS-Hydrate gebildet werden, wobei eine kubische Phasenstruktur gebildet wird. Das Arzneimittel wird eingekapselt und schließlich in Lösung freigesetzt, während dieser Vorgang fortschreitet. Eine Erklärung dafür ist, dass die vorhandenen Mengen an DMI/CREMOPHOR® EL die sofortige Auflösung von Vitamin E TPGS hervorrufen, wobei gehemmt wird, dass der pharmazeutische Träger eine transiente kubische Phase bildet.
  • Beide Formulierungen 4 und 12 wurden klar, mit vielen Blasen an der Oberfläche. Die Tropfen der Formulierung wurden gelatineartig (Vorgang der Hydratisierung) und lösten sich danach langsam auf. Die endgültigen Lösungen waren klar. Nach zwölf Stunden produzierte die wässrige Lösung, welche 5 Tropfen von Formulierung 4 enthielt, einen dünnen Film aus präzipitiertem Material am Boden des Fläschchens. Formulierung 12 blieb klar, ohne Anzeichen für präzipitiertes Material nach zwölf Stunden.
  • Beispiel 4 – Taxan-enthaltende Gelformulierungen
  • 1 % (0,05 g) Paclitaxel wurden in 4,75 g Dimethylisosorbid aufgelöst. 0,20 g KLUCEL® HF wurden auf die Oberfläche gesprenkelt, während die Lösung heftig gerührt wurde. Dies wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, unter Verwendung von 20 ml Szintillationsfläschchen, die einen eiförmig geformten Rührfisch mit einer Größe von einem halben Zoll enthielten und auf eine Corning-Rührplatte gestellt worden waren. Nach Vollendigung war die Lösung klar und fluid. Nach Absitzen Lassen während annähernd 30 Minuten gelierte die Lösung.
  • Beispiel 5 – Halbfeste Formulierungen zur oralen Verabreichung
  • Ein Behälter mit Vitamin E TPGS wurde in einen 40°C Inkubator gestellt um den pharmazeutischen Träger zu verflüssigen. Kunststofftransferpipetten wurden ebenfalls in dem Inkubator erwärmt um den erwärmten pharmazeutischen Träger zu transferieren. Jede Formulierung wurde wiederum in einem 20 ml Szintillationsfläschchen zubereitet, das einen eiförmig geformten Rührfisch mit einer Größe von einem halben Zoll enthielt. Das Fläschchen und der Rührfisch wurden am Anfang gewogen. Unter Verwendung einer erwärmten Kunststofftransferpipette wurde erwärmtes Vitamin E TPGS in jedes gewogene Fläschchen pipettiert. Jedes Fläschchen wurde danach gewogen, und die gewünschte Menge an DMI wurde zugegeben, unter Verwendung einer Kunststofftransferpipette. Jedes Fläschchen wurde danach gewogen, und die gewünschte Menge an PEG-4600-Flocken wurde zu zwei der drei Fläschchen zugegeben. Siehe Tabelle 5 (Proben 19 und 20). Zwei Szintillationsfläschchen (Proben 18 und 19) wurden auf eine Rühr/Heizplatte gestellt (den Formulierungen, die PEG-4600 enthielten, wurde im Vergleich zu Probe 18 etwas mehr Wärme zugeführt um das Schmelzen des Verdickungsmittels zu unterstützen). Kleine Wägeschiffchen wurden auf einer Waage ausgewogen, und Paclitaxel wurde zugegeben bis das gewünschte Gewicht erreicht war. Größere Klumpen wurden einfach mit einem Spatel aus Edelstahl auseinander gebrochen. Das Paclitaxel wurde langsam zu den erwärmten, gerührten pharmazeutischen Trägern der Proben 18 und 19 zugegeben.
  • Figure 00190001
  • Die Arzneimittelmasse verteilte sich erneut rasch und die Lösungen klärten sich rasch.
  • Die gleiche Vorgehensweise wie oben ausgeführt wurde verwendet um die endgültige Formulierung von Probe 20 zuzubereiten.
  • Die Formulierungen wurden abkühlen gelassen und wurden bei Umgebungs- bzw. Raumtemperatur gelagert. Um die Formulierungen 18-20 weiter zu charakterisieren wurden sie den gleichen Vorgehensweisen wie in Beispiel 3 ausgeführt unterzogen.
  • Die Formulierungen 18-20 wurden erwärmt, damit sie flüssige wurden, und um einen einfacheren Transfer zu ermöglichen. Die Transferpipetten wurden ebenfalls erwärmt. Drei Fläschchen wurden für jede der Formulierungen 18-20 vorbereitet, insgesamt neun Fläschchen, wobei jedes Fläschchen 1 g Formulierung enthielt. Zusätzlich wurden annähernd 15 Tropfen jeder Formulierung in eine Hartgelkapsel der Größe 1 gefüllt. Zu dem dritten Fläschchen jeder Formulierung wurde ein Tropfen Wasser zugegeben und die Probe wurde verwirbelt. Siehe Tabelle 6.
  • Figure 00200001
  • Fünf Tropfen jeder erwärmten Lösung wurden zu annähernd 5 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Zeitpunkt wurde auch das Verhalten der Proben 16 und 17 durch Einbringen in annähernd 5 ml Wasser getestet.
  • Formulierung 16 – Annähernd 5 g (~ 5 ml) Wasser wurden in ein 20 ml Szintillationsfläschchen transferiert. 5 Tropfen Formulierung wurden zugegeben (~ 150 mg) und das Gemisch wurde sanft und kontinuierlich bewegt.
  • Die Tropfen der Formulierung erstarrten sofort als sie auf die Wasseroberfläche (~ 20°C) auftrafen. Die Masse sank auf den Boden ab und schien zunächst nur ein präzipitiertes Kügelchen an Produkt zu sein. Nach 1 bis 2 Minuten sanfter Bewegung konnte jedoch eine durchscheinende, kristallklare Erosionsschicht an der gesamten, dem Wasser ausgesetzten Oberfläche der Masse gesehen werden. Schließlich löste sich die gesamte Masse auf, während die Erosionsschicht weiter in das Innere der Masse eindrang. Die durchscheinende, klare Erosionsschicht schien eine Dicke von etwa 2 mm zu haben. Das Zentrum blieb opak und fest, bis die Erosionsschicht die gesamte Masse vereinnahmte. Die resultierende Lösung war klar, mit einer beträchtlichen Anzahl Blasen von oberflächenaktivem Mittel an der Oberfläche.
  • Formulierung 17- Diese Formulierung verhielt sich genau gleich wie Formulierung 16. Der einzige Unterschied zwischen den beiden war die Beladung mit Arzneimittel, 6% für 16, 10% für 17.
  • Formulierung 18 (20% DMI, 10% Paclitaxel, 70% TPGS) – Fünf Tropfen in 5 ml Wasser; die sanft bewegte Formulierungslösung erstarrte bei Auftreffen auf das kalte Wasser (~ 20°C) und löste sich langsam in die wässrige Lösung auf. Die Masse (gesamte Masse) wurde rasch durchscheinend und vom Aussehen her gelatineartig. Schließlich löste sich die gesamte Masse auf, wobei eine wässrige Lösung, scheinbar ohne präzipitiertes Arzneimittel erhalten wurde.
  • Formulierung 19 (5% PEG-4600, 20% DMI, 10% Paclitaxel, 65% TPGS) – Fünf Tropfen in 5 ml Wasser; sanft bewegt. Diese Formulierung verhielt sich im Wesentlichen gleich wie Formulierung 18. Beim Auftreffen auf das kalte Wasser (~ 20°C) schien die Masse jedoch eine längliche Form anzunehmen und in die wässrige Fraktion zu dispergieren. Schlieren wurden innerhalb der Masse beobachtet, die rasch durchscheinend wurde. Die Masse erschien wie ein Bündel aneinander gefügter und umeinander gewickelter Spaghettis. Die Masse breitete sich am Boden des Fläschchens aus und schien viel fluider zu sein als in Abwesenheit von PEG-4600 in der Formulierung. Schließlich löste sich die Masse auf, was wiederum zu einer klaren Lösung mit vielen Blasen an der Oberfläche führte.
  • Formulierung 20 (5% PEG-4600, 25% DMI, 10% Paclitaxel, 60% TPGS) – Diese Formulierung verhielt sich genau wie Formulierung 19. (Probe ID #16 – 25% MPEG, 6% Paclitaxel, 69% Vitamin E TPGS)
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    (Probe ID #17 – 25% MPEG, 10% Paclitaxel, 65% Vitamin E TPGS)
    Figure 00220002
    (Probe ID #18 – 20% DMI, 10% Paclitaxel, 70% Vitamin E TPGS)
    Figure 00220003
    (Probe ID #19 – 20% DMI, 5% PEG-4600, 10% Paclitaxel, 65% Vitamin E TPGS)
    Figure 00230001
    (Probe ID #20 – 25% DMI, 5% PEG-4600, 10% Paclitaxel, 60% Vitamin E TPGS)
    Figure 00230002
    Figure 00240001
  • Die Formulierungen 19 und 20, die 5% PEG-4600 enthielten, zeigten zwei Haupteigenschaften: (1) in den Formulierungen, die 5% PEG-4600 enthielten und bei 40°C gehalten wurden, war Präzipitation sichtbar, und (2) in den Lösungen, die 5% PEG-4600 enthielten, bei 40°C gehalten wurden, und 5% zugegebenes Wasser enthielten, war keine Präzipitation sichtbar. Diese Beobachtungen deuteten darauf hin, dass zugegebenes Wasser tatsächlich dazu beiträgt, das PEG-4600 in Lösung zu halten. Die gewünschte Verdickungswirkung des PEG-4600 kann daher die Gegenwart von Wasser in der Matrix erfordern um eine homogene Masse beizubehalten.
  • Beispiel 6 – Vitamin E TPGS-Taxan-Formulierungen, die PEG-300 als Colösungsmittel verwenden
  • Aufgrund des Erfolgs der Formulierungen mit Methoxypolyethylenglycol-350 wurde PEG-300 als ein weiterer möglicher Kandidat für ein Colösungsmittel in den Vitamin E TPGS-Formulierungen getestet. PEG-400 hat einen gewissen Erfolg bei der Solubilisierung von Taxanen gezeigt. PEG-300 wäre als ein Colösungsmittel jedoch besonders wünschenswert, da es zur oralen Verwendung in verschreibungspflichtigen Arzneimitteln bereits zugelassen ist.
  • Vitamin E TPGS wurde in einem 40°C Ofen erwärmt und sobald es fluid war, wurde die gewünschte Menge unter Verwendung einer Kunstsofftransferpipette in ein 20 ml Szintillationsfläschchen, das einen Rührfisch enthielt, transferiert. Dem Fläschchen wurde die gewünschte Menge an PEG-300 zu dem verflüssigten Vitamin E TPGS zugegeben. Das PEG-300/Vitamin E TPGS-Gemisch wurde gerührt, während es auf der Rühr/Heizplatte erwärmt wurde. Zu dem erwärmten PEG-300/Vitamin E TPGS-Gemisch wurde unter Rühren langsam Paclitaxel zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, während es warm war, bis sich das gesamte Paclitaxel aufgelöst hatte. Die Formulierung wurde danach in drei (3) Fläschchen und eine (1) Hartgelatinekapsel verteilt, wie vorstehend beschrieben. Ein Fläschchen wurde zusammen mit der Kapsel bei Raumtemperatur gelagert, die anderen zwei Fläschchen wurden in einen 40°C Ofen gestellt. (Probe ID #21 – 25% PEG-300, 65% Vitamin E TPGS, 10% Paclitaxel)
    Figure 00250001
  • Während sie erwärmt wurden, waren die Proben klare, bernsteinfarben-gelbe Lösungen. Das Fläschchen, das auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde, wurde eine gelbe, wachsartige feste Masse. Im noch warmen Zustand wurden etwa 5 Tropfen der erwärmten Formulierung transferiert und zu etwa 5 ml Wasser zugegeben und bewegt. Die Masse wurde anfangs fest, aber löste sich danach langsam in die wässrige Phase auf. Schließlich verteilte sich die gesamte Masse in das Wasser, und auf der Wasseroberfläche waren Phasen sichtbar. Das gesamte Paclitaxel wurde aufgelöst, ohne ein visuell wahrnehmbares Präzipitat.
  • Beispiel 7 – Zubereitung einer Paclitaxel-enthaltenden, Vitamin E TPGS-Formulierung, geeignet für parenterale Ablieferung
  • Die derzeit kommerziell verfügbare Formulierung von Paclitaxel ist als ein 50/50 Gemisch von CREMOPHOR® EL/Ethanol bereitgestellt. Manche der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Formulierungen sind für parenterale Ablieferung nicht optimal geeignet, aufgrund ihrer festen oder halbfesten Konsistenz. Dieser physikalische Zustand eignet sich an sich nicht gut für Sterilisationstechnologie. Demgemäß war es wünschenswert, eine flüssige Formulierung zu entwickeln, welche insbesondere für sterile Filtration geeignet ist.
  • 1,016 g Ethylalkohol wurden in ein 20 ml Szintillationsfläschchen transferiert, das einen Rührfisch enthielt. 1,023 g Vitamin E TPGS wurden zu dem Fläschchen zugegeben. Die Lösung wurde leicht erwärmt um das Auflösen des Vitamins E TPGS zu erleichtern. Nach Auflösen von Vitamin E TPGS wurden unter Rühren 0,205 g Paclitaxel zugegeben. Das Paclitaxel löste sich rasch auf. Um zu bestimmen, ob die hohe Konzentration an Colösungsmittel die Fähigkeit von Vitamin E TPGS stört, Paclitaxel in Mizellen einzufangen, wurden annähernd 6-8 Tropfen Formulierung zu etwa 5 ml Wasser transferiert. Nach Zugabe der Formulierung zu dem Wasser wurde das Gemisch sanft bewegt, was eine trübe Lösung ergab. Diese Trübung deutet auf Mikropräzipitation hin, was nahe legt, dass die kubische Phase von Vitamin E TPGS zerstört worden war, wodurch eine Präzipitation von Paclitaxel bei Zugabe zu Wasser ermöglicht wurde. Die trübe Lösung wurde jedoch nicht verworfen, sondern während eines Zeitraums absetzen gelassen. Überraschenderweise verteilten sich die Mikropartikel und die Lösung erschien sehr klar, mit ein paar Blasen an der Wasseroberfläche. Dies zeigte, dass es nicht notwendig ist, dass die Wirkkomponente während des Auflösens des Vitamins E TPGS in Wasser eingefangen und internalisiert ist. Eine Einkapselung von Paclitaxel kann über den Zeitverlauf erfolgen, und sie wird angetrieben durch die Verteilung von Paclitaxel in die dynamischen Mizellen, welche in der wässrigen Matrix vorhanden sind.
  • Die Ethanol/Vitamin E TPGS-Formulierung behielt jedoch eine leichte Trübung bei. Diese Beobachtung legte nahe, dass Paclitaxel in dieser Zusammensetzung nicht vollständig löslich sein könnte, oder dass Vitamin E TPGS in Ethanol nicht vollständig mischbar sein könnte.
  • Um die mögliche physikalische Inkompatibilität zwischen Ethanol und Vitamin E TPGS zu überwinden oder zu vermeiden, wurden viele der Variablen eingestellt.
  • 2,255 g Ethanol, 0,020 g Zitronensäure und 0,25 g Wasser wurden in einem 20 ml Szintillationsfläschchen kombiniert. Das Gemisch wurde sanft bewegt um die Zitronensäure aufzulösen. Zu dem wässrigen Gemisch von Ethanol und Zitronensäure wurden 2,542 g Vitamin E TPGS zugegeben, es wurde erwärmt und gerührt. Das Vitamin E TPGS wurde bei 40°C flüssig. Zu dieser erwärmten gerührten Lösung wurden unter fortgesetztem Rühren 0,053 g Paclitaxel zugegeben.
  • Die Lösung war fluid und schien sehr klar. Es gab absolut keine Trübung, entweder von ungelösten Taxanen oder Vitamin E TPGS.
  • Um die Fähigkeit dieser Formulierung, das Taxan in Mizellen einzufangen, zu testen, wurden 5 Tropfen der Formulierung zu 5 ml Wasser transferiert. Es wurde keine Trübung beobachtet. Zunächst konnten nur kleine Stückchen gelatineartiges Material gesehen werden, die sich rasch verteilten, wobei eine kristallklare Lösung erhalten wurde. Diese Formulierung, die zu dem Wasser zugegeben worden war, wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach dem Abkühlen war die Lösung immer noch klar. Nachdem sie für mindestens 24 Stunden absetzen gelassen wurde, blieb die wässrige Lösung immer noch klar.
  • Beispiel 8 – Zubereitung und Charakterisierung von zusätzlichen parenteralen Formulierungen
  • Nachdem eine Arbeitsformulierung zubereitet worden war, wie in Beispiel 7 gezeigt, wurden zusätzliche Formulierungen zubereitet:
    20% Ethanol, 80% TPGS,
    40% Ethanol, 60% TPGS,
    50% Ethanol, 50% TPGS,
    62,5% Ethanol, 37,5% TPGS, und
    75% Ethanol, 25% TPGS.
  • Zu jeder dieser Formulierungen wurde Paclitaxel in den Mengen von 6 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml und 50 mg/ml zugegeben.
  • Zitronensäure wurde in jedes von fünf 20 ml Szintillationsfläschchen eingewogen, wozu unter Verwendung einer Kunststofftransferpipette Ethanol zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bewegt um die Zitronensäure aufzulösen. Vitamin E TPGS wurde in einem 40°C Ofen verflüssigt und danach sorgfältig in jedes Szintillationsfläschchen gegossen. Die Fläschchen wurden leicht erwärmt um das Vitamin E TPGS zu verflüssigen, und die Auflösung in dem Ethanol/Zitonensäure-Colösungsmittelgemisch zu beschleunigen. Siehe Tabelle 7. Die Fläschchen wurden geschüttelt bis das Gemisch gleichförmig erschien. Alle Lösungen wurden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach dem Abkühlen wurde jede der vorstehenden Formulierungen dann in 4 individuelle 20 ml Szintillationsfläschchen verteilt, so dass jedes Fläschchen annähernd 4 g des Gemisches enthielt. Zu jedem dieser Fläschchen wurden 24, 40, 80 oder 200 mg Paclitaxel zugegeben. Siehe Tabelle 8. Jede Formulierung wurde bewegt, bis sich das Taxan aufgelöst hatte oder eine Gleichgewichtslöslichkeit erreicht hatte.
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Lösung E-4 (75% Ethanol, 25% TPGS, 50 mg/ml Paclitaxel) blieb in einem trüben Zustand, was nahe legte, dass das Taxan seine Löslichkeit in diesem Gemisch überstiegen hatte. Es ist unwahrscheinlich, dass das Vitamin E TPGS für die Trübung verantwortlich war, da es als kleine sternförmige Massen ausfallen würde.
  • Die Lösungen A-1 bis einschließlich A-4 (20% Ethanol, 80% TPGS) waren alle viskos.
  • Eine CREMOPHOR® EL-Kontrollpräparation wurde hergestellt, um einen Standard bereitzustellen, gegen den die Vitamin E TPGS-Formulierungen gemessen werden könnten. Die gleichen Vorgehensweisen wie vorstehend verwendet um die Vitamin E TPGS-Formulierungen zuzubereiten, wurden verwendet um die CREMOPHOR® EL-Formulierung zuzubereiten, außer dass keine Erwärmung erforderlich war, da CREMOPHOR® EL bei Raumtemperatur eine Flüssigkeit ist.
  • Die Formulierungen B-1 bis einschließlich E-3 wurden fünffach und zwanzigfach in Wasser verdünnt um die physikalische Stabilität der TPGS-Mizellen in der Gegenwart von variierenden Mengen an Ethanol und Paclitaxel zu überwachen. (Die A-Reihe wurde an diesem Punkt nicht weiter verfolgt, da in 2 der 4 Präparationen Präzipitation von TPGS erkennbar war. Weiterhin wurde Präparation E-4 weggelassen, da sich das Paclitaxel niemals vollständig auflöste und in der Form von Mikropartikeln blieb.) 4 g (fünffache Verdünnung) oder 9,5 g (zwanzigfache Verdünnung) Wasser wurde in individuelle 20 ml Szintillationsfläschchen transferiert. 1 g der Formulierungen wurde zu den Fläschchen, die 4 g Wasser enthielten, zugegeben und 0,5 g der Formulierungen wurden zu den Fläschchen, die 9,5 g Wasser enthielten, zugegeben. Die Lösungen wurden bewegt und visuell inspiziert. Die verdünnten Lösungen wurden danach hinsichtlich der Dauerhaftigkeit der physikalischen Stabilität überwacht.
  • B-Reihe (40% Ethanol) – Formulierung erstarrte zu einer gelatineartigen Masse, die sich später auflöste und über den Zeitverlauf verteilte; agglomeriert.
  • C-Reihe (50% Ethanol) – Formulierungen dispergierten sehr rasch, wobei kleine Fragmente einer gelatineartigen Matrix sichtbar waren. Die Auflösung fand jedoch sehr schnell statt.
  • D-Reihe (62,5% Ethanol) – Formulierungen dispergierten unmittelbar beim in Kontakt Kommen mit Wasser. Die Auflösung fand beinahe sofort statt.
  • E-Reihe (75% Ethanol) – gleich wie die vorstehende D-Reihe.
  • Es wurde absolut keine Trübung für irgendeine der Formulierungen beim Einbringen in Wasser beobachtet. Die Beobachtung trifft zu trotz der Unterschiede in den Zusammensetzungen und den vorhandenen 6, 10, 20 oder 50 mg/ml Paclitaxel.
  • Die Zeitdauer, in der in den Lösungen Trübung oder Präzipitation auftrat, scheint vergleichbar zu sein mit dem Verhalten, das für die CREMOPHOR® EL/Ethanol-Kontrollprobe (5 g EtOH, 0,0205 g Zitronensäure, 5 g CREMOPHOR® EL und 0,060 g Paclitaxel) bei Verdünnung in Wasser beobachtet wurde.
  • Alle der vorstehenden Lösungen wurden über den Zeitverlauf visuell inspiziert um die Zeitdauer der physikalischen Stabilität bei in Kontakt Kommen mit Wasser zu bestimmen. Siehe Tabelle 9. Zum Zeitpunkt von 24 Stunden zeigten alle Lösungen Präzipitation bei fünffacher Verdünnung, außer den Lösungen, welche 50% Ethanol 50% Vitamin E TPGS (6 oder 10 mg/ml Taxane) enthielten. Alle Proben mit zwanzigfacher Verdünnung behielten die beobachteten Eigenschaften am Zeitpunkt 12 Stunden bei. Das Präzipitat wurde sichtbar gemacht durch Verwirbeln der Fläschchen im Uhrzeigersinn.
    Figure 00310001
    • Legende: ppt = sichtbares Präzipitat oder sichtbare Partikel; x = klare Lösung
    Figure 00310002
    Figure 00320001
    • Legende: ppt = sichtbares Präzipitat oder sichtbare Partikel; x = klare Lösung
  • Beispiel 9 – Orale Durchführbarkeit PK
  • Eine bevorzugte Formulierung für die orale Ablieferung von Paclitaxel wurde unter Verwendung von Hunden auf die Sicherheit in Säugern bewertet. Die Formulierung war wie folgt:
    Figure 00320002
    und wurde manuell in einzelne 0 Hartgelatinekapseln eingefüllt, auf eine Dosis von annähernd 34 mg/Kapsel.
  • Sechs männliche Beagle, alle annähernd sechs Monate alt, empfingen Paclitaxel-Kapseln in Dosierungen von 3 bis 11 Milligramm Arzneimittel pro Kilogramm Körpergewicht. Kapseln wurden in die Speiseröhre eingeführt, gefolgt von einem kurzen Strahl Wasser, und die Tiere wurden gehalten bis Schlucken beobachtet wurde. Vierzehn Blutproben – von 16 Stunden vor Verabreichung der Dosis bis 48 Stunden nach Verabreichung der Dosis – wurden von jedem Tier entnommen, und das Plasma wurde mittels eines empfindlichen und spezifischen HPLC-Verfahrens auf Paclitaxel analysiert. Fünf der sechs Tiere hatten nach Verabreichung der Dosis nachweisbare Konzentrationen an intaktem Arzneimittel. Die Daten der Plasmakonzentrationen wurden durch nonkompartmentale Analyse reduziert, und die Ergebnisse sind in Tabelle 11 angegeben.
  • Figure 00330001
  • Diese Daten bestätigen die systemische Verfügbarkeit von Paclitaxel nach oraler Verabreichung dieser Formulierung.
    • 1 Maximale, im Plasma beobachtete Paclitaxel-Konzentration
    • 2 Berechnet als die Summe von Trapezoiden
    • 3 Zeitpunkt der maximalen beobachteten Konzentration
    • 4 Zeitpunkt der letzten beobachteten Konzentration ungleich null
    • 5 Kein Arzneimittel nachgewiesen
  • Beispiel 10 – Zusammensetzung eines Injektionskonzentrats
  • In allen nachfolgenden Beispielen wird Paclitaxel als die Taxan-Komponente verwendet. Es sollte bemerkt werden, dass Paclitaxel durch andere Taxane ersetzt werden kann.
  • Mischanleitungen für die Beispiele 10.1 bis einschließlich 10.4:
  • Die Zitronensäure wird im Ethanol aufgelöst. Die gewünschte Menge an Vitamin E TPGS wird unter Rühren auf annähernd 40°C erwärmt. Zu dem erwärmten Vitamin E TPGS wird unter Rühren das Lösungsmittel, Zitronensäure-enthaltender Ethanol, zugegeben, während eine Temperatur von 40°C beibehalten wird. Die Lösung wird gerührt bis sie homogen ist und unter fortgesetztem Rühren werden Taxane langsam zugegeben. Nach vollständiger Auflösung der Taxane wird die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Lösung bleibt auch nach Äquilibrierung auf Raum- bzw. Umgebungstemperatur fluid. Beispiel 10.1:
    Figure 00340001
    • ✝ 6, 10, 20 oder 50 mg
    Beispiel 10.2:
    Figure 00340002
    • ✝ 6, 10, 20 oder 50 mg
    Beispiel 10.3:
    Figure 00340003
    • ✝ 6, 10, 20 oder 50 mg
    Beispiel 10.4:
    Figure 00340004
    Figure 00350001
    • ✝ 6, 10, 20 oder 50 mg
  • Mischanleitungen für die Beispiele 10.5 bis einschließlich 10.8:
  • Die gewünschte Menge an Vitamin E TPGS wird unter Rühren auf annähernd 40°C erwärmt. Zu dem erwärmten Vitamin E TPGS wird unter Rühren das Lösungsmittel, Ethanol, zugegeben, während eine Temperatur von 40°C beibehalten wird. Die Lösung wird gerührt bis sie homogen ist und unter fortgesetztem Rühren werden Taxane langsam zugegeben. Nach vollständiger Auflösung der Taxane wird die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Lösung bleibt auch nach Äquilibrierung auf Raum- bzw. Umgebungstemperatur fluid. Beispiel 10.5:
    Figure 00350002
    • ✝ 6, 10, 20 oder 50 mg
    Beispiel 10.6:
    Figure 00350003
    • ✝ 6, 10, 20 oder 50 mg
    Beispiel 10.7:
    Figure 00350004
    • ✝ 6, 10, 20 oder 50 mg
    Beispiel 10.8:
    Figure 00360001
    • ✝ 6, 10, 20 oder 50 mg
  • Beispiel 11 – Zusammensetzung einer Gelatinekapsel
  • Mischanleitungen für die Beispiele 11.1 bis einschließlich 11.3: Die Zitronensäure wird in dem oberflächenaktiven Verschnittmittel CREMOPHOR® EL aufgelöst. Die gewünschte Menge an Vitamin E TPGS wird unter Rühren auf annähernd 40°C erwärmt. Zu dem erwärmten Vitamin E TPGS wird unter Rühren das CREMOPHOR® EL/Zitronensäure-Gemisch zugegeben, während eine Temperatur von 40°C beibehalten wird. Zu dem erwärmten Gemisch wird das ausgewählte Lösungsmittel unter Rühren zugegeben, während eine Temperatur von 40°C beibehalten wird. Die Lösung wird gerührt bis sie homogen ist und unter fortgesetztem Rühren werden Taxane langsam zugegeben. Nach vollständiger Auflösung der Taxane wird die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Beispiel 11.1:
    Figure 00360002
    Beispiel 11.2:
    Figure 00360003
    Figure 00370001
    Beispiel 11.3:
    Figure 00370002
  • Mischanleitungen für die Beispiele 11.4 bis einschließlich 11.8:
  • Die gewünschte Menge an Vitamin E TPGS wird unter Rühren auf annähernd 40°C erwärmt. Zu dem erwärmten Vitamin E TPGS wird das ausgewählte Lösungsmittel unter Rühren zugegeben, während eine Temperatur von 40°C beibehalten wird. Falls vorhanden, wird ein Verdickungsmittel (z.B. PEG-4600) unter Rühren zugegeben, während eine Temperatur von 40°C beibehalten wird. Die Lösung wird gerührt bis sie homogen ist und unter fortgesetztem Rühren werden Taxane langsam zugegeben. Nach vollständiger Auflösung der Taxane wird die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Beispiel 11.4:
    Figure 00370003
    Beispiel 11.5:
    Figure 00370004
    Figure 00380001
    Beispiel 11.6:
    Figure 00380002
    Beispiel 11.7:
    Figure 00380003
    Beispiel 11.8:
    Figure 00380004
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    • US Patent Nr. 5,733,888, erteilt am 31. März 1998.

Claims (19)

  1. Zusammensetzung, umfassend ein Taxan und Vitamin E TPGS und mindestens eine Komponente aus: (a) PEG-300, Methoxy PEG-350 oder PEG-4600, (b) Dimethylisosorbid (DMI), und (c) einem organischen Lösungsmittel von 40% bis 75% der Zusammensetzung, oder Zusammensetzung, umfassend 25 bis 75% Vitamin E TPGS, 25 bis 75% Ethanol, und 0,6 bis 5% Taxan.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend mindestens eine Komponente aus PEG-300, Methoxy PEG-350, PEG-4600 oder Dimethylsorbid.
  3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, weiterhin umfassend Zitronensäure.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das organische Lösungsmittel Ethanol ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend 65 bis 70% Vitamin E TPGS, 20 bis 25% DMI, und 5 bis 10% Taxan.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend 25 bis 75% Vitamin E TPGS, 25 bis 75% Ethanol, und 0,6 bis 5% Taxan.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, weiterhin umfassend etwa 0,2% Zitronensäure.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, weiterhin umfassend etwa 10% polyethoxyliertes Castoröl.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend polyethoxyliertes Castoröl, Zitronensäure, Dimethylisosorbid, Vitamin E TPGS und Taxan.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, umfassend etwa 10% polyethoxyliertes Castoröl, 25 bis 30% Dimethylisosorbid, 50 bis 60% Vitamin E TPGS, etwa 0,2% Zitronensäure und 5 bis 10% Taxan.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend etwa 25% Methoxy PEG-350, etwa 65% Vitamin E TPGS und etwa 10% Taxan.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend etwa 25% PEG-300, etwa 65% Vitamin E TPGS und etwa 10% Taxan.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend PEG-4600, Dimethylisosorbid, Vitamin E TPGS und Taxan.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, umfassend etwa 5% PEG-4600, etwa 25% Dimethylisosorbid, etwa 70% Vitamin E TPGS und etwa 10% Taxan.
  15. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Taxan Paclitaxel ist.
  16. Verwendung eines Taxans und von Vitamin E-TPGS zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines auf Taxan ansprechenden Krankheitszustands, wobei das Arzneimittel ein Taxan und Vitamin E TPGS umfasst und mindestens eine Komponente aus: (a) PEG-300, Methoxy PEG-350 oder PEG-4600, (b) Dimethylisosorbid (DMI), und (c) einem organischen Lösungsmittel, welches von 40% bis 75% der Zusammensetzung vorhanden ist, oder wobei das Arzneimittel 25 bis 75% Vitamin E TPGS, 25 bis 75% Ethanol, und 0,6 bis 5% Taxan umfasst.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Arzneimittel für intravenöse oder parenterale Verabreichung ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, wobei das Arzneimittel die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 15 ist.
  19. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei der auf Taxan ansprechende Krankheitszustand ausgewählt wird aus Ovarialkrebs, Prostatakrebs, Brustkrebs, malignem Lymphom, Lungenkrebs, Melanom, Kaposi-Sarkom, polycystischer Nierenerkrankung, Morbus Alzheimer, Malaria und Polyarthritis.
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