DE19843968A1

DE19843968A1 - Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE19843968A1
Application number: DE1998143968
Authority: DE
Inventors: Hans Dietl
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-09-24
Filing date: 1998-09-24
Publication date: 2000-04-13
Also published as: AU6194899A; WO2000016770A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung offenbart eine Taxan enthaltende pharmazeutische Zubereitung in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie zumindest ein Taxan, zumindest ein Triglycerid von Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen, 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin und Wasser, jedoch im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, enthält. Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitung angegeben.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung, ein Herstellungsverfahren für diese pharmazeutische Zubereitung und ihre Verwendung zur intravenösen Applikation.

Taxane sind anticancerogene Arzneimittel, die strukturell einen Taxankern besitzen, der aus einem Diterpene-Kohlenstoffgerüst besteht (M. T. Huizing et al.: Cancer Investigation 13, S. 381-404 (1995)).

Seine wichtigsten Vertreter sind Paclitaxel (Taxol) und Docetaxel). Taxane wie z. B. Paclitaxel und Docetaxel werden bei oraler Verabreichung nur sehr schlecht resorbiert und werden daher mittels intravenöser Infusion verabreicht.

Taxane sind nur wenig wasserlöslich. Dies führt zu ernsthaften Problemen in der Anwendung von Taxanen, da eine einfache wasserlösliche pharmazeutische Zubereitung nicht möglicht ist. Die bisher verwendeten pharmazeutischen Formulierungen zur intravenösen Anwendung von Taxanen enthalten als Lösungsmittel große Mengen an nicht-ionischen Emulgatoren wie z. B. Polyoxyethylen-Rizinusöl, Polysorbat sowie Alkohol.

So enthält beispielsweise eine handelsübliche Formulierung in einem Milliliter nur 6 mg Paclitaxel, aber 520 mg Polyoxyethylen-Rizinusöl und 450 mg Äthylenalkohol.

Eine andere pharmazeutische Formulierung enthält in einem Milliliter 20 mg Docetaxel, gelöst in dem nicht-ionischen Emulgator Polysorbat 80.

Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen sind mit zahlreichen schwerwiegenden Nachteilen verbunden, da bei der Verabreichung der pharmazeutisch wirksamen Mengen von Taxanen in Höhe von ca. 250-500 mg pro Anwendung ca. 20-40 g der nicht-ionischen Emulgatoren verabreicht werden.

Die Formulierungen bereiten Probleme mit der Handhabung, da sie vor der Anwendung mit anderen Infusionslösungen wie z. B. Kochsalz, Glukose verdünnt werden müssen. Dies führt zu Problemen mit der Stabilität (Ausfällung des Wirkstoffs). Außerdem müssen Filtersysteme verwendet werden. Kunststoffbehältnisse dürfen nicht verwendet werden.

Noch schwerwiegender sind die Probleme aufgrund von Nebenwirkungen der verwendeten nicht-ionischen Lösungsmittel. Da diese schwere anaphylaktische Schocks auslösen können, ist vor der Anwendung eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antibistaminika und H₂- Antagonisten notwendig. Die Lösungsmittel sind außerdem nephrotoxisch, zelltoxisch und kardiotoxisch. Sie haben zudem einen ungünstigen Einfluß auf die Pharmakokinetik und die Verteilung von Taxanen im Organismus. Wahrscheinlich verringern die verwendeten Lösungsmittel sogar die klinische Wirksamkeit der Taxane.

Da die für Taxane verwendeten Lösungsmittel einen entscheidenden Anteil an den Nebenwirkungen der Taxane bzw. ihrer Wirksamkeit haben, ist die Entwicklung alternativer, verbesserter Darreichungsformen, die insbesondere keine oder nur geringe Mengen an nicht-ionischen Emulgatoren enthalten sollen, von entscheidender Bedeutung und eine pharmazeutische Herausforderung (vgl. dazu: J. M. Meerum Terwogt et al.: Alternative formulation of paclitaxel. Cancer Treatment Reviews 23, 87-89 (1997) sowie J. D. Adams et al.: Taxol: A History of Pharmaceutical Development and Current Pharmaceutical Concerns. Monogr. Natl. Cancer Invest. 15, 141-147 (1993); J. D. Jonkman-de Vries et al.: Pharmaceutical Development of (Investigational) Anticancer Agents for Parenteral Use - A Review. Drug Develop. Indust. Pharmacy 22, 475 (1996).

Im folgenden werden die wichtigsten alternativen Darreichungsformen von Taxanen kurz beschrieben. Keine dieser Darreichungsformen steht jedoch bisher als zugelassenes Arzneimittel zur Verfügung.

Wasserlösliche Vorstufen (Pro-Drugs)

Es wird versucht, durch chemische Veränderungen im Molekül die Taxane wasserlöslich zu machen. Dies ist schwierig und äußerst aufwendig. Zudem können die Eigenschaften der Taxane in ungünstiger Weise verändert werden. Da es sich um neue Stoffe handelt, ist außerdem eine vollständige Neuentwicklung des Arzneimittels notwendig.

Co-Lösungsmittel

Paclitaxel löst sich in Lösungsmitteln wie Ethanol, Dimethylsulfoxid oder Polyethylenglykol 400 (PEG 400). Bei der notwendigen Verdünnung zur Infusion fallen die Taxane jedoch sowohl in der Infusionslösung wie im Blut wieder aus und verlieren zudem an Wirksamkeit (J. M. Meerum Terwogt et al.: Canc. Treatment Rev. 23, 87-95 (1997) , sowie J. D. Adam et al.: Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993)).

Komplexe mit Cyclodextrinen

Durch Komplexierung mit Cyclodextrinen kann die Löslichkeit von Taxanen erhöht werden (U.S. Sharma et al.: Am. Chem. Soc. Am. Pharm. Ass. 84, 1223-1230 (1995)). Die Lösungen werden jedoch viskos und enthalten feste Teilchen. Zudem ist die Löslichkeit nicht hoch genug, um eine ausreichende Menge an Wirkstoff zu verabreichen.

Liposome und Mizellen

Liposome sind Trägersysteme, die aus einer oder mehreren fettähnlichen Membranen bestehen, welche eine wäßrige Phase einschließen. Diese Trägersysteme können fettlösliche Substanzen in die Membranen aufnehmen und ermöglichen so eine intravenöse Anwendung. Mit Texanen, insbesondere Paclitaxel, wurden zahlreiche liposomale Darreichungsformen entwickelt (vgl. dazu: J. Meerum Terwogt et al.: Cancer Treatment Review 23, 83-87 (1997)).

Liposomen sind jedoch äußerst wärme- und hitzeempfindlich. Sie können daher nicht hitzesterilisiert werden, wie dies für Infusionslösungen gefordert wird. Sie sind auch bei der Lagerung instabil. In den notwendigen größeren Mengen sind sie nur mit großem Aufwand steril herzustellen. Keine der zahlreichen entwickelten liposomalen Formen wurde daher bisher zur Produktionsreife entwickelt.

Mizellen, z. B. aus Gallensalzen und Phospholipiden wurden mit Paclitaxel beladen und dann daraus Liposome hergestellt. Solche Mizellen sind instabil, die Sterilisierung ist schwierig und eine Herstellung in größerem Maßstab sehr kompliziert.

Fettemulsionen

Im Gegensatz zu Liposomen bestehen Fettemulsionen aus einer Öl-in-Wasser-Emulsion, wobei das Öl zur Stabilisierung mit einem oder mehreren Emulgatoren umgeben ist. Die Art der Herstellung sowie das verwendete Öl und die eingesetzten Emulgatoren sind entscheidend für die Qualität von Fettemulsionen, da zahlreiche Emulgatoren, insbesondere die häufig verwendeten nicht-ionischen Emulgatoren, toxisch sind und bei Fettemulsionen die Größe der Fettpartikel im allgemeinen unter 5 Mikron, am besten unter 1,5 Mikron liegen soll (P.K.-Hansrani et al.: J. Parent. Sci. Technol. 4, 145-150 (1983)).

Die Verwendung von Fettemulsionen zur Erhöhung der Löslichkeit und Stabilität von Taxanen erscheint zunächst prinzipiell möglich. In Fettemulsionen wird meist Sojaöl als Fett verwendet. Nach J. M. Meerum Terwogt et al. (Cancer Treatment Review 23, 87-95 (1997)), sowie J. D. Adams et al. (Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993)) ist die Verwendung von Sojaöl nicht möglich, da sich Taxane in Sojaöl nicht ausreichend lösen. So wird die Löslichkeit von Paclitaxel in Sojaöl mit nur 0,3 mg/ml angegeben.

Es wird daher festgestellt, daß bei Taxanen die Verwendung einfacher Öl-in-Wasser- Emulsionen wie z. B. die handelsüblichen Emulsionen mit Sojaöl, Intralipid, nicht möglich ist. Sojaöl ist ein Triglycerid, das Fettsäuren mit 16-18 Kohlenstoffatomen enthält, wie Palmitinsäure, Linolensäure, Linolsäure und Ölsäure.

Daher wurde versucht, Fettemulsionen mit Taxanen durch Verwendung besonderer Trägerstoffe und Emulgatoren herzustellen.

B. D. Tarr et al. (Pharmaceutical Res. 4, 162-165 (1987)) beschreiben eine Emulsion, die neben Wasser 1% Paclitaxel, 50% Triacetin, 2,0% Ölsäureethylester, 1,5% Pluronic F 68 und 1,5% Sojalecithin enthält. Obwohl die Emulsion nicht hitzesterilisiert wurde, stieg bei der Lagerung die durchschnittliche Partikelgröße von anfangs 1 Mikron schon nach 2 Monaten auf 4 Mikron an und nach 6 Monaten waren 2 Phasen zu beobachten, das heißt es war keine Emulsion mehr vorhanden. Die Emulsion selbst erwies sich als toxisch und die Formulierung zeigte keine Antitumor-Aktivität mehr. Der Bestandteil Pluronic F 68 ist zudem ein synthetischer nicht-ionischer Emulgator mit toxischen Wirkungen.

B. Lundberg (J. Pharm. Parmacol. 49, 16-21(1997)) beschreibt die Herstellung einer Fettemulsion als Träger für Arzneimittel unter anderem für Paclitaxel. Dabei wurde Triolein (Glyceroltrioleat), das Triglycerid der Ölsäure, als Träger verwendet, als Emulgatoren wurden Dipalmitoyl-Phosphatidylcholin in Kombination mit dem nicht-ionischen Emulgator Polysorbat 80 eingesetzt. Zusätzlich mußte zur Erhöhung der Löslichkeit und zur Stabilisierung noch Polyethylenglykol verwendet werden.

Die Emulsion kann nicht hitzesterilisiert werden, sondern muß durch aufwendige Dialyseverfahren gereinigt werden. Die Emulsion mußte in lypholysiertem Zustand gelagert werden. Sie ist erst nach dem Verdünnen mit Infusionslösungen wie Kochsalz- oder Glukoselösung einsetzbar. Die Emulsion enthält unphysiologische, toxische Emulgatoren wie Polysorbat 80 und unphysiologische Substanzen wie Polyethylenglykol. Dipalmityol- Phosphatidiylcholin ist extrem teuer. Die Partikelgröße ist zudem mit 20-40 Mikron zu groß. Die Herstellung ist kompliziert und extrem aufwendig. B. Lundberg stellt außerdem fest, daß sowohl die Verwendung von Triacetin und Tributyrin eine instabile Emulsion ergibt, während Tricaproin und Tricaprylin vergleichbar mit Triolein in der schlechten Löslichkeit von Paclitaxel und in der Emulsionsbildung sind. Es wird festgestellt, daß die Löslichkeit von Paclitaxel in Triolein und in Sojaöl mit ca. 0,3 mg/ml zu gering ist, um Sojaöl oder die handelsübliche Fettemulsion Intralipid als Träger für Paclitaxel zu verwenden.

Die Formulierung und Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen von Taxanen zur intravenösen Infusion ist daher ein schwerwiegendes Problem (B. Lundberg, J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997)). Stabile und sterile Darreichungsformen, die zudem auch noch im technischen Maßstab hergestellt werden können und die keine unphysiologischen, nebenwirkungsreichen Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren beinhalten, stehen bisher nicht zur Verfügung. Zudem gibt es keine Darreichungsform, die ohne vorheriges Verdünnen mit Infusionslösungen infundiert werden können.

Obwohl die beschriebenen Probleme seit mehr als zehn Jahren bekannt sind und daher seit langem daran gearbeitet wird, ist es bisher trotz aller Anstrengungen nicht gelungen, eine geeignete Infusionslösung zur intravenösen Anwendung für Taxane zu entwickeln. Insbesondere konnte keine Taxane enthaltende Fettemulsion zur Verfügung gestellt werden.

Zusammenfassung der Erfindung

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher eine Taxane enthaltende pharmazeutische Darreichungsform in Form einer Öl-in- Wasser-Emulsion, die zur intravenösen Anwendung geeignet ist.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungform enthält im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, beispielsweise Polyoxyethylen-Rizinusöl, hydriertes Polyoxyethylen- Rizinusöl, Polysorbate, Pluronic usw. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind auch keine halbsynthetischen oder natürlicherweise vorkommende nicht-ionische Emulgatoren, die toxische Nebenwirkungen besitzen, enthalten. Die Zusammensetzung der Erfindung ist im Anspruch 1 näher gekennzeichnet.

Die Nachteile der bisher verwendeten Darreichungsformen werden z. B. vermieden durch die Herstellung einer Taxane enthaltenden Infusionslösung, in welcher die Taxane in einer therapeutisch wirksamen Menge enthalten sind, in einer Emulsion, bestehend aus Triglyceriden von Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4-20 Kohlenstoffatomen, 3-sn-Phosphatidylcholin und Wasser.

Neben der Abwesenheit von synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren hat die erfindungsgemäße Darreichungsform weitere Vorteile, da sie einfach zu handhaben ist, in größeren Mengen industriell in steriler Form herzustellen ist und eine ausgezeichnete Stabilität besitzt.

Der Ausdruck "im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren" bedeutet, daß geringe Mengen an synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren vorliegen können, sofern diese keine nachteiligen Wirkungen auf den Patienten entfalten. Synthetische nicht-ionische Emulgatoren können in einer Menge von < 5 g/l, bevorzugt < 1 g/l, bevorzugter < 0,5 g/l und weiterhin bevorzugt < 0,3g/l vorliegen. Insbesondere bevorzugt enthält die Formulierung keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, weiterhin bevorzugt keine anderen nicht- ionischen Emulgatoren mit schädlichen Nebenwirkungen.

Das Phosphatidylethanolamin kann in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung in einer Menge von 0,01 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,01-2 Gew.-%, bevorzugter 0,05-2 Gew.-%, vorliegen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Bei der erfindungsgemäßen Darreichungsform handelt es sich um eine Fettemulsion zur intravenösen Anwendung, die Taxane, Triglyceride mit 2-22 Kohlenstoffatomen, 3-sn- Phospatidylcholin und Wasser enthält.

Zusätzlich kann die Darreichungsform noch Phosphatidylethanolamin, Alkalisalze freier Fettsäuren sowie Substanzen enthalten, welche die Emulsion blutisoton machen wie z. B. Glycerin und/oder Sorbit und/oder Xylit.

Fettemulsionen zur parenteralen Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt (Vgl. dazu: DE-PS 112 49 454, GP-PS 2 406 621, DE-OS 37 21 137, EP 071 995, DE-OS 30 32 300, US 5 589 508).

Diese Fettemulsionen sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, in denen die Partikelgröße der Tröpfchen weniger als 5 Mikro beträgt, so daß die Emulsionen ohne das Risiko des Auftretens von Embolien infundiert werden können.

Auch Fettemulsionen, die Arzneimittel, z. B. Cyclosporine enthalten, sind bekannt. (Vgl. dazu: US 55 27 537, US 5 622 714).

Die verwendeten Öle sind beispielsweise Sojaöl, Distelöl, Olivenöl, Fischöle und mittelkettige Triglyceride. Als Emulgatoren werden Phosphatidylcholine aus Eilecithin bzw. Sojalecithin verwendet. Die Öle werden mit den Emulgatoren emulgiert, bis eine Partikelgröße der Fettpartikel von kleiner als 5 Mikron enthalten wird.

Wie vorher beschrieben, wird seit mehr als zehn Jahren vergeblich versucht, Taxane enthaltende Fettemulsionen herzustellen bzw. Taxane enthaltende Fettemulsionen ohne die Verwendung nicht-ionischer Emulgatoren herzustellen.

Außerdem wurde bisher festgestellt, daß sich Taxane, z. B. Paclitaxel in Triglyceriden von Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 6-18 Kohlenstoffatomen nicht ausreichend lösen, um therapeutisch wirksame Konzentrationen zu erreichen. In Tributyrin (Fettsäure mit 4 Kohlenstoffatomen) ergab sich zwar eine etwas höhere Löslichkeit, aber trotz Verwendung nicht-ionischer Emulgatoren konnte keine stabile Emulsion hergestellt werden (B. D. Tarr et al.: Pharmaceutical Research 4, 162-165 (1987); B. Lundberg: J. Pharm. Sci. 83, 72-75 (1994)): Int. Journ. Pharmaceutics 134, 119-127 (1996); J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997))

Überraschenderweise wurde entsprechend der Erfindung gefunden, daß es sehr wohl möglich ist, eine intravenös anwendbare Darreichungsform mit Taxanen herzustellen, die keine nicht-ionischen Emulgatoren enthält, in Form einer Taxane enthaltenden Emulsion, die aus Triglyceriden von Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 4-20 Kohlenstoffatomen, 3-sn-Phosphatidylcholin und Wasser besteht.

Es ist dabei entscheidend, daß die Taxane zuerst in dem verwendeten Triglycerid und/oder Triglyceridgemisch gelöst werden und anschließend unter Verwendung von 3-sn-Phosphatidylcholin emulgiert werden zu einer Emulsion, deren Fettpartikel überwiegend kleiner als 5 Mikron sind.

Als Taxane werden bevorzugt Paclitaxel und Docetaxel verwendet.

Die Triglyceride enthalten Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen.

So können beispielsweise die Triglyceride folgender Fettsäuren eingesetzt werden:

Bezeichnung
Fettsäure - Anzahl der Kohlenstoffatome
Triacetin	2
Tributyrin	4
Tricaproin	6
Tricaprylin	8
Tricaprin	10
Trilaurin	12
Trimyristin	14
Tripalmitin	16
Tristearin	18
Triolein	18
Trilinolein	18
Trieicosapentain	20
Tridocosahexain	22

Es können auch Gemische dieser Triglyceride verwendet werden und/oder natürlich vorkommende und/oder raffinierte und/oder umgeesterte Triglyceride natürlicher Öle wie mittelkettige Triglyceride (MCT-Öle), Sojaöl, Distelöl, Oliven, Fischöl etc. und/oder Gemische dieser Triglyceride.

Auch Triglyceride hydrierter Fettsäuren sind verwendbar.

Bevorzugt sind Triglyceride und/oder Triglyceridgemische von Fettsäuren mit 4-20 Kohlenstoffatomen.

Es sei darauf hingewiesen, daß Tributyrin selbst antikanzerogen wirkt, und die Wirkung von Taxanen synergistisch erhöhen kann.

Als Grundstoffe für 3-sn-Phosphatidylcholin kommen bevorzugt Eilecithine und Sojalecithine in Frage.

Lecithine mit einem Gehalt an 3-sn-Phosphatidylcholin von mehr als 60% sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Eilecithin mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin von 60 bis 90%.

Das 3-sn-Phosphatidylcholin kann auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Die verwendeten Lecithine können neben 3-sn-Phosphatidylcholin auch Phosphatidylethanolamin enthalten.

Falls notwendig, kann auch ein Alkalisalz einer Fettsäure mit 4-24 Kohlenstoffatomen enthalten sein, um den pH-Wert der Emulsion auf 5-9 einzustellen und die Emulgierung und Homogenisierung zu erleichtern. Bevorzugt sind dabei Fettsäuren mit 12-22 Kohlenstoffatomen, insbesondere sind bevorzugt Fettsäuren mit 16-20 Kohlenstoffatomen. Das Alkalisalz einer Fettsäure kann auch in situ durch Zugabe eines Alkalihydroxids in ein Gemisch, das eine Fettsäure enthält, hergestellt werden. Die Natrium- oder Kaliumsalze von Palmitinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure sind besonders bevorzugt. Die Konzentration der Triglyceride in der erfindungsgemäßen Darreichungsform beträgt 1-60%. Bevorzugt sind Konzentrationen von 3-40%.

Die Konzentrationen des verwendeten Emulgators in Form von Eilecithin und/oder Sojalecithin betragen 0,2-4%, bevorzugt sind Konzentrationen von 0,4-2,5%, wobei die Konzentration des Emulgators von der Konzentration der Triglyceride abhängt. Falls eingesetzt, betragen die Konzentrationen der Alkalisalze der Fettsäuren im allgemeinen 0,01-0,2%, bevorzugt 0,02-0,1 Gew.-%.

Die verwendeten Taxane sollen in therapeutisch wirksamen Konzentrationen vorhanden sein. Im allgemeinen betragen diese Konzentrationen 0,01-0,3% (0,1-3 mg/ml). Um eine blutisotone Emulsion zu erhalten, können bekannte isotonisierende Substanzen wie z. B. Glycerin, Glukose, Fruktose, Sorbit, Xylit in den entsprechenden Konzentrationen enthalten sein, wobei Glycerin bevorzugt ist.

Zusätzlich kann die pharmazeutische Darreichungsform Vitamin E enthalten in der Form von Tocopherol oder pharmazeutisch verträglichen Tocopherolestern, um als stabilisierendes Antioxidans zu wirken. Die verwendeten Konzentrationen betragen cirka 0,15 bis 1,5 Gew.-%, abhängig von Art und Gehalt der verwendeten Triglyceride und Emulgatoren.

Die Partikelgröße der Fettpartikel in der Öl-in-Wasser-Emulsion ist möglichst kleiner als 5 Mikron. Mindestens 97% der Partikel sollen kleiner als 5 Mikron sein. Im allgemeinen beträgt die Partikelgröße im Durchschnitt 0,1-1 Mikron, bevorzugt zwischen 0,2-0,6 Mikron.

Da nicht alle Fettpartikel gleich groß sind, ergeben sich typische Verteilungen der Partikel, z. B:

Partikelgröße
Anzahl der Partikel
< 0,2 Mikron	34%
0,2-0,5 Mikron	43%
0,5-0,9 Mikron	14%
0,9-1,2 Mikron	6%
1,2-1,9 Mikron	2%
1,9-2,2 Mikron	weniger als 1%
2,2-2,5 Mikron	weniger als 1%
2,5-3,2 Mikron	weniger als 1%
< 3,2 Mikron	weniger als 1%

Mögliche geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsformen als Emulsionen haben beispielsweise folgende Zusammensetzung:

Tributyrin	10 g / 100 ml
Glycerin (zur Isotonisierung)	2,5 g / 100 ml
Eilecithin	1,2 g / 100 ml
Natriumoleat	40 mg / 100 ml
Paclitaxel	100 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke)	ad 100 ml

oder:

Mittelkettige Triglyceride	10 g / 100 ml
bestehend vorwiegend aus Capryl- und Caprinsäure@	Glycerin	2,5 g / 100 ml
Eilecithin, enthaltend ca. 80%	1,5 g / 100 ml
3-sn-Phosphatidylcholin@	Kaliumoleat	50 mg / 100 ml
Paclitaxel	100 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke)	ad 100 ml

oder:

Tributyrin	5 g / 100 ml
Tricaproin	5 g / 100 ml
Mittelkettige Triglyceride (vorwiegend Fettsäuren mit 8 und 10 Kohlenstoffatomen)	5 g / 100 ml
Glycerin	2,5 mg / 100 ml
Eilecithin	0,8 g / 100 ml
Docotaxel	40 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke)	ad 100 ml

oder:

Mittelkettige Triglyceride	10 g / 100 ml
Sojaöl	10 g / 100 ml
Glycerin	2,5 mg / 100 ml
Eilecithin	1,2 g / 100 ml
Natriumoleat	50 mg / 100 ml
Paclitaxel	100 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke)	ad 100 ml

oder:

Tributyrin	4 g / 100 ml
Mittelkettige Triglyceride	5 g / 100 ml
Sojaöl	5 g / 100 ml
Eilecithin	1,2 g / 100 ml
Glycerin	2,5 g / 100 ml
Natriumoleat	50 mg /100 ml
Paclitaxel	120 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke)	ad 100 ml

oder:

Tributyrin	2 g / 100 ml
Mittelkettige Triglyceride	10 g / 100 ml
Fischöl	5 g / 100 ml
Eilecithin	1,5 g / 100 ml
Glycerin	2,5 g / 100 ml
Kaliumoleat	0,6 g / 100 ml
Paclitaxel	80 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke)	ad 100 ml

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen wird im allgemeinen wie im folgenden beschrieben verfahren.

Lösen des(r) Taxans(e) im Triglycerid

Es wurde beschrieben (B. D. Tarr et al.: Pharmaceutical Research 4, 162-162 (1987); J.D. Adams et al.: Monogr. Natl. Cancer Inst. 15, 141-147 (1993); B. Lundberg: J. Pharm. Pharmacol. 49, 16-21 (1997)), daß sich Taxane nicht ausreichend in Triglyceriden lösen, um damit Emulsionen mit therapeutisch wirksamen Konzentrationen herzustellen.

Als Löslichkeit in Triglyceriden mit 6-8 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise für Paclitaxel 0,3 mg/ml angegeben.

Desweiteren wurde beschrieben, daß mit Tributyrin keine stabilen Emulsionen mit kleiner Partikelgröße herzustellen sind.

Überraschenderweise wurde nun erfindungsgemäß gefunden, daß es möglich ist, in Triglyceriden, die Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4-20 Kohlenstoffatome enthalten, eine ausreichende Menge an Taxanen zu lösen, um therapeutisch wirksame Konzentrationen dieser Taxane zu erhalten und pharmazeutisch verträgliche und wirksame Emulsionen herzustellen.

Um Taxane in den notwendigen Konzentrationen zu lösen, werden die Taxane in die gewünschten Triglyceride, bzw. Mischungen aus verschiedenen Triglyceriden gegeben und das Gemisch, gegebenenfalls unter Rühren erhitzt, bis sich das Taxan gelöst hat. Alternativ wird das Taxan, gegebenenfalls unter Rühren, in das bereits erwärmte oder erhitzte Triglycerid bzw. Gemisch aus Triglyceriden gegeben. Dabei sollte das Triglycerid nicht über den Schmelzpunkt des Taxans, der beispielsweise bei Paclitaxel bei ca. 210°C liegt, erhitzt werden.

Je niedriger die Anzahl der Kohlenstoffatome der Fettsäuren im jeweils verwendeten Triglycerid ist, desto leichter löst sich das Taxan beim Erhitzen. So läßt sich Paclitaxel schon bei 60-90°C in Tributyrin lösen, während es zum Lösen in Tricaprylin und/oder Tricaprin vorteilhaft ist, auf ca. 110-130°C zu erhitzen.

Auch der Siedepunkt des oder der verwendeten Triglyceride, der beispielsweise für Tributyrin bei ca. 130°C liegt, sollte beim Lösen des(r) Taxans(e) nicht überschritten werden. Im allgemeinen werden die Wirkstoffe unter Rühren bei Temperaturen zwischen 60°C und 160°C gelöst, wobei die benötigte Temperatur abhängig ist von der Anzahl der Kohlenstoffatome der in den Triglyceriden enthaltenen Fettsäuren.

Je höher die Anzahl der Kohlenstoffatome, desto höher die zum Lösen verwendete Temperatur. In Tributyrin läßt sich beispielsweise Paclitaxel bei ca. 60-100°C gut lösen.

Der Lösungsvorgang erfolgt am besten unter Ausschluß von Sauerstoff, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, um Zersetzungen infolge von Oxidationsvorgängen zu vermeiden. Es ist vorteilhaft, während des gesamten Herstellungsvorgangs auf Abwesenheit von Sauerstoff zu achten. Es ist auch möglich, das verwendete Taxan zuerst in einem Triglycerid von Fettsäuren mit wenig Kohlenstoffatomen, z. B. Tributyrin bei relativ niedrigen Temperaturen, beispielsweise 70-100°C zu lösen und dann weitere Triglyceride zuzugeben.

Durch das Lösen in der Hitze lassen sich problemlos therapeutisch relevante Konzentrationen der Taxane in den Triglyceriden erreichen.

Konzentration Paclitaxel/g
Lösungsmittel
mind. 40 mg/g	Tributyrin
mind. 20 mg/g	Tricaproin
mind. 15 mg/g	Tricaprylin
mind. 15 mg/g	Mittelkettige Triglyceride (C₆-C₁₂, vorwiegend C₈-C₁₀)
mind. 4 mg/g	Sojaöl
mind. 8 mg/g	MCT-Öl/Sojaöl (im Verhältnis 1 : 1)

Die gelösten Mengen sind ausreichend, um die gewünschten therapeutisch wirksamen Konzentrationen in der erfindungsgemäßen Emulsion zu erreichen.

Nach dem Abkühlen der Triglyceride bzw. Öle mit den darin gelösten Taxanen zeigt sich überraschenderweise, daß die Taxane auch bei Zimmertemperatur problemlos in Lösung bleiben und nicht ausfallen. Die bisherigen Feststellungen, daß sich Taxane in Triglyceriden und/oder Ölen nicht ausreichend lösen, um therapeutische Konzentrationen zu erreichen, ist daher nicht zutreffend.

Die auf 20-60°C abgekühlten Taxane enthaltenden Triglyceride werden filtriert, um evtl. vorhandene Partikel zu entfernen.

Herstellung der Emulsion

Aus einer Mischung, bestehend aus 3-sn-Phosphatidylcholin (z. B. aus Eilecithin), Natriumoleat, Glycerin und Wasser wird durch Rühren mit einem Ultra-Turrax eine Rohemulsion, hergestellt bei einer Temperatur von ca. 40-70°C. In diese Rohemulsion wird nun die Taxane enthaltende Triglyceridlösung und Wasser gegeben, der pH-Wert gegebenenfalls durch Zugabe von Alkalisalzen von Fettsäuren auf 5-9 eingestellt, bevorzugt auf 6-8.

Das Gemisch, welches nun Taxane, Triglyceride, 3-sn-Phosphatidylcholin, Wasser, ein Isotonisierungsmittel, wie z. B. Glycerin und gegebenenfalls Alkalisalze von Fettsäuren enthält, wird durch Rühren mit einem Ultra-Turrax homogenisiert, wodurch eine Rohemulsion enthalten wird. Die Mischung wird durch Zugabe von Wasser so eingestellt, daß der Triglyceridgehalt 1-60 Gew.-% beträgt.

Die Rohemulsion wird nun in einem Hochdruckhomogenisator mit drei Kolben bei Drücken zwischen 100-700 bar, bevorzugt zwischen 300-600 bar, gegebenenfalls mehrfach, homogenisiert, bis eine Emulsion vorliegt, in der die Partikelgröße von mindestens 97% aller Fettpartikel unter 5 Mikron, bevorzugt unter 1,5 Mikron liegt.

Danach wird die Emulsion mit Wasser auf die gewünschte Konzentration verdünnt und in Ampullen oder Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert. Bevorzugt ist dabei die Sterilisation in einem sog. Rotationsautoklaven, in dem die Behältnisse während der Sterilisation über Kopf rotiert werden. Dies führt zu einem besseren Hitzetransfer in den Behältnissen. Dadurch wird die Aufheizphase und Abkühlphase verkürzt und das Risiko einer Schädigung des Inhalts der Behältnisse verringert. Es ist vorteilhaft, den gesamten Herstellungsvorgang unter Ausschluß von Sauerstoff durchzuführen.

Die folgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform und das Verfahren zu ihrer Herstellung im einzelnen. Die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt.

Beispiel 1 Herstellung einer Emulsion mit Paclitaxel MCT-Öl und Sojaöl

1000 mg Paclitaxel werden unter Rühren in 200 g eines Triglycerid-Gemisches gegeben, das aus MCT-Öl (mittelkettige Triglyceride) mit vorwiegend Fettsäuren mit 8 und 10 Kohlenstoffatomen und Sojaöl im Verhältnis 1 : 1 besteht. Das Gemisch wird unter Rühren und Begasen mit Stickstoff auf ca. 110-135°C erhitzt, bis eine weitgehend klare Lösung erhalten wird.

Alternativ kann das Paclitaxel (1000 mg) zunächst in 100 mg MCT-Öl bei ca. 110-135°C gelöst werden und erst danach Sojaöl, erhitzt auf ca. 120°C, zugegeben werden. Man läßt auf ca. 40-80°C abkühlen und filtriert durch ein fettresistentes Entkeimungsfilter mit einer Porengröße von ca. 50 Mikron.

In ein weiteres Gefäß werden nun 25 g Glycerin gegeben sowie 200 ml Wasser und mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt weniger als 0,5 mg/l beträgt. Nun werden 12 g Eilecithin (Jodzahl 60-70) mit einem Gehalt an 3-sn-Phosphatidylcholin von ca. 80% und ca. 12% Phosphatidylethanolamin zugegeben und 0,4 g Natriumoleat. Durch starkes Rühren mit einem Ultra-Turrax wird bei einer Temperatur von ca. 40-60°C eine Rohemulsion hergestellt. Nun wird die das Paclitaxel enhaltende Triglycerid-Lösung zugegeben und weitere 10 Minuten mit einem Ultra-Turrax stark gerührt. Der pH-Wert wird überprüft und sollte zwischen 5 und 9 liegen, bevorzugt zwischen 6-8, insbesondere bevorzugt zwischen 6,5 und 7,5.

Die erhaltene Rohemulsion wird durch ein fettresistentes Edelstahlfilter (Porengröße zwischen 5-50 Mikron) filtriert und anschließend mit einem 2-Stufen-Hochdruck- Homogenisator mit drei Kolben homogenisiert bei Drücken zwischen 100-600 bar. Der Vorgang der Homogenisierung wird so oft wiederholt, bis die gewünschte Partikelgröße erreicht ist. Weniger als 1% der Partikel sollten größer als 4 Mikron sein. Im Mittel beträgt der Durchmesser der Partikel 0,2-0,6 Mikron.

Um eine gut anwendbare Partikelgröße zu erreichen, ist es im allgemeinen nötig, den Vorgang der Homogenisierung ca. 3-6mal zu wiederholen. Nach jedem Homogenisierungsvorgang sollte die Emulsion auf 30-60°C abgekühlt werden. Die Emulsion wird nun in 560 ml sauerstofffreies Wasser für Injektionszwecke gegeben. Es wird nochmals mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/l liegt.

Vor der Abfüllung in 250 ml Glasflaschen wird durch ein Edelstahlfilter mit einer mittleren Porengröße von 5 Mikron filtriert. Der Filtrationsdruck sollte dabei 0,2 bar nicht übersteigen, um ein Brechen der Emulsion zu verhindern.

Die Partikelgröße und die Partikelverteilung können beispielsweise mittels Mikroskop oder Coulter Counter bestimmt werden.

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
< 0,2 Mikron	34%
0,2-0,5 Mikron	43%
0,5-0,9 Mikron	14%
0,9-1,2 Mikron	6%
1,2-1,9 Mikron	2%
1,9-2,2 Mikron	unter 1%
2,2-2,5 Mikron	unter 1%
2,5-3,2 Mikron	unter 1%
< 3,2 Mikron	unter 1%

Die Emulsion wird in 250 ml-Glasflaschen abgefüllt. Die Flaschen werden vor der Abfüllung mit Stickstoff begast. Dabei ist es vorteilhaft, den verwendeten Stickstoff auf minus 20-30°C abzukühlen, damit der Stickstoff leichter auf den Boden der Flasche sinkt. Auch während des Abfüllvorgangs sollten die Flaschen weiterhin mit Stickstoff begast werden.

Die erhaltene Emulsion wird hitzesterilisiert bei 121°C für 20 Minuten. Vorteilhaft wird dabei ein sogenannter Rotationsautoklav verwendet, in dem die Flaschen während der Sterilisation über Kopf rotieren. Dadurch wird die zum Abfüllen und Abkühlen notwendige Zeit vermindert und vermieden, daß sich die Partikelgröße ändert.

Die Partikelgröße nach der Sterilisation ist wie folgt:

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
< 0,2 Mikron	25%
0,2-0,5 Mikron	46%
0,5-0,9 Mikron	19%
0,9-1,2 Mikron	6%
1,2-1,5 Mikron	2%
1,5-1,9 Mikron	unter 1%
2,2-2,2 Mikron	unter 1%
2,5-3,2 Mikron	unter 1%
< 3,2 Mikron	0%

Die Sterilisation führt daher zu keiner wesentlichen Veränderung der Partikelgröße und Partikelverteilung. Die Emulsion ist stabil. Nach einjähriger Lagerung bei Raumtemperatur zeigt sich keine wesentliche Änderung der Partikelgröße und Partikelverteilung. Man erhält eine stabile Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml:

Paclitaxel	100 mg
Sojaöl plus MCT-Öl	20 g
Eilecithin	1,2 g
Glycerin	2,5 g
Natriumoleat	40 mg
sowie Wasser	ad 100 ml

250 bis 250 ml der Emulsion können nun langsam über 3-10 Stunden infundiert werden, wo eine therapeutisch wirksame Menge an Paclitaxel zugeführt wird.

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei statt Paclitaxel jetzt 800 mg Docetaxel eingesetzt werden. Man erhält eine pharmazeutische Darreichungsform mit der folgenden Zusammensetzung pro 100 ml:

Docetaxel	80 mg
Sojaöl	10 g
MCT-Öl	10 g
Eilecithin	1,2 g
Glycerin	2,5 g
Natriumoleat	40 mg
Wasser	ad 100 ml

Beispiel 3

60 g Tributyrin werden unter Rühren auf ca. 70-90°C erwärmt unter Stickstoff. Es werden 1000 mg Paclitaxel zugegeben und weiter bei 70-90° gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Man läßt auf ca. 30-60°C abkühlen. Die weitere Herstellung erfolgt analog dem Beispiel 1.

Es wird eine erfindungsgemäße Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml erhalten:

Paclitaxel	100 mg
Tributyrin	6,0 g
Eilecithin	1,2 g
Glycerin	2,5 g
Natriumoleat	40 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 100 ml

Beispiel 4

30 g Tributyrin und 70 g MCT-Öl (mit vorwiegend Fettsäuren mit 8 und 10 Kohlenstoffatomen, nämlich Capryl- und Caprinsäure) werden auf ca. 110-130°C unter Rühren erwärmt und 800 mg Paclitaxel unter Rühren zugegeben, bis eine klare Lösung entsteht. Man läßt auf 30-60°C abkühlen und verfährt in der weiteren Herstellung analog Beispiel 1, wobei jedoch das Eilecithin durch Sojalecithin mit einem Gehalt an 3-sn- Phosphatidylcholin von ca. 70-80% ersetzt wird. Statt Natriumoleat wird Kaliumoleat eingesetzt.

Man erhält eine erfindungsgemäße Emulsion mit der folgenden Zusammensetzung pro 100 ml:

Paclitaxel	80 mg
Tributyrin	3 g
MCT-Öl	7 g
Sojalecithin	1,2 g
Glycerin	2,5 g
Kaliumoleat	40 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 100 ml

Beispiel 5

800 mg Paclitaxel werden unter Rühren bei 120-140°C in 150 g MCT-Öl gelöst. Das verwendete MCT-Öl enthält 65% Caprylsäure (C8) und 32% Caprinsäure als Triglyceride. Daneben sind als Triglyceride noch geringe Mengen an Capronsäure, Laurinsäure und Mysitinsäure enthalten. Es wird analog Beispiel 4 hergestellt, wobei jedoch statt Kaliumoleat Kaliumhydroxid zur pH-Einstellung verwendet wird. Eine erfindungsgemäße Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml wird erhalten.

Paclitaxel	100 mg
MCT-Öl	15 g
Glycerin	2,5 g
Sojalecithin	1,2 g
Wasser für Injektionszwecke	ad 100 ml

Beispiel 6

500 mg Paclitaxel werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre in einem Triglyceridgemisch, bestehend aus 100 g MCT-Öl und 50 g Fischöl mit einem Gehalt an insgesamt 40% Omega-3-Fettsäuren, insbesondere Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure, bei ca. 130-150°C gelöst. Der Sauerstoffgehalt der Triglyceride wurde vorher durch Begasen mit Stickstoff auf unter 0,5 mg/l eingestellt. Zusätzlich wurden 10 mg Vitamin E zugegeben.

Das weitere Herstellungsverfahren erfolgt entsprechend Beispiel 1. Es wird eine erfindungsgemäße Emulsion mit der folgenden Zusammensetzung pro 100 ml erhalten.

Paclitaxel	50 mg
MCT-Öl	10 g
Fischöl	5 g
Glycerin	2,5 g
Eilecithin	1,2 g
Natriumoleat	40 mg
Vitamin E	10 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 100 ml

Claims

1. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion, dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest ein Taxan, zumindest ein Triglycerid von Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen, 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin und Wasser, jedoch im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, enthält.

2. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich pharmazeutisch verträgliche freie Fettsäuren und/oder Alkalisalze freier Fettsäuren enthalten sind.

3. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung als pharmazeutisch verträgliche Öl-in-Wasser- Emulsion zur intravenösen Infusion vorliegt.

4. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikelgröße der Fettpartikel überwiegend kleiner als 5 Mikron ist.

5. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikelgröße der Fettpartikel im Mittel zwischen 0,2 und 1 Mikron beträgt.

6. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Taxane Paclitaxel und/oder Docetaxel eingesetzt werden.

7. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane in einer pharmazeutisch wirksamen und verträglichen Konzentration von 0,1 bis 3 mg/ml, bevorzugt von 0,2 bis 1,5 mg/ml vorliegen.

8. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Triglyceride aus Fettsäuren mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 4-20 Kohlenstoffatomen bestehen.

9. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Triglyceride Tributyrin und/oder Tricaproin und/oder Tricaprylin und/oder Tricaprin und/oder mittelkettige Triglyceride mit vorwiegend Caprylsäure und Caprinsäure und/oder Sojaöle und/oder Olivenöle, und/oder Distelöle und/oder Maiskeimöle und/oder Weizenkeimöle und/oder Sonnenblumenöle und/oder Fischöle und/oder Triolein und/oder Trilinolein enthalten sind.

10. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Triglyceride in einem Anteil von 1 bis 60%, bevorzugt 4-40% des Gesamtgewichtes in der pharmazeutischen Zubereitung vorliegen.

11. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-sn-Phosphatidylcholin in Form von 3-sn-Phosphatidylcholin enthaltenden Substanzen vorliegt und daß vorzugsweise die 3-sn-Phosphatidylcholin enthaltende Substanz Eilecithin und/oder Sojalecithin (Sojaphosphatid) ist.

12. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Eilecithin und/oder Sojalecithin einen Anteil von 60 bis 90 Gew.-% 3-sn-Phosphatidylcholin enthält, wobei Eilecithin besonders bevorzugt ist.

13. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-sn-Phosphatidylcholin teilweise oder vollständig hydriert ist.

14. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an 3-sn-Phosphatidylcholin in der pharmazeutischen Zubereitung 0,2-4 Gew.-%, bevorzugt 0,4-2,5 Gew.-% beträgt und daß der Gehalt an 3-sn- Phosphatidylcholin enthaltenden Substanzen in der pharmazeutischen Zubereitung 0,4-7,0 Gew.-%, bevorzugt 0,6-4 Gew.-% beträgt.

15. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutisch verträgliche freie Fettsäuren gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren und/oder Alkalisalze, bevorzugt mit 6-24 Kohlenstoffatomen, enthalten sind, wobei vorzugsweise als pharmazeutisch verträgliche freie Fettsäuren Ölsäure und/oder Palmitinsäure und/oder Palmitoleinsäure und/oder Linolsäure und/oder Linolensäure und/oder deren Alkalisalze, bevorzugt Kalium- und/oder Natriumsalze verwendet werden.

16. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an freien Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen 0,01-0,2 Gew.-% bevorzugt 0,02-0,1 Gew.-% beträgt.

17. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung zusätzlich Substanzen wie Glycerin und/oder Glukose und/oder Sorbit und/oder Fruktose in einer solchen Menge enthält, um die pharmazeutische Zubereitung blutisoton zu machen.

18. Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung Phosphatidylethanolamin in einer Menge von 0,1-2,0 Gew.-% enthält.

19. Verfahren zur Herstellung der Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane in Triglyceriden von Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4-20 Kohlenstoffatomen gelöst werden und anschließend mit 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin und Wasser in an sich bekannter Weise emulgiert werden.

20. Verfahren zur Herstellung der Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane vor der Emulgierung in den Triglyceriden bei Temperaturen von mehr als 60°C, bevorzugt zwischen 70°C und 150°C, gelöst werden.

21. Verfahren zur Herstellung der Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane in Triglyceriden mit Fettsäuren mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bei Temperaturen zwischen 70 bis 110°C gelöst werden.

22. Verfahren zur Herstellung der Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane in Triglyceriden mit Fettsäuren mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen bei Temperaturen von 100°C und darüber gelöst werden.

23. Verfahren zur Herstellung der Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxane vor der Emulgierung in den Triglyceriden von Fettsäuren mit 2-22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4-20 Kohlenstoffatomen vollständig gelöst und anschließend mit Hilfe von 3-sn-Phosphatidylcholinen und/oder freien Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen in Wasser zu einer Rohemulsion emulgiert werden und das Gemisch anschließend zu einer Emulsion, bevorzugt mit einer Partikelgröße von weniger als 5 µm, insbesondere unter 1,5 Mikron, homogenisiert wird.

24. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Taxanen, Triglyceriden, Phosphatidylcholin und Wasser bereits 0,01-0,15% an freien natürlichen Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen enthält und dieses Gemisch mittels einer Alkalilauge vor der Emulgierung auf einen pH-Wert von 5-10, bevorzugt 7-9, eingestellt wird.

25. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen verwendet werden, um die Emulsion auf einen pH-Wert von 5-10, bevorzugt 7,0-9,0, einzustellen.

26. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung im wesentlichen sauerstofffreie Lösungen verwendet werden.

27. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich pharmazeutisch verträgliche gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren und/oder Alkalisalze der Fettsäuren verwendet werden.

28. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Glycerin und/oder Glukose und/oder Sorbit und/oder Xylit und/oder Fruktose in Mengen verwendet werden, die geeignet sind, die pharmazeutische Zubereitung isotin zu machen.

29. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß durch intensives Rühren zunächst eine Rohemulsion hergestellt wird und anschließend die endgültige Emulgierung in einem Hochdruck-Homogenisator bei Drücken zwischen 100-600 bar erfolgt, wobei vorzugsweise der Hochdruck-Homogenisator mindestens drei Kolben besitzt.

30. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sterilisation der pharmazeutischen Zubereitung durch Hitzesterilisation in einem Rotationsautoklaven erfolgt.

31. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zur intravenösen Applikation, vorzugsweise zur intravenösen Injektion und/oder Infusion.